Modern ideas about mechanisms of left atrium remodeling in arterial hypertension

Артериальная гипертензия (АГ) – лидирующий фактор риска преждевременной смерти. По данным экспертов ВОЗ, АГ выступает в качестве причины 54% сердечно-сосудистых летальных исходов [33]. В РФ более 40% взрослого населения имеет повышенный уровень артериального давления. АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [8]. Зачастую протекая бессимптомно, АГ наносит весомый ущерб состоянию здоровья человека. Результаты крупных обсервационных исследований, внедрение новых методов диагностики побудили клиницистов сформировать принципиально новый взгляд на понимание сущности структурно-функциональных изменений системы кровообращения при данном заболевании. Обусловленное системной гипертензией ремоделирование сердца представляет собой сложный многоступенчатый и многофакторный процесс комплексного нарушения его структуры и функции, включая изменения геометрических характеристик камер сердца, гемотранспортных возможностей, электрофизиологических свойств. К настоящему времени выполнен ряд исследований по изучению клинико-анатомических особенностей левых камер сердца, в частности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и дилатации левого предсердия (ЛП).

Патогенез ремоделирования сердца при АГ неоднороден. Не представляется возможным объяснить выраженную вариабельность структурно-функциональных и электрических изменений, возникающих в ЛП, с позиций только лишь нагрузки давлением. Большую роль играют активация определенных участков генома, молекулярные, клеточные, интерстициальные изменения, клинически выражающиеся в динамике размера, формы и функциональных возможностей сердца в ответ на действие патологического фактора. На процесс сердечного ремоделирования влияют гемодинамические условия, нейрогормональная активация и ряд других факторов, которые в настоящее время активно изучаются. Модель развития дилатации ЛП предполагает следующие основные механизмы: изменение структуры кардиомиоцитов, возрастание соединительнотканного компонента миокарда, расширение полости ЛП, электрическое ремоделирование, ухудшение гемотранспортной функции.

Вклад гемодинамических факторов в формирование структурно-функциональных изменений ЛП

Гемодинамические условия, создаваемые при неотъемлемом участии собственно нагрузки давлением, оказывают сильное влияние на изменение морфофункциональных свойств ЛП. В проспективном исследовании Manitoba [27] было показано, что у пациентов с АГ, на фоне закономерно формирующейся дилатации ЛП, риск развития мерцательной аритмии в 1,42 раза выше, чем у нормотензивных субъектов. В многоцентровом исследовании LIFE исходные величины САД являлись также важной детерминантой увеличения размера ЛП и возникновения фибрилляции предсердий (ФП). Так, с возрастанием САД на каждые 10 мм рт. ст. риск выявления ФП в ходе исследования увеличивался на 6% [47]. Аналогичный результат был получен и на достаточно массивном материале наблюдения 11140 пациентов в проспективном исследовании ADVANCE [19].

АГ сопровождается нарушением диастолической функции ЛЖ, структурными изменениями ЛП (дилатацией), замедлением скорости атриальной проводимости, создающими благоприятные предпосылки для ФП [9]. ГЛЖ ассоциируется с увеличением ригидности стенок

ЛЖ и ухудшением его диастолического расслабления. Возникающее вследствие этого повышение давления в полости ЛП способствует его дилатации.

Нами было проанализировано 1116 историй болезни пациентов с эссенциальной АГ 1–3 степени, средний возраст которых составил 57 лет. У 46% пациентов наблюдался увеличенный индексированный по площади поверхности тела объем ЛП (31 ± 5,5 мл/м2), а у 54% – нормальный (22 ± 3,2 мл/м2). Лица с нормальным объемом ЛП характеризовались достоверно меньшими величинами индекса массы миокарда ЛЖ, чем пациенты с увеличенным объемом ЛП (124 ± 15 и 150 ± 31 г/м2 соответственно, p < 0,001).

