Современные представления о механизмах развития дисплазии тазобедренных суставов у детей (обзор)

В последнее десятилетие наблюдается большой интерес к проблеме изучения этиопатогенетических механизмов возникновения недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) [1–3]. Разработано большое количество подходов к изучению данной патологии: молекулярно-генетический, эпидемиологический, классификационный, клиникодиагностический, лечебно-профилактический [4, 5], однако отсутствуют убедительные данные о преимуществах какого-либо из них. Все это побудило нас к обобщению и анализу материалов исследований, посвященных данной проблеме. В странах Западной Европы и Северной Америки достаточно много приверженцев молекулярно-генетического подхода к изучению патогенеза НДСТ с перспективной разработкой плана лечения патологии на основе методов современной генной инженерии [6].

Сведения о механизмах инициации и развития повреждения соединительной ткани как системы, которые формировали бы конкретный морбидный фенотип дисплазии, отсутствуют, поэтому нередко исследования сосредоточены на определенных проявлениях НДСТ [7, 8]. Каждый дефект у больного уникален в своем роде и сопровождается индивидуальными клиническими проявлениями.

Соединительно-тканная костная дисплазия с фенотипическими проявлениями в виде гипермобильного синдрома и локомоторной дисфункции является одним из разделов НДСТ, изучению которого

в последнее время посвящено большое количество медицинских и научных исследований [7, 9]. Общепринятой классификацией считается Парижская, модифицированная рядом авторов [5, 10]. В ее основе лежит подход объединения морфологически сходных заболеваний в семейства по принципу теоретической аналогичности патогенетических механизмов.

Соединительно-тканные костные дисплазии имеют яркие или «стертые» аномалии развития скелета, которые дают возможность диагностики степени заинтересованности костной и хрящевой ткани по анатомо-топографическому принципу и диспластикозави-симым нарушениям костно-мышечной системы [5, 11].

Дисплазия тазобедренных суставов у детей и ее осложнения в виде подвывиха и вывиха тазобедренного сустава, как крайнего проявления гипермобильного синдрома, является объектом пристального изучения специалистов в последние годы [12, 13]. Дисплазия тазобедренных суставов характеризуется как уникальная онтогенетическая патология с преобладанием нарушений развития одного или нескольких компонентов тазобедренного сустава с массивом параартикулярных тканей, имеющая вариабельность клинико-рентгенологической картины и тенденции к закономерному прогрессированию [14].

В медицинской практике врача-ортопеда наиболее приемлемой, на наш взгляд, является клинико-рентгенологическая классификация данной патологии, основанная на выделении четырех типов дисплазии тазобедренного сустава [9]:

— первый тип, с преобладанием тазового компонента патологии, характеризуется диспластическими изменениями вертлужной впадины; впадина мелкая, глубина ее значительно снижена, свод впадины короткий; отклонения от нормы проксимального отдела бедра незначительны или отсутствуют;

— второй тип, с преобладанием бедренного компонента патологии, предстает как избыточная анте-торсия или вальгусная деформация шейки бедра; вертлужная впадина поражена незначительно или ее развитие соответствует нормальным показателям;

• —    третий тип связан с наличием выраженных отклонений как со стороны вертлужной впадины, так и со стороны бедренного компонента сустава, часто каждый из компонентов тазобедренного сустава при данном типе дисплазии может отличаться крайней степенью недоразвития;

• —    четвертый тип характеризуется многоплоскостной деформацией бедра.

Известно достаточное количество работ, посвященных изучению клинических признаков на ранней и поздней стадиях патологического процесса, приводящего к полному разрушению тазобедренного сустава [12, 15]. Важная роль в манифестации и прогрессировании клинических проявлений дисплазии тазобедренных суставов отводится характерным особенностям деградации компонентов нормально функционирующей соединительной ткани, в частности гиалинового хряща и субхондральной кости [15].

