Современные представления о молекулярных механизмах развития и генетической предрасположенности к раку поджелудочной железы

По данным ВОЗ на 2019 г., рак является основной по значимости причиной смерти населения развитых стран. Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает седьмое место среди всех видов карцином по количеству смертей среди населения обоих полов разных возрастов. За последние 25 лет уровень смертности от РПЖ увеличился более чем в 2 раза [1].

Проблема, связанная с диагностикой и лечением РПЖ, является актуальной, поскольку данный диагноз часто ставится на поздних стадиях опухолевого процесса. Это связано как с неявными симптомами, из-за чего заболевание протекает в скрытой форме, особенно на начальных стадиях, так и с тем, что такие методы визуализации и обработки изображений, как СКТ, МРТ, УЗИ и другие, недостаточно точны и имеют ограничения, в том числе из-за субъективного мнения специалиста. Дополнительной проблемой является то, что лишь 10 % обнаруженных опухолей поджелудочной железы (ПЖ) оказываются операбельными [2]. Тем не менее за счет совершенствования неинвазивных методов диагностики количество зарегистрированных случаев РПЖ растет из года в год [1].

Факторы риска РПЖ можно разделить на две группы: модифицируемые – курение, ожирение, хронический панкреатит, употребление алкоголя и диета и немодифицируемые – возраст, пол, этническая принадлежность, диабет и отягощенный семейный анамнез. Несмотря на то, что молекулярные подтипы РПЖ почти не рассматриваются как фактор, обусловливающий выбор методов лечения, с накоплением омиксных молекулярных и генетических данных становится возможным определить потенциальные терапевтические мишени для рутинной терапии данного заболевания. Считается, что около 10 % случаев РПЖ являются наследственными [3].

Статистические показатели свидетельствуют о высокой заболеваемости и смертности от РПЖ. Так, в 2020 г. в мире диагностировано 495 773 случая заболевания РПЖ и зафиксировано 466 003 летальных исхода (93,9 % от общего числа диагностируемых случаев). Для данного заболевания характерны низкие показатели 5-летней выживаемости (34,3 % диагностируемых случаев РПЖ I стадии) [2, 4]. Согласно International Agency for Research on Cancer, наибольшее число диагностируемых случаев приходится на Восточную и Западную Европу. На территории Российской Федерации за 2022 г. зарегистрировано 15 299 случаев РПЖ, на учете состояло 20 583 больных. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза составила около 9 тыс. [5].

Молекулярный патогенез РПЖ

На основе транскрипционных данных P. Bailey et al. предложили следующую классификацию аденокарцином РПЖ: плоскоклеточный, панкреатический прогениторный (протогенный, предшествующий), иммуногенный и аберрантно дифференцированный эндокринно-экзокринный (ADEX) подтипы [6]. У плоскоклеточного подтипа РПЖ транскриптом имеет общие черты с транс-криптомом плоскоклеточных опухолей других органов, но он отличается экспрессией ΔNp63 (одна из форм р63 из семейства белков р53), что характерно для плоского эпителия. Данный подтип может быть вызван мутациями в генах модификации хроматина (MLL2, MLL3 и KDM6A) [7]. За счет метилирования таких генов, как HNF4A и GATA6, участвующих в определении развития эн-тодермальных и панкреатических клеток, опухоли могут утратить энтодермальную идентичность [8]. Для ADEХ-подтипа анализ экспрессии генов соответствует терминально дифференцированным клеткам (клетки, неспособные к дифференциации) здоровой ПЖ – CPA1, AMY2B, PRSS1.

F. Puleo et al., после исключения транскриптов нормально дифференцированного эпителия ПЖ, были выделены два подтипа – базальноподобный и классический. В свою очередь, классический подтип подразделяется на связанный и не связанный с иммунным инфильтратом: иммуногенный классический и чисто классический. Иммуногенному характерен более выраженный иммунный ответ в строме. Базальноподобный отличаеся от классического экспрессией транскрипционного фактора GATA6 : наблюдается низкий уровень GATA6 или его отсутствие [9]. Выделены дополнительные стромальные подтипы: активированный стромой (с высокой экспрессией ASMA, SPARC и FAP), десмопластический (с высокой экспрессией структурных и васкуляризированных компонентов стромы).

Таким образом, объединив две классификации, можно выделить два типа опухолей – плоскоклеточный и классический. Последний подразделяется на классический прогениторный и ADEX подтипы. Прогениторный далее делится на иммуногенный и чисто классический. ADEX состоит из экзо- и эндокриноподобного подтипов, возникающих в результате «загрязнения» ацинарными клетками ПЖ [10].

