Современные принципы неоадъювантной терапии рака прямой кишки

Неудовлетворенность результатами хирургического лечения местнораспространенного рака прямой кишки (мРПК) стимулировала развитие идеи комбинированной терапии для пациентов данной категории. Начатые в 80-е гг. прошлого столетия исследования GITSG 7175 [1] и NCCTG 794751 [2] продемонстрировали эффективность профилактики местного рецидива опухоли при комбинации послеоперационного облучения с введением семустина и 5-фторурацила. Положительный итог указанных исследований привел к тому, что в 1990 г. на согласительной конференции Национальный институт онкологии (National Cancer Institute, США) признал комбинированный метод лечения новым стандартом терапии мРПК [3]. Появление в дальнейшем более совершенных методов визуализации опухоли способствовало формированию мнения о преимуществах предоперационного облучения как более безопасного и эффективного [4, 5].

Анатомические особенности локализации обусловили важность мультидисциплинарного подхода при планировании терапии рака прямой кишки (РПК). В различных странах, да и в отдельных учреждениях работа мультидисциплинар-ных команд может иметь свои особенности, т. к. единый «золотой стандарт» для нее не определен. Как правило, председателем является хирург, а обязательными членами – онколог, патоморфолог, гастроэнтеролог, рентгенолог.

Опубликованный в 2021 г. систематический обзор [6] констатировал, что к 2013 г. колоректальная мультидисциплинарная команда стала обязательным элементом онкологических программ в США и Европе. При этом, по данным тех же авторов, в Великобритании было отмечено, что мультидисциплинарное обсуждение способно улучшить результаты лечения больных распростра- ненным колоректальным раком в 40 % случаев. А вот в отношении ранних форм заболевания работа комиссии оказалась менее эффективной, и авторы поставили под сомнение необходимость мульти-дисциплинарного подхода в отношении этой категории пациентов. В США работа колоректальных мультидисциплинарных команд способствовала уменьшению доли пациентов с положительным циркулярным краем резекции (по результатам па-томорфологического исследования операционного материала). Также мультидисциплинарному подходу приписывают улучшение общей выживаемости больных колоректальным раком на 5 %. В Швеции было отмечено увеличение частоты R0 резекций. В Дании – улучшение предоперационного стади-рования и уменьшение послеоперационной смертности, однако изменения отдаленных результатов лечения не зарегистрировано.

Глобальными задачами предоперационного лечения РПК являются обеспечение отрицательного статуса циркулярного края резекции как важного показателя радикализма вмешательства, а также реализация шанса на полный регресс низкорасположенной опухоли с возможностью отказа от операции. И на мультидисциплинарной комиссии лежит ответственность по определению показаний к назначению неоадъювантной терапии, а также по выбору ее элементов в каждом конкретном случае.

Дискуссия

Ведущим элементом предоперационного воздействия на аденокарциному прямой кишки остается лучевая терапия. К настоящему времени остается неразрешенным вопрос: какой вариант облучения предпочтителен? Имеет ли крупнофракционная лучевая терапия (5×5 Гр) преимущества над пролонгированной химиолучевой?

Рандомизированное исследование Stockholm III trial [7] отдало предпочтение крупнофракционному облучению, частота полного патоморфологическо-го ответа после которого достигла 10,4 %, в отличие от 2,2 % – после пролонгированной лучевой терапии. Правда, длительные курсы облучения пациенты получали без радиосенсибилизатора. В отдельных публикациях [8] крупные фракции позволили достичь частоты полного клинического ответа в 31 %, однако такие работы грешат малым количеством включенных пациентов.

Рандомизированное исследование Polish II [9] сравнило результаты лечения пациентов, получивших пролонгированную химиолучевую терапию, а также больных, подвергнутых крупнофракционной лучевой терапии с последующими 3 циклами консолидирующей химиотерапии FOLFOX4. При изучении отдаленных результатов (медиана наблюдения составила 7 лет), достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте локального рецидива и отдаленного метастазирования в группах не отмечено. Авторы исследования сочли, что крупнофракционная терапия не продемонстрировала преимуществ.

