Современные представления о роли микроорганизмов в индуцировании и развитии атеросклероза

Цель данного обзора литературы: систематизировать и оценить значимость инфекционных этиологических факторов развития Ат.

На современном уровне развития науки единой теории возникновения Ат не существует. Исследователями этой проблемы выдвигаются следующие теории: липопротеидной инфильтрации, дисфункции эндотелия, аутоиммунная, моноклональная, перекисная, генетическая и гормональная. Ряд авторов склоняется к их сочетанию. Однако многие ученые все большую роль отводят инфекционной теории развития Ат [2].

Существует связь жизнедеятельности ряда вирусов с холестерином. Исследования взаимосвязи вирусной инфекции и макрофагальной активности показали, что в результате внутриклеточного вторжения патогена нарушается отток холестерина, а это ведет к вирус- зависимому увеличению клеточного содержания холестерина и повышению риска развития Ат [3]. В данном случае можно выделить два ключевых звена: макрофаги и холестерин. Как известно, макрофаги играют центральную роль в патогенезе Ат, а также являются хозяевами для вирусов герпеса

[4], гриппа [5], мышиного лейкоза [6], коровьей оспы [7], Эпштейна — Барр [8], Эбола [9], Денге [10], кори [11], вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [12, 13]. Известно также, что эти вирусы зависят от холестерина, который необходим для их репликации. При воспроизводстве вируса происходит истощение клеточного холестерина, что приводит к разрушению липидных рафтов клеточных мембран. Роль холестерина в вирусном жизненном цикле наиболее изучена для ВИЧ. ВИЧ-1 нуждается в холестерине для его сборки и баддинга, а также для заражения клеток мишеней, что было продемонстрировано обнаружением уменьшения числа ВИЧ-1 частиц в инфицированных клетках при ингибировании синтеза холестерина ловастатином [14]. В результате истощения клеточного холестерина заметно снижается продукция ВИЧ-1 частиц [3]. Кроме того, обработка частиц ВИЧ β-секвестрирующим холестерин циклодекстрином делает вирус не способным проникать в клетку [15, 16]. Такой механизм может быть специфическим для конкретной инфекции. Но он также может быть и общим неспецифическим ответом на любую инфекцию. В любом случае его конечным результатом является избыточное накопление холестерина в клетке.

Наиболее убедительные данные исследований об инфекционной предпосылке воспалительных изменений при Ат получены для вирусов семейства Herpesviridae: цитомегаловируса (ЦМВ) [17], вирусов простого герпеса (ВПГ), вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) [18–21]. Еще 1973 г. Е. Benditt и J. Benditt [22] предложили теорию «доброкачественной неоплазии», согласно которой атеросклеротическая бляшка развивается в результате клональной экспансии единственной клетки, мутация которой обусловлена воздействием вирусного агента. Ассоциация Ат с вирусной инфекцией экспериментально обоснована работами отечественных и зарубежных исследователей, которые выявили атеросклеротические изменения сосудов у животных. зараженных вирусом простого герпеса. При этом предварительная иммунизация и иммуностимуляция вызывали торможение и прекращение атеросклеротической патологии независимо от количества холестерина в принимаемой пище [23,24,25,26]. Считается, что вирусы семейства Herpesviridae обладают тропностью к эндотелиоци-там и гладкомышечным клеткам артериальных сосудов человека, что подтверждается обнаружением вирусов в биоптатах сосудов больных Ат, тогда как на участках, свободных от атеросклеротических бляшек, вирусного материала, как правило, не обнаруживается [27]. Хронические вирусные инфекции также могут играть роль в дестабилизации атеросклеротических бляшек [28]. По мнению авторов, участие вирусов в атеросклеротической дестабилизации связано с их способностью повреждать эндотелиальные клетки и нарушать взаимодействие клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) со стенкой сосуда. Как известно, в дальнейшем возникает реакция активного воспаления в сосудистой интиме, что запускает Ат. Моноциты, проникающие внутрь стенки сосудов, поглощают вирусные частицы и обломки клеток, образующиеся при их гибели, и превращаются в пенистые клетки. Содержащие вирус пенистые клетки способствуют дестабилизации атеросклеротической бляшки. Поскольку возможен переход латентной инфекции в активную, особенно при отсутствии соответствующих антител, гибель клеток при продуктивной инфекции обусловливает изъязвление атеросклеротической бляшки и атеротромбоз.

Выявлено также, что при наличии герпесвирусов в миокарде достоверно чаще возникают сердечные аритмии, желудочковые аритмии определялись у 83,3% вирусоносителей [29].

В пораженных Ат сосудах и атеросклеротических бляшках с высокой долей вероятности может быть обнаружен ЦМВ, а его серопозитивность коррелирует с Ат и тяжестью течения сердечно-сосудистых заболеваний [30–35]. У больных в острую фазу трансмурального инфаркта миокарда и мозгового инсульта количество вирусных частиц в 1 мл крови на 76-87% больше, чем у пациентов, не имеющих сердечно-сосудистой патологии. При морфологическом исследовании тканей внутренних органов пациентов, умерших от осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), во всех случаях обнаружены антигены представителей семейства Herpesviridae — ЦМВ и ВПГ. При смерти от некардиальных причин было в 10 раз меньше случаев обнаружения этих антигенов в тканях [29].

