Современные представления о роли гемодинамических нарушений в патогенезе острого панкреатита

Заболеваемость острым панкреатитом, по данным разных авторов, в настоящее время колеблется от 4,9 до 73,4 на 100 тыс. населения [1–4]. Оставаясь одним из самых распространенных заболеваний органов брюшной полости, острый панкреатит составляет 10–25 % их структуры [5, 6]. Тяжесть течения и высокая летальность связаны, прежде всего, с достаточно высокой частотой развития полиор-ганной недостаточности, наблюдающейся у 10–20 % пациентов [7–9]. Гемодинамика играет важнейшую роль в патогенезе острого панкреатита, причем в настоящее время опи- саны как нарушения центральной и регионарной гемодинамики, так и нарушения микроциркуляции.

Целью подготовки настоящего обзора стала систематизация современных представлений о роли гемодинамических нарушений в патогенезе острого панкреатита.

Нарушение центральной гемодинамики включает в себя нарушение сократительной работы сердца, патологию крупных сосудов и свертывающей системы. Эти факторы являются основными в развитии полиорганной недостаточности.

На данный момент не существует единой концепции патогенеза нарушения сократимости сердечной мышцы. Совокупность возможных причин объединяют термином «фактор депрессии миокарда», подразумевая некое вещество, вызывающее кардиодепрессию при взаимодействии с миокардом.

Предположить его наличие позволил эксперимент с введением здоровому животному плазмы крови больного животного – у первого развивалась миокардиальная депрессия.

Исходя из этого можно сделать вывод, что таким фактором не могут быть нарушения вегетативной нервной системы, интраабдоми-нальная гипертензия или гиповолемия. Кроме того, поскольку этот фактор имеет высокую биологическую активность в минимальных дозах, в качестве него не могут выступать нарушения водно-электролитного баланса [10, 11].

Наиболее изученным фактором патогенеза миокардиальной депрессии является как прямое, так и опосредованное действие цитокинов (ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-18 и ИЛ-6) на сердечную мышцу [12]. Также высвобождение цитокинов индуцирует переход легкого острого панкреатита в тяжелый [13]. Секреция цитокинов иммунными клетками является реакцией на ферментативное повреждение поджелудочной железы и, в частности, сосудов ее микроциркуляторного русла. Прямое действие цитокинов на миокард хорошо изучено при сепсисе, и, хотя нельзя полностью перенести результаты этих исследований на острый панкреатит, патогенез последнего имеет много общих звеньев с патогенезом сепсиса, а значит, можно предположить сходное влияние. Опосредованное действие связано с непосредственной выработкой цитокинов в миокарде в ответ на системную воспалительную реакцию и действием цитокинов на эндотелий сосудов, что приводит к диффузному нарушению микроциркуляции и оказывает кардиодепрессив-ный эффект [10, 14–16].

Другим компонентом, оказывающим депрессивное действие на миокард, являются панкреатогенные ферменты, циркулирующие в крови при повреждении поджелудочной железы. При тяжелом панкреатите они становятся одним из первых медиаторов, вызываю- щих синдром системной воспалительной реакции. Биохимические способности панкреатических ферментов могут обусловливать прямое повреждение миокарда, что приводит к увеличению проницаемости мембран кардиомиоцитов, некрозу клеток и вторичным электрическим помехам. В результате структура и функции нормального миокарда нарушаются [17, 18]. Также некоторые авторы утверждают, что именно трипсин тесно связан с повреждением кишечного барьера, легких и сердца при системном воспалении. Трипсин влияет на адгезию тромбоцитов и систему свертывания крови, что приводит к тромбозу коронарных артерий и ишемии миокарда [19–21].

Также в миокарде развиваются значительные нарушения липидного метаболизма, микроциркуляции и биоэнергетики, возникают коагуляционно-литические расстройства [22].

При остром панкреатите важно своевременно оценивать показатели сердечной деятельности с помощью ЭКГ, чтобы предупредить осложнения после операции и улучшить лечебный прогноз [23, 24]. Зарубежные коллеги считают, что 2D-ECHO-тест более информативен, чем стандартная ЭКГ [25]. Также нельзя забывать, что острая патология ЖКТ может имитировать признаки инфаркта на ЭКГ [26].

Сегодня исследования показывают, что полиорганная недостаточность, вызванная тяжелым острым панкреатитом, тесно связана с синдромом системной воспалительной реакции [27, 28]. Повреждение миокарда, таким образом, обусловливается дисбалансом гомеостаза по причине избыточной продукции трипсина, цитокинов и воспалительных медиаторов (оксида азота, амфотерина и активных форм кислорода). Совместно эти факторы провоцируют аномальную электрическую активность кардиомиоцитов, повреждение митохондрий и нарушение энергетического обмена, фиброз и апоптоз при активации сложных сигнальных путей. Развивается гипертрофия миокарда, страдает диастолическая функция сердца [19, 29, 30].

Эти изменения поддерживаются и усугубляются со стороны других органов при развитии полиорганной недостаточности. Так, про- исходит значительное снижение детоксикационной функции легких и нарушение их способности модулировать коагуляционное состояние крови. Это связано с резкими изменениями липидного метаболизма и коагуляционно-литической системы легких, так как происходит чрезмерная активация фосфолипазных систем и оксидативного стресса [31].

