Современные представления о комбинации лучевой терапии с антиангиогенными препаратами в лечении больных с метастатическим поражением головного мозга

Метастатическое поражение головного мозга (МГМ) злокачественными опухолями – наиболее часто встречающиеся интракраниальные новообразования. В связи с развитием диагностических возможностей и разработкой новых терапевтических подходов увеличивается продолжительность жизни пациентов и, как следствие, растет частота регистрации случаев метастатического поражения головного мозга. Развитие МГМ является фактором неблагоприятного прогноза: медиана выживаемости у больных с неоперабельными МГМ составляет только 51 день [1]. Поэтому эффективная терапия и локальный контроль имеют первостепенное значение для увеличения продолжительности жизни таких пациентов.

Радиотерапия у пациентов с метастазами в головной мозг

Радиотерапия наряду с хирургическим лечением является основным методом лечения пациентов с метастазами в головной мозг. Развитие радиотерапии начинается с работ J. Chao, который в 1954 г. опубликовал первые результаты облучения всего головного мозга у 38 пациентов с интракраниальными опухолями, и L. Leksell, опубликовавшего в 1951 г. в журнале «Acta chirurgica scandinavica» методику «стереотаксической радиохирургии в мозге». В настоящее время радиотерапия пациентов с МГМ существенно эволюционировала от методики облучения всего головного мозга до стереотаксической радиотерапии (в режиме радиохирургии или гипофракционирования) и её комбинации с другими лечебными опциями.

Облучение всего головного мозга

Длительное время облучение всего головного мозга было основным методом лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Данный метод по-прежнему применяется в определенных клинических ситуациях, когда проведение хирургической резекции или стереотаксической радиотерапии не представляется возможным или целесообразным.

Некоторые исследования показали положительный эффект от облучения всего головного мозга в виде снижения риска интракраниальной про- грессии, однако это не привело к статистически значимому улучшению выживаемости и не дало преимуществ с точки зрения качества жизни [2]. Негативным фактором при выборе данной опции у пациентов с хорошим прогнозом общей выживаемости является недостаточный интракраниальный контроль метастатических очагов. Кроме того, сомнительно ее применение при радиорезистентных метастазах, а 12-месячный локальный контроль не превышает 15 % [3]. Облучение всего головного мозга ухудшает качество жизни, увеличивает риск нейрокогнитивных расстройств, а также может быть причиной развития лейкоэнцефалопатии и социальной дезадаптации пациента. Риск лейкоэнцефалопатии возрастает с увеличением разовой дозы радиации и возрастом пациента [4].

Стереотаксическая радиотерапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга

Стереотаксическая радиотерапия – вариант дистанционной лучевой терапии с использованием методов стереотаксической навигации и соответствующего технического оборудования, обеспечивающего прецизионное подведение высокой дозы ионизирующего излучения к четко отграниченной мишени за минимально возможное число фракций. Величина дозы ионизирующего излучения ограничивается риском развития постлучевых осложнений. Стереотаксическая радиотерапия может быть реализована в режиме радиохирургии, когда доза ионизирующего излучения подводится за одну фракцию, и в режиме гипофракционирования, когда доза ионизирующего излучения подводится за несколько (от 2 до 7) фракций.

Радиохирургия

В последние десятилетия стереотаксическая радиохирургия стала рассматриваться в качестве первой линии терапии пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Имеющиеся клинические данные подтверждают важную роль стереотаксической радиохирургии в достижении высокого локального контроля МГМ [5–7].

Становится более определенной роль радиохирургии в лечении пациентов с множественными (5 и более очагов) метастазами в головном мозге.

В проспективном многоцентровом когортном исследовании JLGK0901 выявлено, что применение радиохирургии в группах пациентов с 2–4 и 5–10 МГМ обеспечивает эквивалентные показатели общей выживаемости. Тем не менее у пациентов с 5–10 МГМ было отмечено увеличение числа случаев развития новых (дистантных) метастазов, что определяет необходимость проведения повторного локального лечения [8].

Роль радиохирургии для лечения пациентов с МГМ до 2,5 см в диаметре значительно расширилась в последнее десятилетие. Радиохирургия может использоваться в самостоятельном варианте лечения, в комбинации с облучением всего головного мозга, до или после его проведения. Радиохирургия дает высокие показатели локального контроля МГМ, особенно в случае радиорезистентных опухолей. Несмотря на то, что радиохирургия позволяет избежать ухудшения нейрокогнитивных функций, она не влияет на риск развития новых (дистантных) МГМ, что может потребовать проведения повторного локального лечения (хирургический, радиохирургия, облучение всего головного мозга).

