Современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки

Ра^ шей^и мат^и в настоящее время продолжает занимать первое место среди женс^ой смертности от рака [25]. В Российской Федерации заболеваемость раком шейки составляет 10,8 на 100000 тысяч женского населения, а летальность - 5 на 100000 женщин [27]. По данным Саратовского городского онкологического диспансера, заболеваемость раком шейки матки в 2004 году составила 15,2; в 2005 году - 11,4; в 2006 году - 12,9 на 100000 тысяч женского населения. В последние годы отмечается некоторое снижение уровня заболеваемости раком шейки матки в возрастной группе старше 60 лет, при одновременном увеличении роста заболеваемости у пациенток моложе 45 лет [13].

В связи с этим раннее выявление фоновых заболеваний шей^и мат^и ^ женщин репрод^^тивно^о возраста, адекватное лечение выявленной патологии являются действенной профила^ти^ой предра^овых состояний и рака шейки матки [19].

В настоящее время отс^тств^ет единое мнение об этиологии и патогенезе заболеваний указанной ло кализации. Многочисленные данные, приводимые в литературе, свидетельствуют о полиэтиологичности патологических процессов экто- и эндоцервикса [36]. Многие авторы выделяют три патогенетических варианта возникновения цервикальных интраэпителиальных неоплазий. При первом патогенетическом варианте вед^щими в развитии дисплазий являются экзогенные (инфекционные, химические, травматические) факторы. При втором патогенетическом варианте главными в развитии дисплазий являются эндогенные факторы, такие как нарушение гормонального, иммунного статуса, метаболические нарушения в организме. При третьем варианте присутствуют как экзогенные, так и эндогенные факторы [6].

Из экзогенных факторов прежде всего хроническое воспаление отнесено к основной причине, способствующей развитию рака шейки матки [3, 15]. Частота цервицитов, обусловленных бактериальным инфицированием, составляет40-50% [4].

Если самоочищающаяся система вла^алища и шей^и мат^и не справляется с разрешением остро^о воспаления, то возникает хронический воспалительный процесс, который способствует развитию в многослойном плоском эпителии дистрофических изменений, нарушению межклеточных контактов, инфильтрации стромы лейкоцитами и лимфоцитами. При хроничес^ом воспалении снижается ^ерметизация покровного эпителия, уменьшается количество гликогена, и нарушается дифференциация клеток в процессе метаплазии. Параллельно развивается вторичный местный иммунодефицит клеточных и гуморальных иммунных реакций [11, 15]. Пролиферация фиброзной ткани приводит к тому, что шейка матки при хроническом цервиците выглядит гипертрофированной [28]. Таким образом, неспецифическая бактериальная флора, колонизирующая половые пути, выступает в роли инициирующего кофактора в этиологии и патогенезе предрака и рака шейки матки и способствует развитию осложнений после лечения.

Слизистые оболоч^и половых п^тей женщины подвер^аются постоянной имм^нной а^рессии за счет воздействия разнообразных антигенов-аллергенов, к числу которых относятся патогенные бактерии, химические и физические канцерогены, поэтому кроме анатомических особенностей, обеспечивающих защиту внутренней среды, шейка матки является основным звеном локального иммунитета [33, 36]. Автономная иммунная система шейки матки представлена лимфоидными структурами, макрофагами стромальных тканей и гуморальными факторами, поэтому не возникает сомнений, что возникновение и прогрессирование воспалительных заболеваний влагалища и шей^и мат^и зависят от состояния данной системы, проявляющегося в локальных клеточных и гуморальных реакциях эпителия и стромы шейки матки [з3].

Состояние эпителиально^о барьера шей^и мат^и регулируется цитокинами, образующими цитокиновую сеть в половых путях женщины [35]. Цитокины - это регуляторные белки, которые образуют универсальную сеть медиаторов, характерную как для иммунной системы, так и для клеток других органов и тканей. Под контролем этого класса регуляторных белков протекают все клеточные события: пролиферация, дифференцировка, апоптоз, специализированная функциональная активность клеток. Эффекты каждого цитокина на клетки характеризуются плейот-ропностью, спектр эффектов разных медиаторов перекрывается, а конечное функциональное состояние клетки зависит от влияния нескольких цитокинов, действующих синергично [32]. Таким образом, система цитокинов представляет собой универсальную, полиморфную регуляторную сеть медиаторов, предназначенных для контроля процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и функциональной активности клеточных элементов в кроветворной, иммунной и других гомеостатических системах организма [32]. Модуляция цитокиновой оси зависит от инфекции, генетического полиморфизма цитокиновых генов, стресса, питания, экологических факторов, которые вносят в^лад в ^оличественные различия в величине и профиле цитокинового ответа [35].