Изучение патогенеза повреждения миокарда при остром панкреатите и разработка новых методов лечения остаются актуальными [19, 32–34].

При остром панкреатите из-за выраженного деструктивного воспалительного процесса в ткани железы усиливается приток крови к пораженной зоне, что затрагивает и гемодинамику тонкой кишки. Так, происходит повышение давления в верхней брыжеечной вене и, как следствие, в воротной вене. В результате даже с учетом включения портокавальных анастомозов происходит увеличение диаметра воротной вены, а также объемной и линейной скорости кровотока [35, 36]. В исследовании зарубежных авторов наблюдалась обратная зависимость между диаметром вен воротной системы и заболеваемостью, а также обратная зависимость между диаметром селезеночных вен и смертностью при остром панкреатите [37].

При развитии панкреонекроза в фазу токсемии скорость кровотока увеличивается не только в воротной вене, но и в брыжеечной, а также во всех сосудах чревного ствола примерно в 1,5 раза [38].

Нарушения регионарной гемодинамики преимущественно связаны с повышенным внутрибрюшным давлением. Выделяют ряд причин, способствующих этому: парез кишечника, накопление свободного или осумкованного выпота в брюшной полости, секвестрация жидкости в забрюшинную клетчатку при парапанкреатите, напряжение мышц живота как реакция на болевой синдром и массивные парентеральные инфузии.

Повышенное внутрибрюшное давление, или абдоминальный компартмент-синдром, является причиной снижения перфузии тканей и нарушения микроциркуляции в стенке кишечника, что приводит к его ишемии, нару- шению барьерной функции и попаданию микроорганизмов в системный кровоток и перитонеальный выпот. Этот механизм способствует развитию абдоминального сепсиса и инфицированию очагов некроза. Таким образом, стерильный панкреонекроз становится инфицированным [39]. При этом даже кратковременное повышение внутрибрюшного давления выше 25 мм рт. ст. приводит к нарушению гомеостаза и перемещению толстокишечной флоры в лимфатические узлы, селезенку и воротную вену.

Чем выше внутрибрюшное давление, тем хуже перфузия кишечной стенки. Если давление поднимается выше 25 мм рт. ст., то происходит гипоперфузия из-за шунтирования крови в венозное русло. Нарушения регионарного кровообращения и циркуляции в мелких сосудах приводят к недостаточному снабжению кислородом и энергетическими субстратами энтероцитов. Развивается вторичная тканевая гипоксия и ацидоз, страдают метаболические процессы на всех уровнях, в клетке происходят необратимые изменения [40]. Высокое внутрибрюшное давление – важный фактор в развитии панкреонекроза, приводящий к специфическим осложнениям [41]. Таким образом, проведение по показаниям хирургической абдоминальной декомпрессии является обязательным [42]. Тем не менее коррекцию внутрибрюшного давления начинают с консервативных методов [43–46].

Кроме ишемии, в большей степени на ткани отрицательно влияет феномен реперфузии: при восстановлении кровотока ксанти-ноксидаза превращает гипоксантин в ураты и кислородные радикалы под действием кислорода, запуская перекисное окисление тканей. Это приводит к повреждению клеточных мембран, инактивации ферментов, деполимеризации полисахаридов. Ионы кальция перемещаются внутрь клетки, и порочный круг замыкается. Кроме этого, после восстановления кровотока вода привлекается к тканям в большом количестве, что потенцирует отек и провоцирует парез [47].

Еще одно грозное проявление нарушения регионарной гемодинамики – кровотечение, которое может возникать вследствие повре- ждения сосудистой стенки в результате мик-роциркуляторных и гемостатических нарушений, разрушения сосудистой стенки панкреатическими ферментами. Также время операции, проводимой по поводу санации поджелудочной железы, и сама хирургическая техника могут явиться факторами риска развития кровотечения [20, 48, 49].

Контроль внутрибрюшного давления и параметров гемодинамики висцеральных сосудов поджелудочной железы вкупе с клиническими и параклиническими методами исследования помогает правильно оценить тяжесть состояния больных и своевременно выполнить эндовидеохирургические вмешательства, что позволяет снизить количество послеоперационных осложнений и летальность [50, 51].

Развитие острого панкреатита тесно связано с нарушением микроциркуляции поджелудочной железы, что является важным патогенетическим фактором перехода острого панкреатита в тяжелый острый панкреатит и обусловливает его исход [52].

При развитии деструктивных изменений в паренхиме поджелудочной железы у животных в эксперименте первоначально развиваются сосудистые нарушения с изменением стенки мелких сосудов, анизоцитозом красных кровяных телец и миграцией макрофагов [53]. То же происходит и у людей: активация эндотелия капилляров под действием воспалительного процесса в железе обусловливает повышение проницаемости их стенки, образование агрегатов лейкоцитов, выброс факторов хемотаксиса и ускорение фагоцитоза [54].