В ретроспективном исследовании А.В. Голанова и др. [9] представлены результаты радиохирургического лечения 572 пациентов с первично выявленными МГМ. Медиана общей выживаемости пациентов в исследовании составила 10,5 мес, а общая выживаемости на сроке 12 и 24 мес – 46,1 и 27,9 % соответственно. Медиана развития дистантных метастазов составила 8,8 мес с выживаемостью без развития дистантных метастазов на сроке 12 и 24 мес – 37,8 и 24,1 %. С учетом высокого риска развития дистантных метастазов проведение МРТ мониторинга головного мозга и повторного локального лечения (радиохирургия, операция, ОВГМ) приводит к увеличению общей выживаемости – 74,1 и 44,0 % на сроке 12 и 24 мес соответственно. Исходя из полученных данных, наиболее оптимальной опцией для пациентов с МГМ является радиохирургическое лечение с последующим проведением локального лечения в случае развития интракраниальных рецидивов.

Антиангиогенная терапия

Доклинические данные модели метастазов головного мозга мыши in vivo показали, что неоангиогенез является специфическим признаком немелкоклеточных метастазов рака легкого в головной мозг и ключевым для роста макрометастазов [10]. В частности, индукция неоангиогенеза была необходима на этапе от единичной периваскулярной клетки к микро- и макрометастазу, так как антиангиогенное лечение ингибитором VEFG бева-цизумабом эффективно ингибировало этот процесс (по сравнению с плацебо) и приводило к снижению частоты развития макрометастазов в головном мозге. В отличие от этого метастазы меланомы в головном мозге представлены меньшим уровнем неоангиогенеза [10]. В соответствии с этим на развитие метастатического поражения не повлияло антиангиогенное лечение ингибитором VEFG бевацизумабом, что свидетельствует о различиях в структуре роста метастазов в головном мозге в зависимости от их гистологии. Различные варианты роста метастатической опухоли и различия в ангиогенезе в зависимости от гистологического строения наблюдались при обработке послеоперационного материала, подтвердили предположение, что активный неоангиогез является определенной визитной карточкой поражения головного мозга немелкоклеточными метастазами рака легкого, в то время как метастазы меланомы характеризуются менее активным неоангиогенезом [11, 12].

Важность неоангиогенеза в развитии метастазов в головном мозге дополнительно подкрепляется профилактическим потенциалом антиангиогенной терапии у пациентов с высоким риском развития метастазов в головном мозге. Ретроспективный анализ данных применения платиносодержащей химиотерапии самостоятельно и в комбинации с бевацизумабом в качестве первой линии терапии при впервые выявленном метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) показал, что у пациентов, получавших бевацизумаб, был значимо меньший риск метастатического поражения головного мозга в качестве первого варианта прогрессирования заболевания [13]. Применение комбинации платиносодержащей химиотерапии с бевацизумабом у пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого приводило к увеличению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией в самостоятельном варианте [13].

Клинические данные о профилактическом потенциале антиангиогенной терапии при других гистологических вариантах метастатического опухолевого поражения, таких как рак молочной железы или рак почки, противоречивы и потенциально могут быть объяснены более высокой вариабельностью неоангиогенеза, наблюдаемой при метастазах в мозг этих опухолей [12]. Постспециализированный анализ AVADO и AVEREL (химиотерапия плюс/минус терапия бевацизумабом в качестве терапии первой линии при недавно диагностированном метастатическом/распространенном раке молочной железы) не выявил статистически значимого снижения возникновения метастазов в головном мозге в качестве первого рецидива [13]. Доклинические данные свидетельствуют о том, что только комбинированное ингибирование VEGF и ангиопоэтина-2 может привести к уменьшению метастазирования в мозг при раке молочной железы и, следовательно, может быть интересно для дальнейшего клинического исследования [14]. В одноцентровом ретроспективном исследовании проанализирован профилактический потенциал антиангиогенной терапии (сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком [15]. Профилактический потенциал антиангиогенной терапии не выявлен, что еще больше подтверждает представление о том, что экстенсивный неоангиогенез является специфическим признаком метастазов НМРЛ в головной мозг.

Эффективность антиангиогенной терапии при установленных бессимптомных метастазах в головной мозг

Риск кровотечения из ЦНС был основной проблемой при введении антиангиогенной терапии в практику и приводил к частому исключению пациентов с метастазами головного мозга из клинических исследований [16]. Однако в ряде последующих исследований было доказано, что проблема повышенной опасности отсутствует, так как частота кровотечений, а также других побочных эффектов у пациентов с метастазами в головном мозге не увеличивалась [16–28]. В соответствии с этим частота побочных явлений, связанных с бевацизумабом, была одинаковой у пациентов с (21 %) и без (20 %) метастазов в головной мозг [17].