Увеличение объемно-весовых показателей левых отделов сердца часто наблюдается при АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Аккумуляция коллагена, обнаруживаемая в гипертрофированном ЛЖ пациентов с АГ, усиливает жесткость миокарда и изменяет электрическую активность [38]. ГЛЖ и дилатация ЛП при системной гипертензии различного генеза находятся во взаимообусловленных отношениях. С одной стороны доказано, что повышенная масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) – независимый предиктор увеличения ЛП и развития мерцательной аритмии [46]. С другой стороны известно, что у пациентов с АГ раньше, чем в общей популяции возникает дилатация ЛП. Увеличение полости ЛП, как правило, предшествует ГЛЖ и служит следствием повышенного конечного диастолического давления в ЛЖ и его диастолической дисфункции [22].

В ряде крупных исследований, таких как, в частности, CHS [39] и Фремингемского исследования [25], была установлена роль увеличения полости ЛП у больных АГ как предвестника ФП. Пациенты, участники исследования PIUMA, у которых развилась ФП, имели значимо большие размеры ЛП по данным ЭхоКГ и большую продолжительность зубца P на ЭКГ по сравнению с лицами без нарушений ритма. Диаметр ЛП сохранил свою предсказывающую ценность в отношении прогноза ФП даже после уравнивания больных АГ по величине ММЛЖ [46].

Для больных с выраженной дилатацией ЛП характерно замедление скорости потока крови через митральное кольцо в момент сокращения этой камеры сердца [40]. Подобный феномен отражает сниженную систолическую функцию ЛП [41]. В соответствии с законом Франка-Старлинга, сократительная функция ЛП при его умеренном расширении возрастает. Однако чрезмерное увеличение полости этой камеры сердца неизбежно влечет за собой развитие дисфункции [10]. Перестройка кардиомиоцитов, наблюдаемая в ЛП при АГ, изначально направленная на увеличение его сократительной способности, определённо предрасполагает к гипертрофии предсердного миокарда. Учитывая анатомические особенности стенок ЛП, слабость мышечного компонента, гипертрофия быстро переходит в стадию дилатации. Структурные изменения в миокарде ЛП на фоне агрессии гемодинамических факторов включают: изменение формы кардиомиоцитов, нарушение их сегментации, скоординированности и расположения в стенке ЛП, апоптоз клеток, интерстициальный фиброз и гипертрофию оставшихся рабочих миоцитов.

Молекулярные механизмы ремоделирования ЛП

Ремоделирование сердца представляет собой сложный многоступенчатый и многофакторный процесс, сопровождающийся повышением уровня общего белкового синтеза, усилением цитоскелета, изменением экспрессии ряда генов, биоэнергетических процессов. Цитоскелет кардиомиоцитов включает строго упорядоченную актомиозиновую сократительную систему и не менее организованный опорный клеточный каркас, состоящий из микротрубочек и промежуточных филаментов. Ремоделирование ЛП сопровождается изменением изоформного состава ряда структурных и регуляторных белков. Было отмечено повышение экспрессии тубулина и десмина, приводящее к увеличению прочности волокон, с одной стороны, и затруднению актомиозинового сокращения по мере накопления белков – с другой. В экспериментально дилатированном ЛП отмечена реэкспрессия некоторых эмбриональных сигнальных и структурных белков – активаторов клеточного цикла и некоторых сократительных гладкомышечных и немышечных белков [45]. Изменения в энергетическом обмене кардиомиоцитов проявляются в активации b-окисления жирных кислот и вытеснении метаболитов глюкозы из митохондрий, характеризуя снижение активности процесса гликолиза в цитоплазме. Недостаточность энергосистемы кардиомиоцитов сопровождается нарушениями мембранного транспорта кальция, в частности Са-АТФазного ионного насоса саркоплазматического ретикулума, что проявляется в избыточном накоплении кальция внутри клеток [36]. Возникающее падение сократительной способности миокарда сочетается с ригидностью кардиомиоцитов [11]. Избыток внутриклеточного кальция, активируя некоторые фосфолипазы и способствуя тем самым разрушению клеточных мембран, накоплению вредных поверхностно активных лизолейцинов, ассоциирован с нарушением функционирования адренергических нейронов миокарда и электропроведения. Замыкая порочный круг, недостаточность энергосистемы способствует прогрессированию ремоделирования миокарда [12].