В настоящее время благодаря новым технологиям секвенирования появилась возможность проводить масштабные молекулярно-генетические исследования, которые позволяют анализировать большое количество геномных данных и выявлять генетические факторы, предрасполагающие к возникновению, прогрессированию РПЖ. Такой подход способствует определению и изучению чувствительных к терапии молекулярных мишеней.

Гены предрасположенности к РПЖ

Примерно в 10 % случаев РПЖ является наследственным заболеванием, обусловленным генетическим вариантом, повышающим риск развития рака. Под наследственным РПЖ подразумевают случаи заболевания, для которых характерно наличие двух и более родственников первой/второй степени родства с диагностированным РПЖ [11]. Гены STK11 (Serine/threonine kinase 11), TP53 (Tumor Protein P53), PRSS1 (Serine Protease 1), SPINK1 (Serine peptidase inhibitor Kazal type 1), BRCA1 (Breast cancer gene 1), BRCA2 (Breast cancer gene 2), ATM (Ataxia telangiectasia mutated), CDKN2A (Cy-clin dependent kinase inhibitor 2A), MLH1 (MutL homolog 1) и АРС (Adenomatous polyposis coli) относятся к генам высокого или умеренного риска наследственного РПЖ. Полногеномные исследования позволили определить дополнительные гены GP2 (Glycoprotein 2) и NOC2L (NOC2 Like Nucleolar Associated Transcriptional Repressor), ассоциированные с заболеванием. Индивиды с такими наследственными заболеваниями, как синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак), синдром Пейтца–Егерса (СПЕ), семейный синдром атипичной меланомы множественных родинок (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome, FAMMM), находятся в высокой группе риска развития РПЖ [12].

Герминальные (зародышевые) мутации в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2 выявляются у 5–9 % пациентов с аденокарциномой ПЖ [13]. В таких случаях опухоль восприимчива к агентам, вызывающим повреждение ДНК, что позволяет использовать в терапии РПЖ ДНК-интеркалирующие агенты и противораковые ДНК-таргетные препараты. Нарушения в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2 часто связаны с наследственным раком молочной железы, раком яичников и раком предстательной железы.

Белки, кодируемые генами BRCA1 и BRCA2 , поддерживают геномную целостность посредством репарации путем гомологичной рекомбинации (HR), активной в фазах S и G2 клеточного цикла, и негомологичного соединения концов двуцепочечных разрывов, стабилизируя гетеродимер Ku [14]. BRCA1 также играет важную роль в процессе защиты от окислительного стресса активными формами кислорода путем снижения регуляции НАДФ-Н субъединицами – Nox1 и p47phox. Носители мутаций в гене BRCA2 имеют более высокий пожизненный риск развития РПЖ по сравнению с BRCA1 – 3,0–7,0 и 2,2–3,0 % соответственно [15, 16]. Нарушение структуры и функции продуктов генов BRCA1 и BRCA2 ведет к неправильной работе комплексов репарации ДНК и к накоплению ошибок в геноме.

Опухолевый супрессор PALB2 (Partner аnd Localizer оf BRCA2), взаимодействуя с BRCA1 и BRCA2 в процессе репарации двуцепочечной ДНК, выступает как связующее звено между белками «комплекса BRCA» и запускает HR [17]. Привлечение PALB2 к двуцепочечным разрывам ДНК в начале этой сети взаимодействий осуществляется через убиквитин-зависимый сигнальный путь, который включает супрессоры опухолей RAP80, Abraxas и BRCA1. Далее PALB2 взаимодействует с BRCA2, который является супрессором опухолей, и с рекомбиназой RAD51. PALB2 является важнейшим регулятором в поддержании целостности генома. Частота мутаций зародышевой линии PALB2 составляет 5–9 % при РПЖ [13]. Мутантные клетки чувствительны к препаратам на основе платины (алкилирующие противоопухолевые препараты) [18].