В составе соединительной ткани человека, в частности в ее таких разновидностях, как гиалиновый хрящ и субхондральная кость, коллагеновые структуры являются самыми представительными компонентами, образующими сложную иерархическую организацию [16]. Морфологическим признаком коллагеновых волокон служит электронно-микроскопическое изображение коллагеновой фибриллы в продольной проекции с точной повторяемостью по ее длине одинаковых участков (периодов) протяженностью в 60–70 нм, внутри которых асимметрично расположены тонкие поперечные нити [16].

В настоящее время известно несколько десятков видов коллагенов [17]. В состав гиалинового хряща входит коллаген II типа, а субхондральной кости — коллаген I типа. Данные виды коллагеновых структур получили название «классических» коллагенов, относящихся к волокнообразующему (фибриллярному) семейству, главным признаком для которых является присутствие в макромолекуле большого непрерывного домена, состоящего из трех линейных полипеп-тидных цепей, имеющих строение спирали ά-типа, свитых в жесткую тройную спираль [17].

Известны отличительные особенности данных коллагенов: непрерывность спирального домена и поперечная исчерченность образуемых ими фибрилл. В структуре ά-полипептидных цепей коллагена важная роль принадлежит таким аминокислотным остаткам, как глицил, пролил и гидроксипролил, которые влияют на образование внутрицепочечных и внутримолекулярных связей, тем самым стабилизируя третичную структуру. Так, проведенный эксперимент при изучении искусственного негидрокси-лированного коллагена І типа показал повышенную гибкость (пониженную жесткость) макромолекул [17], что встречается при дисплазии соединительной ткани. Макромолекула коллагена І типа представляет собой гетеротример, две цепи которого являются продуктом экспрессии одного гена, а третья — продуктом экспрессии другого гена. Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновых молекул из полипептидных ά-цепей, обладают высоким преде- лом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увеличивается за счет поперечных интрамолекулярных связей [17].

Изложенные особенности присущи и коллагену ІІ типа, в то же время у него имеется ряд отличительных черт: макромолекула данного коллагена гомотримерна и построена из трех одинаковых по-липептидных цепей. Все коллагены синтезируются фибробластами и другими специализированными клетками соединительной ткани [16, 17].

Все коллагеновые элементы соединительной ткани окружены гелеобразной субстанцией (межклеточным веществом), которая обеспечивает сближение элементов и одновременно препятствует их агрегации. Многие авторы определяют ее как интегративно-буферной метаболической средой соединительной ткани [16, 18]. Так, в гиалиновой хрящевой ткани она определяет выраженные упруго-эластические свойства хряща, позволяющие выполнять ему амортизационную функцию, а в костной ткани — плотную структуру, отвечающую за выполнение опорной функции.

Основное вещество является многокомпонентной системой, главными составляющими которой являются гликоконъюгаты (гликопротеины, протеогликаны) и вода. Гликоконъюгаты — экспрессируемые белки, макромолекулы которых содержат ковалентно присоединенные к полипептидным цепям углеводные фрагменты большей или меньшей величины. Данные белки принято подразделять на гликопротеины и протеогликаны. Гликопротеины содержат небольшие углеводные фрагменты — олигосахариды — разнообразного, часто разветвленного, строения. Общая их масса невелика по сравнению с массой полипеп-тидного компонента. Протеогликаны — особый класс гликопротеинов, который наряду с олигосахаридами содержит гликозаминогликаны — линейные, сульфатированные полисахариды, в состав которых входят аминосахара. У некоторых протеогликанов гликозаминогликановый компонент превалирует над поли-пептидным [17].