Носившее ретроспективный характер изучение Национальной нидерландской онкологической базы данных [10], включившее 5 834 пациента, обнаружило, что частота полного патоморфологи-ческого ответа после крупнофракционной лучевой терапии оказалась значимо ниже, чем после химио-лучевой (9,3 vs 17,5 %). Неожиданными оказались итоги рандомизированного одноцентрового исследования, выполненного в Чехии [11]. В период 10-летнего наблюдения частота местного рецидива после крупнофракционной лучевой терапии с оперативным вмешательством через 4–5 нед была значимо выше, чем у лиц, получивших такое же облучение, но оперированных сразу (в сроки 7–10 дней) – 11,7 vs 1,3 %.

Таким образом, вопрос о приоритетном варианте облучения по-прежнему остается открытым. В настоящий момент российские национальные рекомендации отдают предпочтение химиолуче-вой терапии в случаях положительного статуса предполагаемого циркулярного края резекции, а также в ситуации, когда очевидно стремление достигнуть полного регресса опухоли и избежать операции (рак нижнеампулярного отдела прямой кишки). Конечно, достоверность преимущества химиолучевой терапии в подобных ситуациях не очевидна и требует дальнейшего изучения. В прочих ситуациях допустимы оба варианта облучения (на усмотрение мультидисциплинарного консилиума).

Предоперационная лучевая терапия давно стала стандартом для лечения мРПК, но о необходимости дополнить ее курсом неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) задумались относительно недавно. Такое сочетание получило название тотальной неоадъювантной терапии. Применение тотальной неоадъювантной терапии предполагает следую- щие преимущества: более выраженный регресс опухоли с увеличением шанса на радикальность хирургического вмешательства, повышение вероятности полного ответа опухоли с отказом от операции, воздействие на возможные субклинические отдаленные метастазы в течение достаточно длительного периода ожидания реализации эффекта лучевой терапии, рост приверженности пациентов к химиотерапевтическому лечению.

Эффективность краткосрочной лучевой терапии с последующей консолидирующей химиотерапией (6 циклов CAPOX либо 9 циклов FOLFOX4) сравнивалась с результатами стандартной химиолучевой терапии, которая могла быть дополнена адъювантной химиотерапией, в рандомизированном исследовании 3 фазы RAPIDO [12]. Частота полного ответа опухоли на тотальную неоадъювантную терапию оказалась значимо выше (28 vs 14 %). Консолидирующая химиотерапия способствовала существенному снижению уровня отдаленного метастазирования (20 vs 30 %). Однако частота локального рецидива и общая выживаемость в ходе 5-летнего наблюдения достоверно не различались. Определявшийся исследователями показатель кумулятивной вероятности неэффективности лечения оказался значимо более выраженным в группе химиолучевой терапии [13]. При этом 85 % пациентов, получавших тотальную неоадъювантную терапию, полностью завершили запланированный курс химиотерапии, в отличие от 67 % пациентов в группе стандартного лечения.

Многоцентровое рандомизированное исследование UNICANCER-PRODIGE 23 [14] оценило эффективность индукционной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX и получило сходные результаты. Дизайн исследования предусматривал предоперационную химиолучевую терапию и адъювантную химиотерапию для обеих групп пациентов. Полный патоморфологический регресс встречался достоверно чаще (28 vs 12 %) в группе тотальной неоадъювантной терапии. 7-летнее наблюдение зарегистрировало статистически значимое улучшение после индукционной химиотерапии безрецидивной (67,6 vs 62,5 %) и общей (81,9 vs 76,1 %) выживаемости, а также выживаемости без отдаленных метастазов (73,6 vs 65,4 %).