Одним из наиболее часто мутирующих генов при РПЖ является ген киназы АТМ , в котором герминальные мутации выявляются у 6,4 % пациентов с аденокарциномой ПЖ [19]. Мутации в гене ATM выявляют чаще на С-конце, который взаимодействует с киназным доменом PI3. PI3 участвует в ацетилировании и активации АТМ [20]. Киназа

АТМ участвует в регуляции клеточного цикла (поддерживает структуру митотического веретена деления) и инициирует репарацию ДНК. ATM является одним из важнейших инициаторов и координаторов ответа на повреждение ДНК. Канонические и неканонические сигнальные пути ATM включают сотни нисходящих мишеней, которые контролируют многие важные клеточные процессы, такие как восстановление повреждений ДНК, апоптоз, остановка клеточного цикла, метаболизм, пролиферация и другие. ATM считается основным супрессором опухолей из-за его способности вызывать апоптоз и остановку клеточного цикла. В каноническом пути ATM взаимодействует с комплексом MRN (Mre11/ Rad50/NBS1) для активации клеточного ответа на повреждение ДНК. В ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) индуцируется канонический путь ATM, который включает диссоциацию ATM из димеров в мономеры, активацию и набор мономеров ATM в места повреждения ДНК. Комплекс MRN необходим для активации ATM и набора в места DSB. Затем ATM фосфорилирует ряд нижестоящих мишеней, таких как CHK1, CHK2, p53, BRCA1, ATF2 и другие, стимулируя механизм восстановления повреждений ДНК [21].

При дефектах гена аденоматозного полипоза APC и его гомологов активируются сигнальные пути β-катенина/Wnt за счет накопления β-катенина, вследствие чего наблюдается отсутствие белка-антагониста. Это событие индуцирует развитие предракового состояния РПЖ. Псевдо-папиллярные аденоматозные опухоли, которые возникают в ПЖ и могут стать причиной развития рака, почти всегда ассоциированы с мутациями в гене АТР (ATP synthase) [22, 23]. Мутации в гене APC обычно возникают в центральной области открытой рамки считывания, называемой «областью мутационного кластера», что приводит к укороченному белковому продукту. Усечение APC приводит к потере нескольких сайтов связывания β-катенина (20R), сайтов взаимодействия аксина (SAMP), последовательностей ядерной локализации и C-концевой базовой области, которая опосредует взаимодействия цитоскелета [24].

Ген CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) кодирует цАМФ-зависимый транспортер анионов, который переносит ионы хлорида Cl- и бикарбоната HCO3- через апикальную плазматическую мембрану эпителиальных клеток. Кроме того, этот белок регулирует активность других ионных каналов, включая эпителиальные натриевые ионные каналы. Поэтому мутации или отсутствие CFTR приводят к дисбалансу ионов и жидкостей в клетках дыхательных путей, кишечника, поджелудочной железы и других органов. CFTR участвует в регуляции эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ), процесса, вовлеченного в метастазирование рака [25, 26]. CFTR также действует как супрессор опухолей при различных спорадических эпителиальных раках во многих тканях, в первую очередь из-за подавления экспрессии CFTR посредством множества механизмов, но особенно из-за эпигенетической регуляции. CFTR регулирует экспрессию MUC4 (Mucin 4, Cell Surface Associated), участвующего в прогрессировании опухоли. Было обнаружено, что подавление CFTR усиливает экспрессию MUC4 в клетках РПЖ. MUC4, высокомолекулярный гликопротеин, который сверхэкспрессируется в опухолях ПЖ у мышей и человека. Экспрессия MUC4 связана исключительно с РПЖ и отсутствует в нормальной ПЖ. Хотя его функциональная роль в прогрессировании РПЖ известна, MUC4 как опухолевый антиген не изучен досконально [27].

Мутации в гене CFTR встречаются в 5,3 % (50/949) случаев РПЖ, из них на долю нонсенс-мутации c.3846G>A, p.Trp1282Ter приходится 10 % [28]. У носителей патогенных вариантов в этом гене увеличивается вероятность возникновения РПЖ (OR=1,40; р=0,027). Также выявлена ассоциация между ранним возрастом постановки диагноза РПЖ и курением. Курение увеличивает риск развития РПЖ и снижает возраст постановки диагноза на 20 лет у пациентов с наследственным панкреатитом [29].

Ген CDKN2A ассоциирован с синдромом наследственной предрасположенности к развитию меланомы и/или РПЖ [30, 31]. Один из транскриптов этого гена функционирует как стабилизатор белка-супрессора опухолей p53, поскольку он может взаимодействовать с E3 убиквитин-протеинлигазой MDM2, белком, ответственным за деградацию p53, и изолировать ее. Через регуляторные роли CDK4 и p53 CDKN2A участвует в контроле клеточного цикла G1. Этот ген часто мутирует или делетиро-ван в самых разных опухолях.