Основное отличие гликопротеинов от других белков заключается в присутствии олигосахаридного фрагмента, который выполняет ряд важных функций. Во-первых, играет роль сигнала, отличающего белки, предназначенные для экспорта из клетки или для использования в качестве интегральных компонентов для цитоплазматической мембраны. Во-вторых, при дефиците олигосахаридов молекула гликопротеина становится излишне восприимчивой к воздействию протеолитических ферментов, что может быстро дезорганизовать соединительную ткань [16]. В-третьих, олигосахаридный фрагмент необходим для того, чтобы макромолекулы гликопротеинов приобрели правильную конформацию. Базовыми гликопротеинами, входящими в состав коллагеновых структур, являются фибронектины, фибулины и матрилины, остеонек-тин и остеопонтин.

Протеогликаны — суперсемейство разнообразных гликопротеинов с гликозаминогликановым компонентом, построенным из повторяющихся дис-ахаридных единиц. Каждая дисахаридная единица состоит из Ν-ацетилированного глюкозамина или галактозамина и гексуроновой (глюкуроновой) кислоты. Исключение составляет кератансульфат, в котором место глюкуроновой кислоты занимает галактоза. Все гликозаминогликаны содержат гиалуронан и эстерный сульфат — присоединенные сульфатные группы. Сборка каждого гликозаминогликана — строгое повторение тождественных дисахаридных единиц, но последующие модификации (сульфатирование, десульфатирование и др.) в значительной мере подвержены случайностям. Эти случайности определяются особенностями экспрессии и специфичностью модифицирующих ферментов [17]. Выявлена определенная закономерность между нарушением сульфатирования протеогликанов и наследственными заболеваниями опорно-двигательной системы [17].

Важной составляющей опорных тканей является гиалуронан — гликозаминогликан, построенный из остатков глюкуроновой кислоты и ацетилглюкоза-мина. Число дисахаридов в составе макромолекулы гиалуронана очень велико и составляет 10 тысяч и более, а соответственно его молекулярная масса превышает 4000 кДа. Функции гиалуронана, единственной макромолекулы матрикса углеводной природы, очень разнообразны: обеспечивает функции пространства, фильтра и смазывания экстрацеллюлярного матрикса [16, 19]; способствует поддержанию гидратации тканей, миграции и адгезии клеток, сигнальной функции [16].

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной и хрящевой, стабильны на протяжении всей жизни и разрушаются только при истощении организма. Однако фибробласты, синовиоциты способны запускать процесс синтеза коллагеназы, расщепляющей коллагеновую структуру. В костях и суставах происходит непрерывный процесс распада и синтеза коллагеновых фибрилл, что соответствует функциям данных тканей. Таким образом, для сборки коллагена очень важна правильная скоординированная экспрессия генов с дальнейшей посттрансляционной сборкой фибрилл и их участием в метаболизме [18, 20].

Представления о дисплазии соединительной ткани и нарушенной сборке коллагеновых волокон основываются на достижениях генетики в области исследования молекулярно-генетических основ данной патологии [21, 22].

В настоящее время большинство исследований [23, 13, 6] подтверждают концепцию полигенной природы дисплазии соединительной ткани, когда конкретная клиническая форма ДСТ обусловлена множеством молекулярных и генетических дефектов в образовании полноценных компонентов соединительной ткани и ферментов, участвующих в коллаге-нообразовании и биосинтезе других молекул соединительной ткани.

При значительной вариабельности клинической картины дисплазии соединительной ткани процесс функционирования гиалинового хряща и субхондральной кости имеет свои характерные и специфические особенности. При дисплазии тазобедренных суставов присутствует повышенная нагрузка на измененный сустав, что проявляется биохимическими, морфологическими изменениями тканевых компонентов сустава. В конечной стадии протекания данного заболевания у детей развивается ранний остеоартроз [1, 18]. Поэтому все изменения, характерные для остеоартроза, имеются при дисплазии тазобедренных суставов.

Первые признаки патологического процесса появляются в гиалиновом хряще на наиболее нагружаемых участках. Визуально хрящ сохраняет целостность, но приобретает в отдельных местах «тусклый» вид и шероховатую поверхность. Атрофируется поверхностная бесклеточная оболочка. Вместо фи- бриллярной организации волокнистой основы появляется волоконная, таким образом, преобладающим структурным элементом хряща становятся волокна.