В процессе обследования больных облитерирующим Ат артерий нижних конечностей и хронической абдоминальной ишемией исследовались атеросклеротические бляшки, полученные при проведении аортобедренного шунтирования. У больных, умерших от острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта и страдавших висцеральным Ат изучались фрагменты брюшной аорты, чревного ствола, верхней брыжеечной, подвздошных, бедренных и подколенных артерий. Во всех приведенных случаях определялись специфические IgG и ДНК ВПГ 1-го и 2-го (ВПГ2) типов. Установлено, что противогерпетические IgG обнаруживались у 68-97% больных, причем частота их выявления с увеличением длительности заболевания достоверно возрастала. ВПГ2 был обнаружен в атеросклеротических бляшках бедренных артерий у 77% больных с облитерирующим Ат артерий нижних конечностей. ДНК вируса также была определена при аутопсии в атеросклеротических бляшках брюшной аорты, подвздошных артерий, верхней брыжеечной артерии и чревном стволе более чем в одной трети случаев . Определялась взаимосвязь между количеством артерий, позитивных к ВПГ2, и степенью развития в них атеросклеротических изменений. Та же ДНК была выявлена в липидных пятнах в 46% случаев, в фиброзной бляшке в 48%, в атероматозной бляшке с кальцинозом в 64%, в изъязвленной атеросклеротической бляшке в 75%, что доказывает взаимосвязь выраженности атеросклеротического поражения артерий с наличием ВПГ2, причем более тяжелые случаи и быстрое прогрессирование заболевания были ассоциированы с инфицированием двумя типами ВПГ. Эти данные свидетельствуют о существовании связи ВПГ с периферическим Ат [36].

Результаты других исследований свидетельствуют о наличии связи между ЦМВ-инфекцией и риском развития повторного стеноза после коронарной атерэктомии и ангиопластики, в участках рестеноза выявлена ДНК этого вируса. Через 6 месяцев после оперативного лечения у больных с высоким уровнем антицитомегаловирусных IgG рестеноз был более выраженным, чем у больных с отрицательной серологической реакцией (43 и 8% соответственно). При проведении многофакторного регрессионного анализа показано, что наличие серопозитивной реакции и титра антител к цитомегаловирусу представляют собой два независимых прогностических фактора рестеноза (отношения шансов составили 12,9 и 8,1 соответственно). Признаки острого инфекционного процесса при этом отсутствовали. Цитомегаловирусная инфекция является сильным независимым фактором риска повторного стенозирования артерии после коронарной атерэктомии. Если данные результаты подтвердятся, это поможет выявлять больных с повышенным риском рестеноза [37].

Кроме того, некоторые типы аденовирусов, гриппа, парагриппа, реовирусов, риновирусов на основании ряда экспериментальных данных, в результате репликации в эндотелиальных клетках человека также играют роль в инициации повреждения сосудистой стенки [38]. В период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ происходит увеличение показателей смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний [39, 40]. Получены данные об увеличении риска инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения в связи с ОРВИ [41–43]. Результаты когортных исследований подтверждают весенне-осеннюю сезонную зависимость вирусной активности и обострений атеросклеротического процесса (по российским данным, март, ноябрь) [44].

Сопоставление возникновения в 1967 г. в США и в 1978 г. в Финляндии эпидемиологических хламидийных вспышек с ростом заболеваемости ИБС явилось поводом для изучения данной связи. Для этого проводились исследования, посвященные проблеме «атероматоз — хламидиоз» [45], результаты которых были представлены в виде докладов на Европейском конгрессе кардиологов в 1998 г. Отечественными [46–48], финскими [49,50], американскими [33] и итальянскими [51] учеными установлена связь хламидийного инфицирования и ИБС.

В ряде научных исследований доказывается, что распространенность инфицирования Helicobacter pylori (Нр) значительно выше у пациентов с ИБС, чем у пациентов, не имеющих патологии коронарных артерий [52–55].Установлено, что инфекция Нр является независимым фактором риска развития ИБС, особенно среди пациентов, никогда не куривших и не страдающих сахарным диабетом [53]. Присутствие ДНК Нр в значительном количестве атеросклеротических бляшек и их отсутствие в здоровой сосудистой стенке свидетельствуют, что этот микроорганизм может принимать участие в развитии Ат, особенно в случаях, когда общеизвестные факторы риска слабо объясняют высокую распространенность атеросклеротических изменений [56].