Ген CDKN2A кодирует белки опухолевых супрессоров p16(INK4A) и p14(ARF). p16 связывается с белками CDK4 и CDK6, которые обычно стимулируют клетку продолжать цикл и делиться. Однако связывание p16 блокирует способность CDK4 или CDK6 стимулировать прогрессирование клеточного цикла, таким образом, p16 контролирует деление клеток. Клетки начинают вырабатывать p16, когда они больше не могут подвергаться клеточному делению. Белок p14 защищает белок p53 от разрушения, помогая предотвратить образование опухолей [32].

У носителей мутации в гене CDKN2A часто развиваются предшествующие раку опухоли, такие как интраэпителиальные новообразования ПЖ и внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования [33, 34]. Инактивация гена CDKN2A , участвующего в регуляции фазы G1-S клеточного цикла, приводит к неконтролируемому росту клетки [35]. Делеции в этом гене были обнаружены в 20 % РПЖ (семьи с двумя случаями РПЖ) и в 50 % (семьи с тремя случаями РПЖ) [36].

Микросателлитная нестабильность (MSI) – феномен накопления мутаций в коротких повторяющихся последовательностях (микросателлитах). Она характерна для 1–2 % резектабельных аденокарцином ПЖ и обнаруживается с помощью иммуногистохимического анализа или с использованием секвенирования генов MSH2 (MutS homolog 2), PMS2 (Post meiotic segregation increased 2), MLH1 и MSH6 (MutS homolog 6) [37]. Мутации в генах MSH1 , MLH1 , PMS2 , MSH6, EPCAM (Epithelial cell adhesion molecule) являются причиной аутосомнодоминантного заболевания – синдрома Линча, для которого характерно возникновение преднеопла-стических поражений (папиллярные муцинозные, муцинозные кистозные новообразования и интраэпителиальная неоплазия) [38].

Ген EPCAM кодирует белок, известный как молекула эпителиальной клеточной адгезии (EpCAM). Делеции в гене ЕРСАМ приводят к нарушению транскрипционного считывания, гиперметилированию и сайленсингу генов MMR. Это является причиной 20–25 % случаев MSH2-негативного рака [39]. EpCAM высоко экспрессируется в различных карциномах и в настоящее время считается важным маркером карциномы. Экспрессия EpCAM подавляет агрегацию клеток, опосредованную E-кадгерином, поскольку EpCAM нарушает связь E-кадгерина с цитоскелетом. EpCAM регулирует судьбу различных стволовых клеток посредством множества механизмов, включая мембранноассоциированную сигнализацию и как лиганд EGFR. Исследования in vitro и in vivo показали, что, помимо участия в межклеточной адгезии, EpCAM играет важную роль в передаче сигналов клетками, пролиферации и дифференцировке [40].

Сдвиг рамки считывания в кодирующих микро-сателлитных областях – источник опухолеспецифических антигенов на поверхности клеток, являющихся мишенями для Т-лимфоцитов. Поэтому при лечении пациентов со статусом MSI ингибиторами поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP) или блокадой иммунных точек отмечалось увеличение срока выживаемости при неизменном показателе выживаемости [41].

Мутации в генах PRSS1 и SPINK1 могут быть причиной наследственного панкреатита, хронического воспалительного заболевания ПЖ, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. В результате нарушения работы протеазы PRSS1 происходит накопление катионного трипсиногена, который запускает каскад других панкреатических энзимов. Это приводит к воспалению и разрушению тканей. SPINK1-ассоциированный панкреатит имеет такой же механизм, т.к. ген кодирует ингибитор секреции трипсина в протоках железы [42].

Трипсиноген специфически и высоко экспрессируется в поджелудочной железе, а трипсин действует на активируемый протеазой рецептор-2 (PAR-2). Это приводит к нарушению клеточного цикла через путь внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK), вызывая возникновение РПЖ. Трипсин может усиливать злокачественное поведение опухолей и стимулирует пролиферацию и инвазию опухолевых клеток путем деградации внеклеточного матрикса при активации. Некоторые мутации и сверхэкспрессия PRSS1 вовлечены в канцерогенез ПЖ. Риск развития РПЖ к 70 годам составляет 18,8–40 %, но более позднее исследование показало, что кумулятивный риск РПЖ у лиц с наследственным панкреатитом, связанным с PRSS1, к 70 годам составляет 7,2 % [43].