Очевидно, это результат изменения фенотипа хондроцитов в сторону синтеза коллагенового белка I типа, конечным надмолекулярным агрегатом которого являются коллагеновые волокна [17, 18]. Таким образом, формируется двухслойный гиалиново-фиброзный хрящ в результате замены фибриллярной основы в поверхностном слое хряща на волоконную [18]. Кроме того, волокна создают более выраженный рельеф, который и становится заметным в виде шероховатостей. Толщина же хряща остается неизменной на данном этапе, поэтому данные превращения не кажутся деструктивными и не диагностируются рентгенологически и клинически. Хондроциты приобретают веретенообразную форму, располагаются чаще индивидуально, редко образуя изогенные группы [18].

По мере прогрессирования процесса хрящ начинает утрачивать свою целостность. Обнаруживаются микротрещины и «узуры» как в сохраненном гиалиновом хряще, так и в измененном гиалиновофиброзном хряще. Наблюдаемое истончение суставного хряща сопровождается его заменой фиброзной соединительной тканью. В результате этого суставная поверхность приобретает бугристый рельеф. Очевидно, что такая структура и измененные ее свойства поверхностной части головки тазобедренного сустава не соответствуют воздействиям механических нагрузок и подвергаются дальнейшему нарушению. На ненагружаемых участках суставных поверхностей деструктивные изменения выражены гораздо меньше [17, 18]. Параллельно с изменениями в гиалиновом хряще наблюдается истончение субхондральной костной пластинки и подлежащих костных балок субхондральной кости. Уменьшается их количество, контуры становятся «размытыми», т.е. появляется своеобразный локальный остеопороз. В отдельных местах субхондральная костная пластинка отсутствует. Такое течение патологического процесса, очевидно, является следствием постепенного «стирания» хряща и плавным увеличением нагрузки на субхондральную кость. Субхондральная кость, оставшаяся без хрящевого покрытия, подвергается дальнейшей деструкции. В первую очередь это относится к ее субхондральной пластинке. На нагружаемой части суставной поверхности появляются точечные отверстия, возможно сообщающиеся с межбалочным пространством. Постепенно количество отверстий увеличивается, они появляются и на ненагружаемой поверхности субхондральной костной пластинки. Одновременно увеличиваются диаметры отверстий, в отдельных местах происходит их слияние и образование кистозных полостей [16, 18]. В межбалочных пространствах, находящихся в непосредственной близости от суставной поверхности, образуется большое количество мелких кровеносных сосудов, что указывает на интенсивный ангиогенез. Волокнистая соединительная ткань, заполняющая межбалочные пространства, выходит на поверхность субхондральной кости, образуя волокнистый слой. В этом слое присутствуют сосуды. Коллагеновые волокна новообразованной соединительной ткани непосредственно переходят в структуру костных балок. В зависимости от условий развития патологического процесса и стимулирующих его факторов эта соединительная ткань может подвергаться дальнейшей деструкции или служить микросредой для образова- ния дефектов на суставной поверхности хрящевой ткани и костной ткани в межбалочных пространствах [18]. Возможно, что стимулятором неоостеогенеза служат продукты распада субхондральной костной пластинки. В отдельных участках в межбалочных пространствах, заполненных вновь образованной соединительной тканью, встречаются скопления остеокластов. Эти клетки участвуют в резорбции разрушенной субхондральной пластинки и связанных с ней костных балок. Костная ткань формируется в межбалочных пространствах, расположенных в непосредственной близости от суставной поверхности или открывающихся в полость сустава, и заполняет эти пространства. Из нее образуется компактная костная пластинка толщиной до 150–400 мкм, ограничивающая остальную губчатую кость от суставной полости, так называемая зона субхондрального склероза [16, 18].