Известно, что опухолевой рост является результатом дисбаланса межд^ пролиферацией ^лето^ и апоптозом. В регуляции этих процессов важная роль принадлежит цитокинам, в том числе фактору некроза опухолей a (TNFa) и трансформирующему фактору роста a (TGFa). В развитии дисбаланса между процес сами пролиферации и апоптоза при диспластичес-ком и злокачественном поражении шейки матки имеют значение как апоптоз-специфические, так и цито- кин-опосредованные механизмы регуляции клеточного роста. [35].

Поскольку цитокины являются локальными медиаторами, целесообразно измерять их уровни в соответствующих тканях. Наиболее оптимальными для оценки уровней цитокинов являются иммунофермен-тные методы, которые высокоспецифичны, просты и быстры в исполнении, Применение диагностических иммуноферментных тест-систем для оценки цитокинового статуса на местном уровне является существенным дополнением к пониманию патогенеза заболевания. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, о его переходе на системный уровень, и о прогнозе заболевания [8].

Специфическое воспаление в шейке матки воз-ни^ает в рез^льтате а^рессивно^о влияния различных инфекций, передаваемых половым путем [29]. При этом ключевой концепцией этиопатогенеза рака шейки матки признана вирусная гипотеза, в которой ведущая роль отдается папилломавирусной инфекции, возб^дителем ^оторой является вир^с папилломы человека (ВПЧ) [16, 25, 26, 29]. Для ВПЧ-ассоцииро-ванных инфекций идентифицированы специфические антигены, среди которых наибольшее диагностическое значение имеют онкобелки-маркеры Е6 и Е7. Они являются антигенами Т-клеточного звена иммунного ответа [12]. Онкогенные белки формируют комплексы со специфическими белками p53 (E6) и pRb (E7), которые выполняют в клетках противоопухолевую функцию [48]. При этом белки p53 в связанном состоянии не способны выполнять противоопухолевые функции. Это вызывает снижение противоопухолевых систем защиты, нарушения в клеточном цикле клетки и развитие «генетической нестабильности».

Наиболее онкогенными, активными и прогностически неблагоприятными принято считать типы вируса папилломы человека 16,18, 31,33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68, а также их сочетание. По данным ВОЗ, ВПЧ 16 и 18-го типов являются канцерогенным фактором. Данные об онкогенном потенциале вирусов постоянно накапливаются [29]. Самым распространенным типом ВПЧ высо^о^о он^о^енно^о рис^а является 16-й тип: его обнаруживают более чем в 50% случаях рака шейки матки [47].

След^ющим ^офа^тором ^анцеро^енеза является влагалищный дисбиоз. Воздействие нитрозаминов, выделяющихся в процессе жизнедеятельности анаэробных бактерий, является одним из механизмов канцерогенеза шейки матки. Обнаружена связь повышенных уровней воспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 с цервикальным раком, а повышение уровней ИЛ-6 - с цервикальной интраэпителиальной неоплазией [20, 31]. Вместе с тем, необходимость активного выявления инфекционного фактора в комплексной диагностике заболеваний шейки матки определяет эффективность проводимого лечения [20].

Не менее важным в возникновении предопухо-левых заболеваний шейки матки является травматический фактор. Родовая (абортная) травма шейки матки ведет к нарушению иннервации, рецепции и трофики органа [27, 34]. Канцерогенное действие аборта связано с механичес^ой травмой эндоцерви^са с развитием последующей инфекции [25]. Так, травма шей^и мат^и с послед^ющей ее деформацией является причиной повреждения в ней физиологического барьера. Цервикальная слизь (так называемая пробка Кристеллера) в канале не удерживается, что сопровождается снижением местного иммунитета и проникновением инфекции [3, 18, 40].

На фоне р^бцовой деформации шей^и мат^и и эктропиона часто формируются предраковые состояния (лейкоплакия, дисплазия), представляющие высокий риск возникновения рака шейки матки [7]. В связи с этим, непременными условиями лечения фоновых и предра^овых заболеваний шей^и мат^и являются устранение рубцово-измененных тканей и восстановление архитектоники органа [3, 18, 40].

Факторами механической травмы цилиндрического эпителия цервикального канала могут быть барьерные средства контрацепции и влагалищные тампоны типа «Тампакс» [23].