Накапливается все больше данных, свидетельствующих о роли неспецифического воспалительного процесса в ремоделировании миокарда ЛП у больных АГ. Ряд исследователей сообщают о повышенной секреции провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией. Изучение маркеров воспалительного процесса у здоровых лиц с разным уровнем АД и у больных гипертонической болезнью первой стадии показало, что уровень C-реактивного белка и провоспалительных цитокинов интерлейкинов 1 и 8, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) в крови увеличивается по мере повышения АД. Жизнеспособность клетки зависит от взаимо- действия индукторов и супрессоров апоптоза, которые чувствительны к воздействию цитокинов, в частности, ФНО-α. Цитокины могут усиливать апоптоз посредством связывания с ФНО-рецептором-1, цитоплазматическая порция которого связана с доменом, регулирующим процессы клеточной смерти. Они также вызывают прямой цитотоксический эффект, приводящий к гибели клетки. Как апоптоз, так и некроз ведут к дальнейшему нарушению структуры и функции ЛП [48].

Одним из важных маркеров хронического субклинического воспаления, ассоциированных с развитием ССЗ и острых коронарных событий [21], а также предди-абетическими нарушениями метаболизма глюкозы [16], считается С-реактивный белок (СРБ). Данные собственных наблюдений свидетельствуют о том, что 60% лиц с АГ, страдавших различными формами фибрилляции предсердий, имели повышенный уровень СРБ, а в случае сочетания ФП с СД 2 типа этот показатель возрастал до 86% [5]. ФНО- α является индуктором синтеза СРБ [4], который, как полагают, выступает в качестве одного из факторов, инициирующих развитие СД 2 типа [16]. Повышение содержания ФНО- α в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулинорезистентности, увеличением концентрации СРБ и интерлейкина-6, а также ускорением апоптоза [20]. У пациентов с АГ концентрации СРБ и ФНО- α были достоверно выше, чем у практически здоровых людей [6]. При обследовании А.В. Барсуковым и соавт. (2011) 443 пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска было установлено, что лица, страдающие ФП (среднегрупповой передне-задний размер ЛП 46,6 ± 5,9 мм), по сравнению с лицами, страдающими сахарным диабетом 2 типа (среднегрупповой передне-задний размер ЛП 42,7 ± 3,9 мм), несмотря на сопоставимость росто-весовых, гендерных, возрастных данных характеризуются достоверно более высокими значениями ФНО- α в крови (30,16 ± 6,14 и 10,48 ± 2,37 пг/мл соответственно; p = 0,0059) [3].

Вышеперечисленные факторы способствуют в конечном итоге формированию одного из главных элементов структурного и функционального ремоделирования ЛП – перикардиомиоцитарного (интерстициального) и периваскулярного фиброза. Последний служит следствием старения и апоптоза, а также исхода процессов репарации и реактивного ответа на воспаление, напряжение, повторяющийся оксидативный стресс [14]. Фиброз миокарда приводит к замене предсердных кардиомиоцитов соединительной тканью, потере миофибрилл, накоплению гликогена, разрушению межклеточных соединений. Процессы, ассоциируемые с развитием фиброза, безусловно способствуют развитию дилатации ЛП [52].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система в патогенезе ремоделирования ЛП при АГ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатико-адреналовая системы – важнейшие нейрогу-моральные регуляторные системы организма, оказываю- щие влияние на развитие ремоделирования левых камер сердца системы при АГ [28]. Индукция и поддержание субклинического воспаления, оксидативного стресса, нарушения электролитного гомеостаза кардиомиоцитов – механизмы, реализуемые при обязательном участии ренин-ангиотензиновой системы. [17]. Ангиотензин II – один из ключевых гормонов, влияющих на ремоделирование миокарда. Наибольшее значение имеет тканевая (интракардиальная) фракция ангиотензина II [50]. Последний оказывает стимулирующее влияние на ростовые факторы (в частности, трансформирующий ростовой фактор бета I (TGF-β1)) [28].