На периферии суставная поверхность головки образуется частично разрушенным гиалиновым хрящом и новообразованной пластинкой из компактной костной ткани, от которой отходят утолщенные костные балки в глубь губчатой кости с постепенным уменьшением их толщины [17, 18].

На основе волокнистой соединительной ткани, образованной на месте разрушенной субхондральной пластинки, могут возникать очаги хондрогенеза. Образуется гиалиноподобный хрящ, покрытый со стороны суставной полости тонким слоем волокнистой соединительной ткани. В гиалиноподобном хряще обнаруживаются большие скопления изогенных групп хондроцитов, возникших в результате интенсивной пролиферации. В отдельных случаях наблюдается эктопическое образование гиалиноподобного хряща. По данным ряда исследований [15, 18], на фоне дегенерации наблюдается регенерация суставного хряща, порой избыточная, которая проходит параллельно. Структура вновь образованной ткани в данном случае не полностью соответствует гиалиновой хрящевой ткани, что не способствует выполнению его в полной мере амортизационной функции и не обеспечивает нормального функционирования сустава.

Другие авторы [1, 16] предполагают наличие иного варианта развития динамики структуры суставного хряща и субхондральной кости при дисплазии тазобедренных суставов. Он проявляется в относительно грубых повреждениях поверхностного слоя суставного гиалинового хряща, при которых не происходит образование волокнистой соединительной ткани на поверхности хряща. При этом в поверхностном слое хряща отсутствуют клеточные элементы, но в подлежащей верхней части центрального слоя наблюдается выраженная пролиферативная реакция. Несмотря на это, образованные хондроциты не перемещаются за пределы образующего их слоя [16].

Все описанные выше структурные изменения приводят к тому, что головка бедренной кости теряет свою анатомическую форму, деформируется. В ее нижней части появляются валикообразные наплывы. Суставная впадина изменяется в размерах и форме, уплощается. В полости сустава нередко обнаруживаются внутрисуставные тела. Данные образования исключают конгруэнтный характер взаимодействия суставных поверхностей, что в совокупности с утраченными амортизационными свойствами гиалинового хряща усиливает разрушающее действие любых движений, как с нагрузкой, так и без таковой [16, 15, 18].

Индикаторами состояния хрящевой ткани и субхондральной кости при дисплазии соединительной ткани при остеоартрозной дегенерации могут быть маркеры ремоделирования и деградации хрящевой и костной ткани [24, 25]. Динамический процесс роста у детей, начинающийся с формирования мягкотканой модели кости и продолжающийся ростом эпифизеальной пластины кости, сопровождается постоянными процессами костного ремоделирования и деградации [25]. Исследование биохимических маркеров позволяют определить динамический процесс становления костной системы у детей. Актуален поиск ранних (в т.ч. метаболических) маркеров риска формирования различных заболеваний у детей с ДСТ, в частности с дисплазией тазобедренных суставов [26].

Зрелые остеобласты продуцируют щелочную фосфатазу, остеокальцин и проколлагеновые пептиды I типа, которые могут быть использованы для оценки состояния полноценности костной системы [25]. Они экспрессируются в течение всех жизненных циклов костных клеток и отражают способность костной ткани к регенерации. К белковым маркерам костного ремоделирования относятся щелочная фосфатаза, остеокальцин и проколлагеновый пептид I типа [25]. Все биомаркеры имеют тканевую специфичность, различную стабильность и отражают состояние определенного этапа костного ремоделирования у детей. Так, по данным ряда авторов [24, 25], сывороточный остеокальцин относится к специфичным и чувствительным маркерам костного ремоделирования, отражая скачки роста у ребенка. Общий Ν-терминальный проколлагеновый пептид I типа (PIΝP) — специфический индикатор синтеза коллагена типа I. Сначала PIΝP имеет трехмерную структуру (выделенный из трехмерной структуры проколлагена), но очень быстро распадается на мономерные фракции в результате эффекта терминальной деградации. PIΝP включает в себя две фракции — аминопептид и карбоксипептид, которые отличаются уровнем биологической активности. Проколлагеновый петид I типа присутствует в большей части коллагена костной ткани. Он также присутствует в коже, сухожилиях и гиалиновом хряще, что снижает его специфичность. Практическое определение данного маркера показало, что обе фракции PIΝP точно отражают состояние костного ремоделирования, что позволило выделять именно общий PIΝP [25].