Ингибитор сериновой протеазы (SPINK1), также известный как ингибитор панкреатического секреторного трипсина (PSTI) и ингибитор опухолеассоциированного трипсина (TATI), в основном вырабатывается в ацинарных клетках экзокринной части ПЖ, но также экспрессируется секретирующими слизь клетками по всему желудочнокишечному тракту, а также в почках, легких и молочной железе. Основная физиологическая роль SPINK1 заключается в том, чтобы служить ингибитором трипсина первой линии в случае преждевременной активации трипсиногена [42].

SPINK1 способствует подвижности опухолевых клеток и эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) через путь митоген-активируемой проте-инкиназы киназы (MAPK) и ERK, что приводит к повышению экспрессии виментина и снижению экспрессии E-кадгерина.

Неправильное преобразование трипсиногена в трипсин в панкреатических ацинарных клетках приводит к повреждению тканей и воспалению, включая активацию активируемых протеазой рецепторов, таких как PAR2/F2RL1. Эта измененная микросреда, влияющая и активирующая ацинарные, протоковые и звездчатые клетки, способствует развитию фиброза и рака [44]. Также показано, что SPINK1 может стимулировать пролиферацию клеток РПЖ через каскад EGFR/митоген-активируемой протеинкиназы [43]. V. Rebours et al. провели исследование, анализируя группу из 200 пациентов с РПЖ из 78 семей. Мутации в гене PRSS1 обнаружены в 68 % случаев (135 человек), в генах SPINK1 или CFTR определены с частотой 13 и 2 % соответственно [45].

Серин/треонин киназа 11, или киназа печени B1 (STK11/LKB1), является ключевым регуляторным белком клеточного метаболизма, который первоначально был идентифицирован у пациентов с СПЕ, редким наследственным аутосомно-доминантным заболеванием. В 25 % случаев мутации возникают de novo [46]. Пациенты с СПЕ предрасположены к развитию опухолей в различных органах (колоректальный рак, рак молочной железы и рак поджелудочной железы).

STK11/LKB1 действует через путь AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и часто утрачивается при спорадическом РПЖ. Инакти- вация STK11 приводит к активации пути мишени mTOR, который имеет решающее значение для контроля клеточного энергетического метаболизма, выживания и роста клеток в условиях метаболического стресса, такого как дефицит питательных веществ. Дефекты гена, приводящие к потере белка, влияют на полярность клеток, апоптоз, ингибирование клеточного цикла, ангиогенез и переход эпителия в мезенхиму [47].

Целенаправленное выключение STK11 способствовало миграции клеток и увеличению метастазов в печени у мышей. Показано, что отключение STK11 влияет на морфогенез кровеносных сосудов и тесно связано с повышенной экспрессией фосфодиэстераз (PDE), особенно PDE4D, PDE4B и PDE10A. PDE4, фермент, который расщепляет циклический АМФ в клетках, влияет на различные клеточные процессы, такие как воспаление, иммунный ответ и пролиферация клеток. Эти процессы имеют решающее значение для развития и прогрессирования рака, включая РПЖ [48].

Наследственный РПЖ:ключевые сигнальные пути

Сигнальные пути, которые представляют собой сложные сети молекулярных взаимодействий, позволяющие клеткам сообщаться и реагировать на внешние сигналы, отвечают за органогенез ПЖ. Процесс формирования злокачественной опухоли ПЖ является многоступенчатым. Он начинается с взаимодействия канцерогенных агентов с эпителиальными клетками, что приводит к образованию модифицированных клеток с новыми свойствами, которые могут стать основой для опухолевого клона. Онкогены и факторы риска влияют на сигнальные пути, участвующие в эмбриогенезе ПЖ, что приводит к возникновению РПЖ. Для развития опухоли требуется возникновение драйверных мутаций, которые будут способствовать ее экспоненциальному росту и метастазированию. Исследования механизмов злокачественной трансформации и прогрессирование РПЖ выявили множество сигнальных путей, отвечающих за регуляцию роста и выживаемости опухолевых клеток. Факторы транскрипции и сигнальные пути, включая PI3K/ Akt/ mTOR, ErbB, Hedgehog, TGF-β и Notch, направляют органогенез ПЖ. Нарушения сигнальных путей могут привести к РПЖ (таблица) [49].