Как известно, в промоции (стимуляции) роста опухолей женс^ой репрод^^тивной системы принимают участие эстрогены. Они рассматриваются исключительно в качестве кофакторов, усиливающих клеточное деление (стадия промоции) [12].

Частота заболеваний шей^и мат^и ^ больных с нарушениями менструальной функции в 5 раз выше, чем в популяции [7]. Нормализация гормонального баланса у женщин с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки представляет собой важную составляющую эффективного лечения [38].

Следует отметить, что одним из ведущих факторов возни^новения предоп^холевых заболеваний шейки матки являются образ и качество жизни [13]. В настоящее время установлено, что риск заболеть раком шейки матки выше у женщин промискуитет -ной группы. Данную группу составляют женщины из бедных семей, курящие, рано начавшие половую жизнь, имеющие роды до 20 лет, много беременностей в анамнезе, половую связь со многими партнерами. Более подвержены опасности возникновения рака шейки матки женщины, мужья которых имеют многочисленные внебрачные связи [13, 24, 26]. Курение относят к одному из вероятных факторов риска патологии шейки матки. Риск заболевания повышается с ^величением ^оличества си^арет в день и продолжительностью курения [25]. В цервикальной слизи женщин через 40 секунд от начала курения обнаруживаются производные никотина, которые приводят ^ снижению числа ^лето^ Лан^ер^анса в шейке матки и по своему токсическому и разрушительному действию приравниваются к папилломавирусам. Кроме того, продукты метаболизма никотина могут индуцировать мутации, способствуя процессу канцерогенеза. Таким образом, курящие женщины в три раза чаще заболевают раком шейки матки, чем некурящие [6]. Однако F. X. Bosch и соавт. (1992), отмечают слаб^ю ^орреляцию ^^рения с ра^ом шей^и матки по сравнению с другими факторами риска.

По данным ВОЗ, значительная часть болезней (80%) является производной от состояния экологического напряжения. В экологически неблагополучных районах патоло^ия шей^и мат^и встречается в 2,7 раза чаще [41]. Мутагенное загрязнение среды ведет к увеличению числа раковых заболеваний [1]. Ухудшение экологической обстановки и социальноэкономических условий жизни способствуют сниже нию иммунореактивности населения, которое сопровождается ростом инфекционной патологии [35].

Необходимо отметить роль профессиональных вредностей в этиопато^енезе заболеваний шей^и матки. Женщины, работающие на горнорудных, нефтеперерабатывающих предприятиях, в табачном производстве, фармацевты и некоторые другие относятся ^ ^р^ппе рис^а по возни^новению предоп^холевых заболеваний шейки матки, причем самая высокая заболеваемость регистрируется у женщин, имеющих непосредственный ^онта^т с вредными веществами [25].

Анализ данных литерат^ры свидетельств^ет об отс^тствии едино^о мнения в отношении возможной связи межд^ длительностью приема ^онтрацептивных препаратов и риском развития диспластических изменений шейки матки [22]. При изучении анамнеза больных раком шейки матки установлено, что длительное использование эстроген-гестагенных препаратов с целью контрацепции увеличивает риск развития рака шейки матки [49]. Риск развития рака возрастает также при использовании КОК с повышенным содержанием гестагенов. По данным M. M. Madeleine и соавт. (2001), риск развития рака шейки матки у женщин с ВПЧ-инфекцией повышается при длительном (более 12 лет) использовании оральных контрацептивов. Поданным N. Munos и соавт. (1999), использование ^онтрацепции независимо от метода снижает заболеваемость папиллломавирусной инфекцией. Оральная контрацепция положительно коррелирует с эктопией шейки матки, особенно в присутствии цервикальной инфекции. B. Kaplan и соавт. (1998) сообщают, что при цитологически выявленной дисплазии шей^и мат^и на фоне длительно^о (более 5 лет) использования внутриматочного контрацептива, изменения в цервикальных мазках исчезают самостоятельно после извлечения ВМС. Актуальность применения барьерных методов очевидна в аспекте снижения заболеваемости шейки матки, хотя есть мнение, что презервативы не защищают от инфицирования папилломавирусами [17].

Таким образом, в настоящее время среди факторов, способствующих развитию рака шейки матки, значительную роль играют инфекционный фактор, экологическая обстановка и социально-экономические условия жизни.