Существует и ряд маркеров костной резорбции, к которым относятся: гидроксипролин и гидроксилизин, различные формы пиридиновых сшивок. Данные маркеры являются продуктами деградации коллагена, в частности коллагена костной ткани. Все они циркулируют в кровотоке и экскретируются почками с мочой, где обычно и определяются [26]. Процесс распада коллагена можно оценить по содержанию производных пиридина — лизилпиридинолина, де-зоксипиридинолина и гидрокcилизилпиридинолина, которые являются «молекулярными сшивками», стабилизирующими структуру фибрилл коллагена. Высвобождение производных пиридина из коcтнoй ткани — достоверный показатель распада зрелого коллагена. Пиридиновые телопептиды-сшивки коллагена I обладают наибольшей чувствительностью и специфичностью как маркеры костного метаболизма у детей [25].

Большое количество заболеваний костной ткани у детей заставляет разрабатывать нормативные показатели маркеров костного ремоделирования и деградации у детей [24, 25, 27]. Важную роль в правильном функционировании гиалинового хряща и субхондральной кости играют ростовые факторы.

Ремоделирование костно-суставной системы в процессе ее развития включает в себя ряд определенных событий, таких, как миграция, дифференциация и активация различных клеток и тканей [25]. Развитие микроциркуляторного русла является критичным для поддержания гомеостаза и регенерации живой костной и хрящевой ткани. При нарушениях в системе микроциркуляции происходит неизбежная гибель клеток и деградация ткани [28]. Неоангиогенез в костных и хрящевых структурах происходит на самых ранних этапах органогенеза [29]. Существует ряд определенных факторов, которые контролируют нормальное развитие васкуляризации костной и хрящевой ткани в процессе ангиогенеза на протяжении всей жизни человека [29]. Одними из наиболее важных факторов ангиогенеза являются васкулоэн-дотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Любое нарушение процесса экспрессии ростовых факторов приводит к развитию таких осложнений, как остеонекроз [30, 31]; остеопороз и остеоартрит [30, 32].

Ростовые факторы имеют полипептидную природу и реализуют свои эффекты через специальные рецепторы на поверхности клеток.

Васкулоэндотелиальный фактор роста — гликопротеин с молекулярной массой 46–48 кДа, который существует в различных изоформах. Эффекты VEGF реализуются посредством тирозинкиназовых рецепторов VEGFR1 и VEGFR2. Данный фактор роста играет ключевую роль в каскадной реакции образования сосудистого русла [30,31], а также является критическим регулятором физиологического ангиогенеза скелетного роста [30, 32] и ремоделирования костно-суставной системы, регулятором деятельности остеокластов и остеобластов [30–32].

Некоторыми авторами было обнаружено присутствие VEGF в остеоартритическом (диспласти-ческом) суставном хряще [33]. Исследования других авторов [28] обнаружили данный фактор и его рецепторные точки в нормально растущем хряще, который экспрессируется в хондроцитах поверхностного слоя хряща. Это позволяет сделать вывод об исключительно важной роли VEGF в синтезе и ремоделировании хрящевой ткани. Локализация VEGF в поверхностном слое, который отделен от глубже лежащего VEGF-негативного слоя хрящевой ткани, позволяет говорить об уникальной роли данного фактора именно в развитии суставного хряща, помимо его функции ангиогенеза [30]. Поверхностный слой суставного хряща обладает наивысшей пролиферативной активностью и служит основным материалом для регенерации хряща при гипоксических и травматических повреждениях, повреждениях диспластического характера, а также отвечает за аппозиционный рост хрящевой ткани при ее дефектах [31, 32].