Классический сигнальный путь относится к серии ферментативных реакционных путей, которые позволяют внеклеточным сигнальным молекулам проходить через клеточную мембрану в клетку, чтобы оказывать свое действие. Он состоит из 3 частей: рецепторов и лигандов, протеинкиназ и факторов транскрипции. Помимо этого, сигнальный путь может также усиливать полученный сигнал и производить каскадный эффект усиления сигнала, т.н. сверхактивация. Активация сигнальных путей, таких как PI3K/AKT, NF-κB и Ras, способствует процессам метастазирования, пролиферации и инвазии клеток РПЖ. Также обнаружено, что такие пути, как интерлейкин (IL)-17B/IL-17RB, Nox/ ROS/NF-κB/STAT3 и другие, участвуют в развитии устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии. Пути NF-κB и IL17B/IL-17RB взаимодействуют в развитии ПЖ, как и пути фактора роста гепатоцитов (HGF)/c-MET и PI3K-AKT [50].

Инактивация STK11 приводит к активации пути mTOR, сигнализация которого усиливает транскрипцию и трансляцию генов для контроля клеточного роста, аутофагии и апоптоза. SPINK1 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу через путь MAPK и внеклеточно регулируемой киназы (ERK), что приводит к повышению экспрессии виментина и снижению экспрессии E-кадгерина, также SPINK1 индуцирует активацию нисходящей сигнализации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в раковых клетках из-за структурного сходства с эпидермальным фактором роста (EGF). Участие онкогена ЕРСАМ в процессах передачи сигналов клетками и межклеточной адгезии связано с вовлечением его в сигналный путь RAS-RAF-MEK-ERKMAPK и PI3K-AKT-mTOR. Дисфункция CFTR может привести к изменениям в транспорте ионов, передаче сигналов кальция и активности сигнальных путей, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), Wnt/β-катенин, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)/Akt и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) [25]. Такие молекулярные взаимодействия способствуют неконтролируемому клеточному росту и устойчивости к механизмам клеточной гибели [26]. Активация сигнальных путей TGF-β/SMAD и Wnt/β-катенин повышают регуляцию стимуляторов эпителиально-мезенхимального перехода [49]. Гены репарации ДНК вовлечены в процессы регуляции пролиферации, роста, дифференцировки, выживаемости, апоптоза клеток, активации ангиогенеза, обусловливая в целом поддержание целостности генома.

Нацеливание на сигнальные пути, которые связаны с возникновением и развитием РПЖ, такие как ядерный фактор (NF)-κB, PI3K/AKT и Ras сигнальные пути, имеет перспективы в терапии РПЖ. Известно, что доксорубицин оказывает значительное влияние на РПЖ, но его длительное применение может привести к кардиотоксичности. Ингибируя путь NF-κB, ирисин повышает цитотоксичность доксорубицина в клетках ПЖ, но не увеличивает кардиотоксичность, демонстрируя преимущество сигнального пути. Подтверждение клинической эффективности и проведение дополнительных исследований ингибиторов пути PI3K/AKT (LY294002, вортманнин, MK2206) необходимы для их дальнейшего применения в лечении РПЖ [50].

Òàблицà/Table

* с

L со 0) X 0)

I— о н го

Е со

X X 0)

и о в s' н

> Е

X го X

I— S О

Пðîдîлжåниå тàблицы/ Continuation of Table

X К и

Р К о р о к со К

р о

Я

И

i

Л

га

S

:Я О Я я о

р' и

*

о к

о

о

к

ЭК к

к

X

к

о

и

р к

р р

к л р

S л

й

л

К К

Р

О

к

X

л

р

И

И

л

л л

и га И р

га

Л

га

S

о

о

к

X

И

p

В

z

Л

Р И

X

и

§ л р

к л

р

а ®

Л

и

о

о к

й я

О

К я

о л о к га

о к

к

к

Рн Й

О ^

к е 2

к л о

S л

К'

га

И

о

га

О

р ^

р z z

л о

к

р о

га

л я .2 О и

га

га

Л । й

ГР *-

ед о ^ в га Лн Л 2

ьо .Яо м 2 га

Р

О

О

я

р

3 л и I

I

га

га

о я й1

z

2 К га 2 Л

л о

О

га

о к

га

Л

о ” л о .

га

га

р о Z г О

ед

га с.