К расстройствам микроциркуляции относятся ангиоспазм, венозный стаз, образование микротромбов и интерстициальный отек. Снижение местной перфузии из-за дисфункции микроциркуляции железы может стать причиной ишемии ткани и такого исхода процесса, как панкреонекроз [55]. Причем для того, чтобы спровоцировать воспаление и развитие некроза, достаточно надпороговой ишемии [56]. Среди грозных осложнений нарушений микроциркуляции выделяют также поли-органную недостаточность [57, 58].

Дисфункция микроциркуляции, по мнению многих авторов, связана с особенностями кровоснабжения поджелудочной железы, чьи внутридольковые артерии, являющиеся основой микроциркуляции, очень чувствительны к ишемии. Экспрессия амилазы и экспрессия липазы – это стандартные маркеры повреждения железы [55]. При этом известно, что изменения микроциркуляции сочетаются с полиморфизмом генов NOS3 и C774T, участвующих в патогенезе дисфункции эндотелия, которая влияет на состояние микроциркуляции [6, 59].

Одним из показателей, которые отражают гемодинамику, является вязкость крови. Повышение вязкости крови может приводить к нарушению микроциркуляции. Вязкость крови характеризуют индекс агрегации эритроцитов и индекс жесткости эритроцитов.

При тяжелом остром панкреатите из поджелудочной железы и окружающих ее областей выделяется много жидкости. Когда повреждается эндотелий микрососудов железы, высвобождаются цитокины и вазоактивные медиаторы, к которым относятся вазоконстрикторы (эндотелин, тромбоксан А2 и тромбоксан Б2, являющийся неактивным метаболитом тромбоксана А2) и вазодилататоры (простациклин) [60].

Эндотелин вызывает спазм микрососудов, уменьшая панкреатический кровоток и перегружая тем самым клетки ацинуса железы кальцием. Это способствует повреждению клеток и ацинарному некрозу. Простациклин расширяет сосуды и ингибирует агрегацию и активацию тромбоцитов, в то время как тромбоксан А2 сильно сужает кровеносные сосуды и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Дисбаланс этих вазотонических медиаторов приводит к нарушению функции сосудов железы. В свою очередь динамический баланс оксида азота может отражать функциональное состояние микроциркуляции [55].

Появляясь на ранних стадиях, гемодинамические нарушения сопровождают все периоды болезни. Самые глубокие изменения наблюдаются на уровне микроциркуляции, что ведет к снижению тканевой перфузии и способствует формированию полиорганной недостаточности. Показана достаточно высокая эффективность реологической коррекции в терапии панкреонекроза [61–63].

Считается, что раннее введение эфферентных методов в терапию панкреонекроза способствует элиминации медиаторов воспаления и цитокинов, ранней стабилизации гемодинамики и клинико-лабораторных показателей, препятствует развитию синдрома поли-органной недостаточности и снижает тем самым летальность [64, 65].

Гиперкоагуляция, которая развивается как следствие изменений системы гемостаза и может вызвать тромбоз коронарных артерий, также нуждается в коррекции. Для профилактики последствий гиперкоагуляции используется гепарин, что является эффективным методом терапии в данном случае [10].

Для восстановления сердечной функции после ишемии/реперфузии используется ингибитор трипсина, действие которого основано на уменьшении тяжести митохондриальной дисфункции и поддержании выработки энергии в состоянии шока. Также исследования показывают, что α-1-антитрипсин плазмы обладает кардиопротективным действием, основанным на ингибировании активации воспаления.

Основным компонентом лечения является снижение системного воспалительного ответа. Кроме того, сейчас существует множество современных и разнообразных методов лечения поражения миокарда, вызванного синдромом системной воспалительной реакции. Но из-за сложности повреждений эти методы не вполне применимы и уровень летальности от подобных осложнений остается высоким. Таким образом, изучение патогенеза повреждения миокарда при остром панкреатите и разработка новых лекарственных средств очень актуальны [19, 32–34].

Естественно, ведение пациента с дыхательной недостаточностью и гипоксемией будет включать адекватную анальгезию и другие методы фармакологического и хирургического лечения внутрибрюшной гипертензии. В такой ситуации обязательно проведение хирургической абдоминальной декомпрессии [42].

Пациенты с шоком или почечной недостаточностью должны находиться под строгим гемодинамическим мониторингом с использованием методов термоделюции и/или УЗИ (если недоступны исследования более высокого качества). В случае абдоминального ком-партмент-синдрома сначала принимают консервативные меры для снижения внутри-брюшного давления [23, 43–46].

Анализ доступных публикаций показал, что гемодинамические нарушения в патогенезе острого панкреатита во многом обусловливают тяжесть течения заболевания, развитие как местных, так и системных осложнений. Выделение в качестве определяющих нарушений центральной, регионарной гемодинамики или микроциркуляции представляется необоснованным. Эти нарушения глубоко взаимосвязаны и взаимозависимы. Целесообразным представляется дальнейшее комплексное изучение взаимосвязи этих нарушений, что будет способствовать поиску наиболее эффективных технологий патогенетического лечения пациентов с острым панкреатитом, профилактике и лечению его осложнений.