В ходе эксперимента рядом авторов [31] обнаружена роль VEGF в формировании краевых разрастаний (остеофитоз) и индукции матрикс-деградиру-ющих катаболических факторов при осложненной дисплазии тазобедренных суставов и остеоартрите. Пространственно-временная экспрессия VEGF осуществляется во все периоды роста гиалиновой хрящевой ткани, приостанавливается в период зрелости хряща и начинает активно проявляться при диспла-стических, травматических и остеоартритических изменениях хрящевой ткани. Экспрессия ростового фактора в период роста и дегенерации хряща позволяет предположить их общность в плане продукции VEGF.

Доказано [29, 30] участие VEGF в процессе клеточной пролиферации, стимуляции выработки матричной металлопротеиназы и блокировании выработки тканевого ингибитора металлопротеиназы хондроцитов. Клеточная пролиферация и ремоделирование — важные процессы при нормальной жизнедеятельности и дисплазии соединительной ткани, а следовательно, в развитии артрита. Металлопротеиназы играют существенную роль для ремоделирования матрикса, их экспрессия в гиалиновом хряще увеличивается в период его роста и разрушения [31]. Принимая во внимание данные литературы, можно предположить, что VEGF является связующим звеном процессов пролиферации хрящевой ткани и ремоделирования матрикса хрящевой ткани в течение роста гиалинового хряща и его деградации при диспластических или травматических повреждениях через активацию его клеточных рецепторов [30]. Однако до настоящего времени не изучены молекулярные механизмы действия данного ростового фактора на процессы жизнедеятельности гиалинового хряща.

Семейство FGF-факторов включает около 24 полипептидов, которые кодируются различными генами, состоят из 268–1555 аминокислотных остатков, которые связывают протеогликаны. Только 5 форм FGF (FGF 2, FGF 4, FGF 8, FGF 9 и FGF 10) инициируют рост костно-суставной системы [29]. Эффекты фактора роста фибробластов сходны с эффектами васкулоэндотелиального фактора роста как регулятора ангиогенеза и процесса ремоделирования.

Дисплазия тазобедренных суставов приводит к дефекту развития соединительной ткани, а следовательно, к нарушению процессов эмбриональной и постнатальной васкуляризации и разрушения костно-хрящевых структур. В данной ситуации индуктором ангиогенеза выступают FGF-факторы, которые способствуют пролиферации и дифференциации молодых фибробластов [29, 33], молекулярные механизмы стимуляции ангиогенеза FGF-факторами не известны до настоящего времени [30].

Таким образом, не вызывают сомнений значительные достижения в понимании механизмов развития дисплазии соединительной ткани, и в частности дисплазии тазобедренных суставов, однако вопросы относительно инициации и доклинических процессов развития патологии остаются открытыми. Все больший интерес исследователей направлен на разработку и внедрение в практику малоинвазивных эффективных методов ранней диагностики заболевания, поскольку существующие методы позволяют определить заключительные этапы дисплазии тазобедренных суставов. К перспективным методам ранней диагностики можно отнести исследования маркеров ремоделирования и деградации костнохрящевых структур, а также оценку цитокинового статуса как маркера ангиогенеза и стимулятора хондрогенеза Кроме того, недостаточно изучена роль ростовых факторов в прогрессировании ин-конгруэнтности костной структуры тазобедренных суставов. Все это побуждает к поиску скрининговых, высокочувствительных и специфичных методов диагностики и прогнозирования диспластических изменений тазобедренных суставов у детей. Выявление признаков первичной альтерации гиалинового хряща и субхондральной кости на фоне угнетения ангиогенеза позволит более рационально подойти к вопро- су тактики лечения данной патологии у детей, тем самым замедлить или предотвратить прогрессирование заболевания, а также открыть новые возможности лечения больных с патологией тазобедренных суставов.