Сравнительный анализ результатов крупнофракционной лучевой терапии в комбинации с 4 циклами консолидирущей химиотерапии CAPOX и стандартной химиолучевой терапии произведен рандомизированным исследованием III фазы STELLAR [15]. Полный ответ опухоли на тотальную неоадъювантную терапию отмечен в 11,1 % случаев, на стандартное предоперационное лечение – в 4,4 %. Различий в 3-летних безрецидивной выживаемости, выживаемости без отделенных метастазов и частоте локального рецидива не выявлено. При этом авторы сообщили о преимуществе применения консолидирующей химиотерапии в отношении 3-летней общей выживаемости (86,5 vs 75,1 %).

К настоящему времени завершен ряд метаанализов [16–20], посвященных изучению результатов тотальной неоадъювантной терапии. Все они демонстрируют увеличение частоты полного пато-морфологического ответа опухоли, безрецидивной выживаемости и снижение риска отдаленного метастазирования при дополнении лучевой терапии химиотерапией на неоадъювантном этапе. Описанные преимущества тотальной неоадъювантной терапии способствовали тому, что в настоящее время руководствами отечественных и зарубежных онкологических ассоциаций она признается предпочтительной для пациентов с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки.

Выбор оптимальной последовательности (индукционная или консолидирующая) химиотерапии изучался рандомизированным исследованием II фазы OPRA [21]. Пациентам назначались 8 циклов химиотерапии FOLFOX либо 5 циклов CAPOX. Приверженность индукционной химиотерапии достигла 82 %, консолидирующей – 81 %. Достоверных различий в 3-летних общей и безрецидивной выживаемости, а также выживаемости без локального рецидива либо без отдаленных метастазов не зарегистрировано. Полный клинический ответ опухоли на неоадъювантную терапию чаще встречался в группе консолидирующей химиотерапии, где 58 % больных удалось избежать операции, в сравнении с 43 % – в группе индукционной.

Схожие результаты получены рандомизированным исследованием II фазы CAO/ARO/AIO-12 [22]. Пациентам назначались 3 цикла индукционной или консолидирующей химиотерапии FOLFOX. При консолидирующей терапии отмечена более низкая приверженность к химиотерапии (85 vs 92 %), но более высокая – к лучевой терапии (97 vs 91 %). Консолидирующая химиотерапия в сравнении с индукционной имела преимущества в частоте полного ответа опухоли (25 vs 17 %). Различий в 3-летних общей и безрецидивной выживаемости, частоте локального рецидива и отдаленного метастазирования не обнаружено. Следовательно, в случае, когда специалист и пациент рассчитывают на полный регресс опухоли и им может потребоваться больше времени для реализации эффекта лучевой терапии, вероятно, преимуществом обладает консолидирующая химиотерапия.

Помимо тотальной неоадъювантной терапии предпринимаются и другие попытки увеличения эффективности неоадъювантного облучения, в частности, за счет эскалации его дозы. У больных РПК категории cT2N0 при дозе 54 Гр частота полного ответа на лечение достигла 87,5 % (в сравнении с 56,6 % при 50,4 Гр) [23]. Датские исследователи, увеличив дозу до 60 Гр, диагностировали полный клинический ответ у 40 из 51 облученного пациента с РПК cT2–3N0–1 стадии

• [24]. А вот специалисты из Пенсильвании, ретроспективно изучая национальную онкологическую базу данных, не отметили преимуществ повышения дозы более 54 Гр [25].

Альтернативным методом увеличения дозы облучения опухоли является брахитерапия. В ряде публикаций [26–29] частота полного клинического ответа при выполнении брахитерапии достигла 53–86 %. Надо отметить, что в указанных работах преобладали больные с более ранними стадиями рака. Кроме того, все еще отсутствуют технические стандарты выполнения указанной процедуры.