га

га

р ^

р л

о л о

я о

га

3 ед и

О § Л

л

к л га

с

о

□

га

ед о

р о

z Z

Z га

*

га

га

к'

О

Л

л

к к

К

К к

га

л р о

□

2 й й ' *“1

я'

га

О

р

р

га

га

га

Z

о

га

о к

к

Z к

га эК О К л о

р

В

я о

га р

о р и У л 2 2

га

S

Z р Л

о z Л о

л

К

Z

Z

Z

о к

Р Л Л

3 о g о к

о о к л

:Я

р

И

И

Р

о

л

о

о л

а

о к

к р к к

о л о к

X

и

Л

га

Л и 2 со К

К

§ л р

эК

К

X

к р

I к о

§ р

с О

:Я

Я

к р к

к га

о а в к ы

га X и

К 2

я

о к

о р

к л

к к

р эК О к л о в

о к

к

о о л

'га

л о

л о

р

Р О 2

§

О

2 л

В

л о

Л

р

Л

в

^1

о

га

О

л

ед . га

£

К

га

■а ^

га

ед га а

о

га

л

И

о л о

В

о

В

И

р

ед

л

■й

л Z о л

о к

о X

ед ед

о л о

Z

эК

Л л

о

О

2 р р

р

2 X 2 :Я О

Z р Z

Z

о

о

л р о со К

К

га г

о

га

га

га

й

3 в и

и о ьо В

р

§

я о

В

о л о

£

га а

га

Л

о

О

м в

га"

о

ЭК

К

к

Z к

К

р р

z

га

к к

о о

Z р

Z

Z

z

р

о

о

К

Z

л 8 о л 2

2 л л

о к

О

л

к к

к

р р о

Я S я 2 га 2 со К К

га

о о л

л

Л

о я 2

3 § л га И

2 л л ^ л л

а

га

га л эк о к к к

и о

2 к л

о к

га

Л О

л

га

к р к

^

к к

р и га

о

й

га К Л

о

К § к р

га

К

га

§

о л о

3 ед и Pi

О

3 л о

я5 га

о

р

га

Л

р

I

л z Л

га

S 2 К

га

Л

га

.а

z

р о

с = о л

8 s

о Л

2 и

га

л к

ЭК К z га

Z р Л

р 2

О

о

га

эВ

В

га

Л

И га га

эК

р

а

л га Л со О К О га

Z

р

К

К

га

$ 2

О и

л' о

о

z

Р О

О га 2 Л

Я “ о_) га ед ~

5 °

3 р

И

га

га

о л

я о

р

в

о

р

л о

л о

Р

'л л

л

Л

Л

I

л о

га

л га

о

р

р о Z л о

О

га о

о

'га

<з

Pi

р

эК

о

о

к

Z к

.а и

ьо

о

о 5 га К Р

о 2 z га

2 Р

р о

л

о

я

о

8 А

о

В

о

л

Z р I л о

л

и 25

л о

р о z Л о

га

а

л о

га

и Й* Я й ° S

.а а 2 й

2 В

га

.В

ед

ед л

л

ЭК

ьо

я

§ Л

К

Л

га

о к

2 о

о я о

о эк

К

О

а

р

о

л

л

о

В л

л

Р ед

S

Q

о к

2 о л л

я

л

о

л

я .2

га

о

га

о о

X л

2 га z Л со О

Я S w

р

:Я

§

К

р л

га л л

Р ед

3 3

л z га

о

Л

р Z р о л

X

Р Z р о л

Р

о р z

я

m

А

Л

л О

У Pi

К

л' л га

о

§

Z Z га л га Л со О к □ га

ЭК

К

X

2 я

Pi

о о

га га

Z к

га К к

2 я

2 р

X

Л

к

z

Р л га К

я 0J ьо о о я о

А

О

а

у Pi

га

^

О

а

к

§

га

£

Z р о

Я \

°

л

эК

К

о о

Л

Р Л

га

с 5

D i~r

Îêîнчàниå тàблицы/ End of Table

га ।                                                 со fl                                  Ct Is1            1  Л — га                      м S Рн й Й               В а & S В              s с So                1 й w »с            о | 8 £ &             8 и “ и га Р                     S     О и — н              « В У м ? ^              S   й “ 8 Z              & С & о 9 &              ® о ° S Ч ТЭ ГЙ              Й 3 ° С с л           Й ш и ^ 8 о S             и н 8 Р 0 ьо Й                и и й У у I |                 2 ° н 5 ьо             © >, н .9 “ £   &3 Й- 2 я 6 ^ Р а Р- Ъ s h | £й а £3 g      ° 1 S g g Й ri § S  « h Р й Й щ  > й и   о х  S 9 8 Д й a s     9 & 2 К о 9 Й 8 Z 3 я   8 о 2 f- •В о     га     03 со     н С R ч .S в й в 2 о о    н ш ft s й 2 3 о ° 3 з   £ О 5 5 га й Д В сд Й Д      о й £ s   °   ° S Z   р Я 2 3 9 g а .8 jo Q      s Й 3 '3 < '“ и 3 s Э   2 о с о й ^ д -— "В Рч й    с в со в д ад В -V д У         д £ й .2 d та М ч в Q § О^ч-^пч^уонНЙ^м §^ sS S. g § й ЭД О 9н К О Р и       с     . £ £ ^в£ S a S С 5 -& § 1 °       р ■и р              „с й           ®О ^ а Чч сл                       Й Ор ^                  В Сй о п,              «га a                    t   ЭД -з                        С    '“ ■ 3                     g   н §             б Й <