Тканевой ангиотензин II, наряду с циркулирующим в плазме альдостероном, является мощным стимулятором развития фиброза миокарда, в том числе предсердий. Ускорение формирования фиброза происходит на фоне снижения активности коллагеназы и возрастания участия внеклеточной сигнал-регулирующей и митоген-активи-рованной протеинкиназы [30]. Считается также доказанной роль ангиотензина II и минералокортикоидной активности в усилении развития фиброза предсердий посредством интенсификации оксидативного стресса [51]. В условиях такового наблюдается возрастание активности фермента – сигнал-регулирующей киназы апоптоза I (ASK-I), что поддерживает развитие фиброза [34].

Твердо установлено, что ангиотензин II оказывает значительное стимулирующее влияние на локальное воспаление и периваскулярный фиброз. Действуя на рецепторы 1-го типа, ангиотензин II участвует в поддержании инфильтрации макрофагами периваскулярного пространства. Макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, в том числе трансформирующий фактор роста-бета I (TGF- β ₁), которые провоцируют воспаление и фиброз [29]. TGF- β ₁ стимулирует продукцию протеинов внеклеточного матрикса фибробластами. Полагают, что процессы фиброзообразования, индуцируемые TGF- β / Smad3, играют существенную роль в ремоделировании миокарда предсердий [23].

Имеются указания на то, что плотность рецепторов ангиотензина II в предсердиях выше, чем в желудочках [13]. Стимуляция рецепторов 1-го типа ангиотензина II индуцирует процесс фосфорилирования, что, в свою очередь, активирует семейство митоген-активных протеин-киназ, играющих важную роль в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов, накоплении коллагена и апоптозе, – тех процессов, с которыми ассоциируется понятие структурного ремоделирования предсердий. Кроме того, ангиотензин II повышает давление и напряжение в ЛП, при этом скорость проведения импульса по предсердиям снижается [30]. В свою очередь, дилатация предсердий, возникающая на фоне ГЛЖ, также приводит к активации тканевой РААС и повышению синтеза ангиотензина II [35].

Альдостерон также участвует в развитии выраженных изменений миокарда, посредством процессов, находящихся за пределами гемодинамических эффектов.

Гиперальдостеронизм считается важным фактором патогенеза фиброза миокарда [31]. В кардиомиоцитах и в эндотелиоцитах миокарда обнаружены минералокортикоидные рецепторы [44], избыточная стимуляция которых реализует ускорение развития интерстициального и периваскулярного фиброза, нарушение проводимости в миокарде предсердий [49]. Кроме того, гипокалигистия, часто наблюдаемая в условиях гиперальдостеронизма и усугубляемая длительной терапией тиазидовыми диуретиками, у больных АГ, также может способствовать развитию суправентрикулярных и желудочковых аритмий [37]. Имеются указания на повышенную экспрессию ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов к ангиотензину II 1-го типа в ткани ЛП в условиях повышенного его объема [13]. Твердо установлено влияние РААС на электрофизиологические свойства миокарда предсердий. Это объясняется, в частности, анатомической близостью ангиотензиновых рецепторов 1-го типа и калиевых каналов в мембране клеток, что сказывается на возможности блокировать ангиотензином II выходящий калиевый ток [18].

Электрофизиологическое ремоделирование миокарда ЛП

Изменение электрофизиологических свойств предсердий при АГ возникает достаточно рано и может предшествовать появлению ГЛЖ и расширению ЛП [32]. Структурное ремоделирование предсердий приводит к формированию электрического ремоделирования вследствие того, что участки гипертрофии, апоптоза, некроза и фиброза в миокарде ЛП являются причиной замедления проведения электрического импульса по предсердиям. Структурные изменения создают множественные участки re-entry, что способствует возникновению аритмий. Растяжение предсердий и повышение давления в них также относится к патофизиологическим изменениям, вызывающим укорочение эффективного рефрактерного периода и увеличение времени проведения импульса по предсердиям [25].

Важную роль в электрофизиологическом ремоделировании миокарда предсердий играет внутриклеточный обмен кальция, который регулируется через активность кальциевых каналов L–типа. Перегрузка кардиомиоцитов этими ионами приводит к уменьшению эффективного рефрактерного периода предсердий, продолжительности волны возбуждения. Повышение дисперсии рефрактер-ности и потеря или изменение частотной адаптации рефрактерного периода – составляющие электрического ремоделирования. [52].