В некоторых исследованиях II фазы, а также в ретроспективном анализе изучалась эффективность лечения бевацизумабом у пациентов с бессимптомными метастазами НМРЛ в мозг [19, 20]. При этом наблюдались показатели внутричерепного ответа применения бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселем (61,2 %) или в комбинации с эрлотинибом (12,5 %), сходные с ожидаемым уровнем экстракраниального ответа [20]. Медиана выживаемости без прогрессирования составляет от 6,3 до 6,7 мес и общая выживаемость – от 12 мес (комбинация с эрлотинибом) до 16 мес (комбинация с карбоплатином и паклитакселом), и поэтому было показано сходство между больными без метастазов в головной мозг и пациентами с бессимптомными МГМ [19–21]. Выживаемость без прогрессирования после лечения паклитакселом и бевацизумабом варьировала от 6 до 11 мес у 5 больных раком молочной железы с метастазами в мозг [22].

Антиангиогенная терапия пациентов с симптоматическими метастазами в головной мозг

Местные методы лечения, включая стереотаксическую радиохирургию, облучение всего головного мозга и нейрохирургическую резекцию, являются важными элементами лечения у пациентов с симптоматическими метастазами в мозг. Метод локальной терапии выбирается в зависимости от количества и размеров МГМ, состояния работоспособности пациента и степени развития экстракраниального заболевания [23].

Внутричерепное рецидивирование, как локальное, так и отдаленное, после первой линии локальной терапии наблюдается часто и сокращает общую продолжительность жизни у большинства больных [24]. При рецидиве метастатического поражения головного мозга возможно нейрохирургическое вмешательство для облегчения симптомов, вызванных масс-эффектом опухоли и перитуморальным отеком. Кроме того, повторное облучение также может быть тщательно рассмотрено как вариант повторной терапии при ранее облученных поражениях [25]. Однако лучевой некроз является потенциальным осложнением и связан со значительной неврологической симптоматикой вследствие масс-эффекта большого перитуморального отека. Для достижения контроля над симптомами, вызванными отеком, часто необходимы высокие дозы кортикостероидов, применение которых, в свою очередь, сопровождается большим количеством побочных эффектов. Несколько исследований показали, что применение бевацизумаба безопасно у пациентов с возникшим радионекрозом и уменьшает выраженность симптоматики, тем самым улучшая качество жизни [26, 27]. Необходимы рандомизированные проспективные исследования для определения оптимального графика, дозировки и продолжительности терапии.

У отдельных пациентов, страдающих рецидивирующим метастатическим поражением головного мозга, сопровождающимся выраженным перитуморальным отеком с масс-эффектом, что не позволяет провести нейрохирургическое вмешательство, стереотаксическую лучевую терапию или облучение всего головного мозга, можно рассматривать применение бевацизумаба, который позволяет добиться контроля над симптомами метастатического поражения и снижения уровня кортикостероидной терапии [28–30].

Бевацизумаб, является перспективным средством для лечения радионекрозов после стереотаксической радиотерапии. Опубликованные данные свидетельствовали о впечатляюще высокой частоте рентгенографической (97 %) и клинической (79 %) регрессии проявлений радионекроза [31].

Известно, что комбинация радиохирургии с бевацизумабом демонстрирует высокую эффективность у больных рецидивом глиальных опухолей головного мозга [31]. Препарат также показал свою эффективность в лечении некоторых опухолей оболочек головного мозга [32]. Также в терапии опухолей головного мозга очень важно противо-отечное действие бевацизумаба, которое развивается за счет снижения проницаемости сосудистой стенки, что, в свою очередь, позволяет уменьшить объем терапии глюкокортикоидами и тем самым улучшить качество жизни пациента [33]. Эффективность применения его у больных с метастатическим поражением головного мозга достоверно не подтверждена. В исследовании REBECA [34] по оценке эффективности бевацизумаба в сочетании с облучением всего головного мозга у пациентов с метастатическим поражением головного мозга приводятся некоторые обнадеживающие данные, свидетельствующие о возможном синергетическом эффекте между бевацизумабом и лучевой терапией внутримозговых метастазов. Биологическое обоснование этого синергетического эффекта может основываться на антиангиогенных свойствах бе-вацизумаба, поскольку подавление неоангиогенеза усиливает внутриопухолевую гипоксию (путем уменьшения диффузии кислорода) и одновременно стимулируется гипоксическими состояниями и внешним напряжением, таким как ионизирующее излучение.

Учитывая ключевую роль гипоксии в радиоустойчивости, ингибиторы ангиогенеза, такие как ингибиторы VEGF, могут представлять интерес для разрушения этого порочного круга между ангиогенезом и радиорезистентностью путем нормализации сосудистой сети опухоли. Эта нормализация снижает гипоксию и улучшает радиочувствительность раковых клеток и эндотелиальных клеток