Методы диа^ности^и патоло^ичес^их состояний шей^и мат^и хорошо известны и рассматриваются как скрининговые. Основой выявления заболеваний шейки матки является обследование, предусматривающее оцен^^ жалоб и анамнестичес^их данных, гинекологический осмотр (осмотр шейки матки с помощью зеркал, бимануальное и ректовагинальное исследование), простую и расширенную кольпоскопию, а также цитологический скрининг, гистологическое исследование, исследование на основные виды сексуально-трансмиссивных инфекций, изучение эндокринного и иммунного статусов [3, 26]. В качестве объединенного подхода в тактике ведения больных Е.А. Кондратьевой (2003) был разработан ал^оритм диа^ности^и и ведения больных с патологией шейки матки, включающий 4 этапа: 1) первичное обследование; 2) углубленное обследование и предварительное лечение; 3) лечение (радикальное, восстановительное) с цитологическим и кольпоскопическим контролем; 4) оценка результатов лечения.

Кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования больных с патологией шейки матки, в основе которого лежит изучение эпителиально-^о по^рова и сос^дисто^о рис^н^а при ^величении в 7 и более раз [3,27,29,34].

В современной литерат^ре имеются достаточно подробные описания ^ольпос^опичес^их ^артин при фоновых и предра^овых заболеваниях шей^и мат^и [2, 17,30].

Общепризнанной в настоящее время является Международная терминология, принятая в 1990 году на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме и пересмотренная на очередном Конгрессе в 2003 году в г. Барселоне. Некоторые авторы отводят немал^ю роль ^ольпос^опии в комплексной диагностике заболеваний, передаваемых половым путем. Эффективность кольпоскопи-ческого метода, по данным литературы, составляет 80%, поэтому в любых ситуациях следует дополнять его морфологическими и другими методами исследования [3]. Вместе с тем, кольпоскопия позволяет определить хара^тер р^бцовой деформации шей^и матки, правильно выбрать участок для морфологических исследований [3, 29, 34].

Неоценимую помощь в диагностике патологического процесса в канале шейки матки оказывает цер-викоскопия. В настоящее время она осуществляется с помощью ^истероцерви^ос^опа с ^четом имеющихся показаний и противопоказаний. Для этой цели используют гистероскопы различных моделей и модификаций. Для более детального исследования шейки матки и цервикального канала применяется микро-кольпогистероскопия. Данный метод позволяет оценить состояние стенок цервикального канала при увеличении в 150 раз, дает возможность исследования ядерно-цитоплазматического соотношения и обнаружения атипичных клеток, также производить прицельную биопсию [26].

Выявление неопластических процессов на начальных стадиях возможно при использовании диагностических методов с разрешающей способностью, приближающейся к клеточному уровню (10 мкм). В настоящее время существует несколько прижизненных диагностических технологий: конфокальная микроскопия, ядерно-магнитный резонанс с использованием сильного магнитного поля, оптическая когерентная томография [5].

В диагностике фоновых, предраковых и раковых процессов различной ло^ализации важное значение принадлежит цитологическому методу [9, 27]. Цито-ло^ичес^ий с^ринин^ признан ^лассичес^им методом и ре^омендован ВОЗ для проведения в масштабах национальных программ. Чувствительность данного метода составляет 66-83%, специфичность - 60-85 % [27]. Точность цитологического метода в сочетании с кольпоскопией достигает 92-93% [17]. Сущность метода заключается в микроскопическом исследовании клеток, полученных с поверхности шейки матки (с помощью шпателя) и из эндоцервикса (с помощью щетки эндобраш) [9, 14, 27].

В последние годы жидкостная цитология позиционируется как альтернатива традиционному мазку, имея в вид^ размещение материала с шей^и мат^и не на стекле, а в транспортной жидкости; дальнейшая работа с клеточной суспензией автоматизирована [21]. Повысилась информативность цитологического метода исследования в комплексной диагности ке инфекционных заболеваний, в том числе заболеваний, передающихся половым путем [9, 29]. В настоящее время доказана эффективность совмест-но^о применения цитоло^ичес^о^о исследования и тестов ДНК ВПЧ при скрининге рака шейки матки, ввиду повышения чувствительности до 99-100%. Наиболее достоверные рез^льтаты в настоящее время дает система двойной генной ловушки Digene Hibrid Captupe System II, которая обеспечивает количественный анализ, компьютерную интерпретацию результатов, воспроизводимость и достоверность результатов, полный цикл исследования в течение одного рабочего дня, абсолютную специфичность [10].

Решающую роль при постановке диагноза многие авторы отводят гистологическому методу с использованием ступенчатых серийных срезов. Материал для исследования получают путем биопсии шейки матки.

