Современные проблемы диагностики и терапии негативных и когнитивных симптомов и исходные состояния при шизофрении (обзор материалов XXI конгресса Европейской психиатрической ассоциации)

рых в некоторых случаях удается добиться улучшения даже на хроническом этапе заболевания.

На XXI Европейском психиатрическом конгрессе, состоявшемся в Ницце 6—9 апреля 2013 г., этот вопрос был освещен достаточно широко, хотя можно заметить, что в научной программе шизофрении было уделено меньше внимания, чем обычно.

Центральным событием, посвященным данной теме, стало выступление профессора S. Galderisi из Неаполитанского университета «Улучшение исхода при шизофрении», занявшее видное место в ряду самых ярких выступлений конгресса. В лекции, посвященной исходным состояниям при шизофрении, подчеркивалось, что при оценке долгосрочной динамики целесообразно в первую очередь уделить внимание улучшению повседневного функционирования, а не психопатологической симптоматике.

«Прежнее, весьма расплывчатое представление о шизофрении как о хроническом и прогрессирующем заболевании с крайне неблагоприятным исходом, основывавшиеся на наблюдениях таких авторов, как Морель и Крепелин, претерпело значительные изменения в течение последнего десятилетия», – утверждает профессор Galderisi и продолжает: «Старое представление видоизменяется. Не только исследователи, но и многие клиницисты, следящие за современными тенденциями, придерживаются более оптимистичной позиции. Не удовлетворяясь просто лечением симптомов, они ставят перед собой амбициозную цель: помочь пациентам вести приемлемую жизнь в сообществе».

Накопившиеся к сегодняшнему дню многочисленные наблюдения показали, что даже если пациенты возвращаются в общество со сравнительно слабо выраженными симптомами, ограничения в функционировании все еще оказывают значительное влияние на их качество жизни. Это заставило ученых и клиницистов задуматься над тем, что же можно считать надлежащим восстановлением (recovery). С одной стороны, позитивная психопатологическая симптоматика, несомненно, является главным фактором, который вызывает изоляцию больного от общества. С другой стороны, мы видим, что ее устранение не приводит к заметному улучшению социального статуса больного.

Как отмечает докладчик, на сегодняшний день весьма спорным является само понимание того, как следует определять уровень функционирования в сообществе. На протяжении нескольких десятков лет эти симптомы по-разному оценивались разными исследователями. Функционирование в реальной жизни, само по себе, это явление, за которым очень трудно проследить, а тем более дать ему объективную и стандартизированную оценку. Упомянув разные определения функционирования в реальной жизни, профессор Galderisi вкратце обрисовала основные аспекты нынешнего представления о предмете, в завершение отметив, что она поставила больше вопросов, чем дала ответов.

Улучшение функционирования зависит от ряда различных переменных, часть которых имеют отношение к собственно болезни, другие – к личностным ресурсам, а третьи зависят от условий жизни пациента. Более благоприятный функциональный прогноз требует воздействия на максимально возможное число этих переменных. Например, позитивные симптомы поддаются терапии относительно хорошо, тогда как негативные, среди которых есть крайне резистентные, и когнитивные нарушения поддаются терапии гораздо хуже. Автор подчеркивает, что в будущем целесообразно обращать большее внимание на новые методы лечения негативных и когнитивных расстройств.

Далее автор переходит к факторам, связанным с ресурсами личности. Двое больных со схожими симптомами и уровнем когнитивных нарушений могут быть очень далеки друг от друга в плане личностных возможностей. Имеются в виду такие особенности, как стратегии преодоления (копинга), индивидуальные «стили» восстановления, психическая гибкость – особенности, которые должны рассматриваться лечащим врачом в качестве важных ресурсов в терапевтическом процессе. Среди этих факторов особенно важным является физическое здоровье, которое, как известно, оказывает существенное влияние на течение заболевания.