В настоящее время продолжаются два проспективных рандомизированных исследования, в которых выполняется сравнительный анализ эффективности и безопасности стандартной хи-миолучевой терапии и комбинации химиолучевого лечения с последующим брахитерапевтическим облучением локализованного «низкого» рака прямой кишки Т2–3N0–1 стадии. В исследовании MORPHEUS [30] брахитерапия осуществлялась источниками высокой мощности дозы в виде 3 фракций по 10 Гр. При промежуточной оценке подобного подхода в группе с дополнительным облучением частота полного регресса опухоли увеличилась с 50 до 90 %.

В исследовании с похожей организацией протокола OPERA [31] применялась электронная брахитерапия в режиме 3 фракций по 30 Гр на поверхности слизистой оболочки кишки (10 Гр на глубине 10 мм). При анализе 5-летних результатов также отмечено существенное увеличение частоты полных клинических ответов (с 64 до 92 %) при дополнительном облучении остаточной опухоли.

В Российской Федерации изучение возможностей дополнительного облучения остаточной опухоли с помощью внутрипросветной брахитерапии источниками высокой мощности дозы выполняется в НМИЦ онкологии им Н.Н Петрова, где с 2023 г. сравниваются результаты тотальной неоадъювантной терапии с использованием короткого курса облучения (5 фракций по 5 Гр) и «классического» химиолучевого лечения с последующим облучением остаточной опухоли прямой кишки (3 фракции внутрипросветной брахитерапии по 7 Гр) в каждом рукаве исследования. Важной особенностью представленного протокола является возможность включения пациентов с мРПК T2–3N0–2 стадии. Предварительный анализ результатов, полученных у 40 больных, завершивших лечение и находящихся на ранних сроках наблюдения, указывает на возможность достижения полного клинического ответа опухоли в 61 % случаев, причем у больных РПК с T2N0–1 стадией частота полных клинических ответов достигает 75 %, а при большем распространении опухоли снижается до 49 %.

Значимыми успехами пока не увенчались попытки интеграции новых радиосенсибилизаторов. Определенные надежды возлагались на совместное применение оксалиплатина и 5-фторурацила в рамках химиолучевой терапии, но рандомизированное исследование ACCORD [32] не обнаружило увеличения частоты полного регресса опухоли при таком варианте неоадъювантного лечения. Исследовалась возможность использования иринотекана, цетуксимаба, бевацизумаба [33–35]. Но до сих пор стандартом остаются фторпиримидины.

Важным методом повышения степени регресса опухоли является увеличение временного интервала между завершением неоадъювантной лучевой терапии и моментом оценки достигнутого результата. Несмотря на то, что вопрос активно изучается, к настоящему времени оптимальный интервал все еще не определен. Современные клинические рекомендации по лечению РПК предлагают выполнять радикальную операцию в сроки от 4 до 20 нед после завершения лучевой терапии, подтверждая отсутствие консенсуса о допустимом сроке ожидания после облучения.

Основную роль в патоморфозе рака прямой кишки после неоадъювантной терапии традиционно приписывают облучению. Но выраженный постлучевой фиброз может значительно утяжелить технику тотальной мезоректумэктомии, повысив риски интра- и послеоперационных осложнений. К тому же лучевое воздействие может оказаться негативным для функции запирательного аппарата прямой кишки, провоцировать урогенитальные дисфункции. Возможно ли вообще отказаться от облучения в пользу неоадъювантной химиотерапии? В последнее время опубликованы результаты ряда исследований [36], демонстрирующих идентичные частоту полного регресса опухоли, а также показатели безрецидивной выживаемости в группах паци- ентов, получавших неоадъювантную терапию без облучения, в сравнении с традиционными схемами предоперационного лечения. Правда, из ряда работ были исключены пациенты с низкими опухолями и компрометированной мезоректальной фасцией. Понятно, что такой вариант лечебной стратегии не подойдет больным с химиорезистентными опухолями. К тому же в ряде исследований отмечено значительное нарастание выраженной токсичности в группах химиотерапевтического лечения. Данная стратегия может оказаться вариантом выбора у молодых пациентов, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.