1 о         । а   и                           В д Д До             О В о в ©                      §      3 2 я                                   s ° 8 В                      5   С   “ 5    '3                            3          § и                           и 2   И S                         2 ® Я    2 С    Й si          § Й                            5   w со И                                              Д о w                            с ° ®    ° н s                            с 2 й я й 5 В Н Рч                        2 2 U о га я j Д              м га р ^       ।          ^ п                 Р ад     га И         CJ II             Ш ii h к    £ .3 \с “ В й   всЗнЙ^  й 2 й   ° "  В чн Й И  ■» О .О § " о  §&ЗЗтиЩ'ЙГ?Мй    н ® u 8 я sghiMи HrhiHiisiilMP |i“cV2V^« 522®с§^13яЙ1Й“&2'&| SosBao^Q-Q ййв®ий2о-яи^В®®®^о®^ 22со&оо_Э'Я з“й¥5&3.д™й2923   u о sg^gVsso^ gSgmgng-Si&sBssSggB g§|^.932^| |2?“s'36g§3lg^i.5|^go|.9.3gJogJ^fci) igg-SSS-gS-.sg^^lsgS^o^gSpglB g & V9 i |      в § « 2 2 g ? о । g a | § а.з ° В >^e a Q .в о га S о в go x о 5 m^oczj^.b Й о S ч в Д & g                     8 P & Ph О се Он                           2 3 й 8 £ в                       ° 2 i Щ й Щ                      Й u      2 г 2 г й                         S У ® ЭД                    S я Й 9 с     я Р " Ира            S S    S

Note: created by the authors.

Наследственный РПЖ: терапевтические подходы

Лечение пациентов с патогенными вариантами в генах предрасположенности к наследственному РПЖ в первую очередь связано с использованием препаратов на основе платины, ингибиторов PARP и ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило ингибитор PARP олапариб для использования у пациентов с протоковой аденокарциномой ПЖ, у которых есть мутация зародышевой линии либо в гене BRCA1 , либо в BRCA2 [51]. Метаанализ исследований, сравнивающих препараты платины с неплатиновыми цитостатиками у больных с зародышевыми BRCA-мутациями и неоперабельным РПЖ, показал, что при химиотерапии препаратами платины общая выживаемость была значительно выше (p<0,001) [52]. В другом исследовании установлено, что для пациентов с нарушениями в системе гомологичной рекомбинации характерны лучшие показатели выживаемости без прогрессирования после лечения I линии с использованием препаратов платины по сравнению с больными, получавшими неплатиновые цитостатики, – 12,6 vs 4,4 мес [53].

Показано, что по сравнению с плацебо ингибиторы PARP приводят к более длительной выживаемости без прогрессирования при BRCA -положительном метастатическом РПЖ после химиотерапии на основе платины [51]. Таким образом, ингибиторы PARP можно использовать в качестве поддерживающей терапии, а генетическое тестирование BRCA1/2 на РПЖ является сопутствующей диагностикой.

Геномное профилирование более 3 500 образцов аденокарциномы ПЖ показало, что 0,5 % опухолей были с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB-H) (≥20 мутаций/Мб) [54]. В то время как объективная частота ответа (ORR) на пем-бролизумаб (моноклональное антитело, ингибитор поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток PD-1 (programmed cell death-1)) составила 34,3 % среди пациентов с неколоректальными опухолями с дефицитом репарации несоответствий (dMMR)/вы-сокой MSI (MSI-H), подгруппа с аденокарциномой ПЖ имела ORR 18,2 % [55]. В другом исследовании не выявлено ответа на терапию у 24 пациентов с РПЖ [56], что предполагает наличие уникальных механизмов резистентности опухоли ПЖ.

В серии из 12 пациентов с рефрактерной панкреатической протоковой аденокарциномой с герминальными мутациями в генах гомологичной