Также профессор Гальдеризи упомянула о важности ситуационно обусловленных переменных. «Социально-экономический статус семьи, широта социального окружения и уровень стигматизации, связанный с заболеванием, также могут влиять на способность больных шизофренией вернуться к удовлетворяющей их жизни». Касательно вышеупомянутого, профессор Galderisi привела результаты исследований своей научной группы, в которых сравнивались исходные состояния у пациентов с шизофренией в североевропейских и южноевропейских населенных пунктах. В частности она отметила, что пациенты из Неаполя, находящегося в южной части Италии, чаще находили работу, притом что в данной области устроиться на работу было труднее, чем в остальных. Из этого вытекает предположение, встречавшееся ранее и у других исследователей, что на юге Европы лица с психическими заболеваниями менее подвержены стигматизации и исключению из общественной жизни (Helldin L. et al., 2012).

В отдельной презентации, посвященной нейробиологическим основам негативных симптомов при шизофрении, профессор Гальдери-зи представила последние достижения в этой области, подытожив 25 наиболее значимых работ. В частности она отметила часто фиксируемое поражение префронтальной коры и увеличение боковых желудочков, причем данные нарушения более очевидны при шизофрении, протекающей с выраженной негативной симптоматикой. Однако, резюмируя сказанное, автор, как и ранее, подчеркнул ряд вопросов, которые в настоящее время остаются без ответа. К основным методологическим проблемам относится тот факт, что ни один из способов обследования не охватывает в достаточной мере одновременно клиническую и нейро-биологическую картину. Суммировать все данные различных исследований практически невозможно из-за расхождений в методологии. Также слишком сильно влияние других, часто не учитываемых факторов: антипсихотической терапии, коморбидных расстройств и др. Наконец, из-за значительной перекрываемости негативных симптомов с когнитивными и аффективными нарушениями невозможно провести достоверное их разграничение, на что исследователи часто просто закрывают глаза.

Проблема перекрываемости различных доменов негативной, когнитивной и аффективной симптоматики упоминалась во многих выступлениях конгресса. В частности много внимания этой проблеме уделил профессор H. J. Möller из Мюнхенского университета, который открыл семинар, посвященный диагностике и лечению негативных симптомов при шизофрении, материалом под названием «Концепция негативных симптомов при шизофрении». Именно дифференциальную диагностику негативных, когнитивных, депрессивных и паркинсонических симптомов он поставил в качестве ключевой задачи перед исследователями в данной области. Автор предлагает разработать математически обоснованные методы дифференциации на основе широкомасштабных проспективных исследований. Помимо того, он отметил важность взаимосвязи негативной симптоматики и потери трудоспособности. На данный момент, по его мнению, этому вопросу уделяется недостаточное внимание.

Практически те же основные положения звучали в докладе доктора P. Czobor из Будапешта. Согласившись с предыдущими докладчиками в вопросе перекрываемости симптомов, дифференциальной диагностики и несовершенства имеющихся шкал, он перешел к вопросу об определении эффективности лечения, предложив в качестве оптимальных испытания двух типов: с добавлением или замещением препарата. Он представил обобщенные резуль- таты метаанализа эффективности антипсихотиков второго поколения при лечении негативной симптоматики (статья в печати). Отдельно указав, что во многих работах наибольшую эффективность проявляет оланзапин, особенно если рассматривать сочетанное воздействие на негативную и позитивную симптоматику, он отметил недостаточную валидность диагностических шкал, которая мешает правильной оценке эффективности терапии, и предложил начать процесс стандартизации методов исследования. В заключение доктор Чобор в качестве препарата первого выбора при доминирующей негативной симптоматике предложил амисуль-пирид, в качестве второго препарата выбора – оланзапин и арипипразол.

Профессор J. Bobes из Овьедского университета посвятил свой доклад проблеме качественной и количественной оценки негативной симптоматики. Рассмотрев и сравнив основные диагностические шкалы, которые применяются в настоящее время (SANS, PANSS, NSA-16, BNSS и CAINS), автор выделил два наиболее удачных, по его мнению психометрических инструмента: NSA-16 и CAINS. Эти шкалы, наряду с SANS, наиболее полно охватывают весь спектр симптомов, но при этом еще и имеют наибольшую валидность, проверенную многочисленными испытаниями.

Интерес представляет исследование испанских ученых о влиянии разных факторов на прогноз когнитивных нарушений. J. Munoz-Negro et al. выявили, что отягощенный анамнез, высокие баллы по позитивной подшкале PANSS и применение стимулирующих препаратов также неблагоприятно влияют на когнитивные функции.