В настоящее время многие онкологические клиники пользуются в качестве обязательного дополни-тельно^о метода диа^ности^и имм^но^истохимией и иммуноцитохимией. Благодаря моноклональным антителам, полученным с помощью гибридомной технологии, удается определить специфические опухолевые антигены, отдельные компоненты цитоплазмы и продукты секреции опухолевых клеток, ^оторые обнар^живаются толь^о в оп^холи данно^о гистогенеза [38].

Определенную помощь в оценке состояния шейки матки может дать ультразвуковое исследование. С его помощью можно оценить длину и диаметр канала шейки матки, состояние внутреннего зева, структуру шейки матки, толщину слизистой оболочки канала [17]. Кроме того, УЗИ как дополнительный метод исследования приобретает значение для выявления возможных факторов возникновения заболеваний шейки матки - миом матки, кист яичников, эндометриоза и др. [39].

Пациенткам с гормональными нарушениями ре-^оменд^ется исследование ^ормонально^о стат^са с послед^ющей ^орре^цией менстр^ально^о ци^ла в течение 3-4 месяцев под динамическим кольпоско-пическим контролем [14].

Возвращаясь к вопросам этиопатогенеза заболеваний шейки матки, следует отметить особую роль бактериоскопического и бактериологического методов исследования [10].

В настоящее время существуют различные методы лечения фоновых и предра^овых заболеваний шейки матки. Комплексный подход в диагностике предоп^холевых заболеваний шей^и мат^и ди^т^ет необходимость и комплексного лечения.

Лечебные мероприятия планируются строго индивидуально. Они направлены на ликвидацию воспалительного процесса шейки матки и влагалища, нарушений менструального цикла, удаление патологически измененной ткани, стимуляцию регенерации многослойного плоского эпителия [14, 26]. Современное лечение воспалительно^о процесса в области шейки матки состоит из трех основных компонентов: антибиотикотерапия с обязательным местным лечением; иммунокоррекция; восстановление нормального микробиоценоза влагалища и коррекция местного иммунитета [14, 17, 29]. Первый компоненттера-пии зависит от вида возб^дителя инфе^ционно^о процесса, а другие два компонента терапии относительно неспецифичны [17].

Подбор терапии при лечении урогенитальных инфекций определяется особенностями биологии возбудителя и иммунных реакций макроорганизма. Этиотропная терапия основана на различной чувствительности возбудителей к антибиотикам. При лечении вирусной инфекции применяются противовирусные препараты [10].

Лечение хроничес^их ^ро^енитальных инфе^ций без коррекции иммунных нарушений является малоэффективным, поэтому терапию антибиотиками обязательно дополняют препаратами, обладающими им-м^но^орри^ир^ющим действием и средствами для стимуляции неспецифической защиты [10].

Многие авторы рекомендуют включать в комплексную терапию антигомотоксические, метаболические средства, адаптогены [6]. С целью восстановления нормального микробиоценоза влагалища и коррекции местно^о имм^нитета на завершающем этапе лечения рекомендуется применение эубиотиков, таких как ацилакт и бифидумбактерин [31].

Современная медицина распола^ает достаточно широ^им спе^тром методов лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, но не все из них соответствуют онкологическим принципам. В связи с этим, необходимо получение материала, иссеченного в пределах здоровых тканей, для «тотального» гистологического исследования с использованием серийных срезов. Удаление измененного эпителия у рожавших женщин с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки, в сочетании с гипертрофией и деформацией, возможно лишь при использовании электроконизации или скальпеля, в том числе лазерного, радиоволнового, ультразвукового [26]. Каждый метод лечения имеет свои преимущества и недостатки.

С^ществ^ют ^омбинированные методы лечения заболеваний шейки матки: диатермокриодеструкция, ре^омендованная для лечения ^иперпластичес^их процессов в сочетании с гипертрофией шейки матки; электроножевая или ножевая конизация шейки матки с обработкой раневой поверхности лучом высокоинтенсивного СО2-лазера; криоультразвуковая методика; комбинация криодеструкции с лазерным воздействием. Комбинированные методы не получили широкого распространения в медицинской практике по разным причинам - сложность выполнения, дороговизна и др., хотя авторы указывают на их высокую эффективность при отдельных видах заболеваний шейки матки.

Выбор метода лечения следует решать индивидуально, учитывая тяжесть процесса на шейке матки, возраст, планирование беременности пациенткой, предыдущее лечение, сопутствующую патологию, социальный фактор. Дифференцированный подход к выбору метода лечения позволяет улучшить ре-з^льтаты лечения и тем самым снизить рецидивы заболевания и, в конечном итоге, частоту онкологических заболеваний.