Рассматривая возможные механизмы влияния Нр-инфекции на Ат и ИБС, большинство ученых смещают акцент на системное воздействие. Во-первых, инфекция Нр может выступать в качестве триггера активации свертывающей системы крови, стимулируя агрегацию тромбоцитов и прокоагулянтную активность [57]. Во-вторых, связь между инфекцией Нр и ИБС может быть опосредована через хроническую низкоактивную острофазовую реакцию с повышением концентраций С-реактивного протеина и фибриногена крови [58]. В-третьих, Нр-инфекция может изменять профиль липидов сыворотки крови, в связи с чем повышается риск развития Ат [59]. В-четвертых, Нр играет роль в индуцировании лейкоцитарного ответа, развивающегося при инфаркте миокарда. У инфицированных Нр пациентов выявлена более высокая экспрессия молекул адгезии LFA-1 к нейтрофилам по сравнению с неинфицированными пациентами [60].

Отмечено положительное влияние лечения антибиотиками на прогноз пациентов, страдающих ИБС [61, 62]. У пациентов после инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии при использовании азитромицина и рокситромицина статистически достоверно снижена распространенность острых коронарных синдромов в течение продолжительного времени [63, 64]. После эрадикации Нр снижаются частота приступов стенокардии, уменьшается атеросклеротическое сужение просвета коронарных артерий [52, 64–66]. Эрадикация Нр благотворно влияет на обмен холестерина, снижается уровень С-реактивного протеина и фибриногена крови и уровень маркеров воспаления TNFa и F1+2 [65, 67, 68]. В то же время при персистировании Нр-инфекции уровень фибриногена сохраняется повышенным [69].

Одни из последних исследований свидетельствуют о том, что микрофлора кишечника также играет роль в развитии Ат [70, 71]. Высказано предположение, что связь микрофлоры и Ат опосредуется через триметиламин-N-оксид (TMAO). Это вещество образуется в процессе метаболизма фосфатидилхолина, поступающего с пищей (яйца, печень, говядина и свинина). В кишечнике фосфатидилхолин (лецитин) под действием липаз превращается в различные метаболиты, в том числе глицерофосфохолин, фосфохолин и холин. В толстой кишке из холинсодержащих питательных веществ под действием микроорганизмов образуется триметиламин, который быстро окисляется до ТМАО печеночными флавинсодержащими монооксигеназами. В нескольких экспериментальных исследованиях установлено, что ТМАО усиливал накопление холестерина в макрофагах и инфильтрацию стенок артерий пенистыми клетками [70]. В другом исследовании изучали грызунов, которые жили в одинаковых условиях, с одинаковым уровнем физической нагрузки. Одни питались нормальным кормом, рацион других мышей был обогащен холином или ТМАО. Оказалось, что чем выше содержание холина или ТМАО в рационе животных, тем больше ТМАО содержалось в плазме и тем сильнее был выражен атеросклеротический процесс. Значит, и размер, и количество атеросклеротических бляшек напрямую зависят от концентрации ТМАО в крови [72].

Исследователи из клиники Кливленда [73] попросили группу добровольцев съесть по два яйца, сваренных вкрутую (они наиболее богаты лецитином) и провели пробу с нагрузкой фосфодилхолином. Это подняло ТМАО в их крови. Но когда эти же участники прошли курс антибиотиков, даже дополнительное употребление яиц и проба с нагрузкой фосфодилхо-лином не смогли поднять его обратно [73, 74]. Кроме этого, наблюдения велись за пациентами с сердечно-сосудистой патологией. У них исходная медиана уровня ТМАО была достоверно выше (5,0 мкмоль/л), чем у пациентов без сердечно-сосудистой патологии (3,5 мкмоль/л) [73]. Следует отметить, что в последнее время все чаще диагностируются случаи инфарктов у детей, причинами которых являются воспалительные заболевания коронарных артерий — коронариты, что связанно с внутриклеточными инфекционными агентами — вирусами [75].

С учетом изложенного можно сформулировать следующие заключения. Вирусы зависят от наличия холестерина, который им необходим для их жизненного цикла. Исследования финских, американских, итальянских клиницистов, а также работы российских кардиологов А. Б. Сумарокова, В. Н. Лякишева [46] и изыскания И. А Климова, Г. А Цепкова, А. Л. По- зняка [48], проведенные на основе морфологических, культуральных, иммунологических, молекулярнобиологических и экспресс-методов, выявили связь хламидийного инфицирования и ИБС. Накопились экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о причастности вирусов герпеса, в том числе цитомегаловирусов, к патогенезу Ат. Выявили присутствие ДНК Helicobacter pylori в значительном количестве в атеросклеротических бляшках и их отсутствие в здоровой сосудистой стенке. Исследования доказали влияние эрадикации Helicobacter pylori на уменьшение прогрессирования Ат. Помимо влияния патогенных микроорганизмов на формирование атеросклеротических бляшек имеется воздействие и собственной микрофлоры кишечника.

Таким образом, инфекционные агенты играют важную роль в развитии Ат, что доказывается огромным количеством исследований в данном направлении и подтверждением корреляции инфекционных процессов в организме с выраженностью атеросклероза.

Авторский вклад: написание статьи — Д. Г. Чу-даева, М. Г. Федорова, И. В. Латынова, Ж. С. Вишнякова, Н. В. Купрюшина; утверждение рукописи к публикации — А. С. Купрюшин, А. А. Ефимов.