Немаловажная роль в процессах электрофизиологического ремоделирования ЛП принадлежит и ионам натрия. Повышение концентрации ангиотензина II уменьшает транспорт ионов натрия внутрь клетки, тем самым изменяя порог возбудимости кардиомиоцитов предсердий [43]. Кроме того, в исследованиях in vitro было доказано, что увеличение содержания ангиотензина II в ткани предсердия способствует фосфорилированию белка мембраны СX43 и изменению межклеточных связей кардиомиоцитов [26]. Нарушение межклеточного взаимодействия снижает скорость распространения волны возбуждения по предсердиям и инициирует появление нарушений ритма. Условно выделяют следующие основные этапы в формировании электрической нестабильности миокарда ЛП. Первый этап состоит в быстром электрофизиологическом ремоделировании, развивающимся в течение секунд-минут на фоне кратковременных нарушений сердечного ритма (экстрасистолия, пароксизмальные суправентрикулярные тахикардии), включая в себя модуляцию ионных каналов, электролитного потенциала (кальция), фосфорилирования и оксидантного состояния. Второй этап предполагает медленное электрическое ремоделирование, формирующееся в течение дней и недель, характеризующееся сдвигом биоэлектрических констант кардиомиоцитов [7, 52]. Электрическое ремоделирование способствует формированию и поддержанию нарушений сердечного ритма, а так же развитию ХСН [24].

В механизме формирования суправентрикулярных нарушений ритма при АГ важная роль принадлежит, в частности, существованию в миокарде обратной связи (contraction-excitation feedback или mechanoelectric feedback), в результате которой механические изменения в миокарде приводят к изменению протекающих в нем электрических процессов [42]. Механическими факторами, модулирующими электрическую активность сердца, являются растяжение миокарда и/или изменение его сократительной активности, вызванные повышенным давлением в ЛП и ЛЖ. Исследованиями T. Zeng et al. (2000) доказано повышение чувствительности к растяжению гипертрофированных клеток миокарда. Чувствительность клеток к растяжению увеличивается пропорционально степени их гипертрофии, которая развивается в течение жизни особи и достигает наибольших значений при гипертрофии желудочков [53, 54]. То, что любые механические изменения в работе сердца, например, повышение внутрисердечного давления, вызывают модуляцию его электрической активности, считается доказанным. Этот эффект реализуется на клеточном уровне и заключается в том, что растяжение сердечной мышцы вызывает быструю начальную реполяризацию потенциала действия, сдвиг которого в более негативную область и появление пиков постдеполяризаций, перерастающих в экстра-потенциал действия, индуцирует возникновение аритмий. Жесткость (напряжение) предсердий, вызванная повышенным внутрипредсердным давлением и перегрузкой объемом, может быть одним из звеньев патогенеза ФП, сопровождаясь уменьшением эффективного рефрактерного периода и замедлением внутрипредсердной проводимости.

Возраст также служит важным фактором риска расширения ЛП и ФП. Так, в исследовании LIFE, в котором приняли участие более 9000 пациентов с АГ, имеющих ГЛЖ, было показано, что с увеличением возраста больно-

го на год риск возникновения ФП в процессе исследования возрастал на 9%, что находилось в отчетливой связи с расширением ЛП [47]. При анализе динамики индекса объема ЛП (ИОЛП) у пациентов с АГ без нарушений углеводного обмена (204 человека, средний возраст 57,2 лет, средний индекс массы тела 27,9 кг/м2) было установлено следующее. Субъекты из возрастной группы 41–50 лет имели ИОЛП равный 22,9 (20,6; 24,6) мл/м2, лица в возрасте 51–60 лет – 24,4 (21,3; 28,9) мл/м2, лица в возрасте 61–70 лет – 30 (25,3; 32,5) мл/м2 [2].

Таким образом, структурно-функциональное ремоделирование ЛП при АГ представляет собой комплекс изменений, наблюдающихся на молекулярном, клеточном и органном уровнях при обязательном участии гемодинамических и нейрогуморальных факторов и реализующихся развитием нарушений ритма и проводимости, проявлений сердечной недостаточности, повышенного риска тромбоэмболических осложнений.