Помимо негативной симптоматики, существенное влияние на течение и прогноз заболевания оказывают процессы социальной реабилитации и стигматизация больных. Реабилитационным процессам на конгрессе было уделено очень небольшое внимание. В отдельных работах были представлены данные о том, как занятость, вовлеченность в трудовые и социальные сообщества влияют на прогноз заболевания. К сожалению, большинство из них имели только локальную ценность, так как были достаточно ограничены в методах и количестве испытуемых. Внимания заслуживает проведенное в Чехии и Словакии исследование на 962 пациентах, в котором были изучены социальные и функциональные нарушения при шизофрении, а также показана взаимосвязь этих нарушений, антипсихотической терапии и демографических показателей. Пациенты были обследованы по Шкале личностного и социального функционирования (PSP), Шкале глобального клинического впечатления (CGI) и Субъективной шкале для оценки благополучия на фоне антипсихотической терапии (SWN).

Авторы (Mohr P., Rodriguez M. et al., статья в печати) приводят следующие результаты. Средний балл по шкале PSP в исследуемой популяции соответствовал умеренному нарушению функционирования. Высокий функциональный уровень положительно коррелировал с субъективной удовлетворенностью антипсихотической терапией и негативно – с тяжестью симптоматики. Не обнаружено различий по субъективной удовлетворенности среди разных антипсихотических препаратов. Наиболее высокие показатели функционирования наблюдались у пациентов, имеющих стабильные межполовые отношения и полезную социальнотрудовую роль. Авторы подчеркивают, что в терапевтическом процессе в Чехии и Словакии, как правило, мало внимания уделяется оценке функциональных нарушений.

Интересную версию выдвинули исследователи из института Монпелье (Capdevielle D., Salesse R. et al.), предположившие, что на социальные взаимоотношения и развитие социофобии влияет нарушенная двигательная координация больных шизофренией, вызывающая неприятие в обществе. Предположение подтверждается исследованием, в которое вошло 20 пациентов с шизофренией и социофобией и 20 здоровых добровольцев.

Еще один немаловажный вопрос, который лишь коротко был упомянут в небольшом количестве работ – вопрос о трудовой реабилитации больных. Например, группа ученых из Мадридской университетской больницы Мараньон (Cabeza G., Vicente I. et al.) изучила воздействие клинических и нейропсихологических факторов на общее функционирование и нетрудоспособность при шизофрении. Нужно отметить, что для подобной работы, рассматривающей роль большого числа факторов, была взята неоправданно малая выборка – 40 пациентов. В качестве вывода предлагается включить в комплексное лечение больных шизофренией психологические и психосоциальные мероприятия, направленные на формирование критики к своему состоянию и улучшение в сфере негативной симптоматики, что благоприятно скажется на трудоспособности больных.

Что касается стигматизации, которая находится в центре внимания психиатров во всем мире, то она была затронута в большом числе докладов. Влияние «интернализированной» стигмы на качество жизни у больных шизофренией изучал коллектив сербских авторов (Batinic B., Lemonis E., Opacic G.). Стигматизация приводит к снижению самооценки, депрессии, более позднему обращению за медицинской помощью, увеличению длительности болезни, социальной изоляции и посредством всего этого ухудшает качество жизни. Авторы исследовали 40 амбулаторных больных шизофренией (средний возраст 40,73

года, СО=9,168) со средней продолжительностью заболевания 15,525 года (СО=8,202). Использован ряд самозаполняемых опросников, посвященных «интернализованной» стигме психического заболевания, самооценке (Шкала самооценки Розенберга), качеству жизни и депрессии. Согласно полученным результатам, уровень стигматизации обратно пропорционален уровню жизни (r=-0,422) и самооценке (r=-0,318). Исходя из этого, авторы предлагают уделять большее внимание отрицательному влиянию стигмы на течение шизофрении и разработать специальные методики, направленные на борьбу с «интернализированной» стигматизацией и формирование копинг-механимзмов.

В Ираке доктор Аль Курейши (Al-Kureishi M. A.) наблюдал в течение года за 83 семьями, в составе которых были больные шизофренией. 90 % семей отметили, что подвергаются стигматизации, 50 % семей имели финансовые трудности. Наибольшие трудности испытывают семьи больных с преимущественно негативной симптоматикой.

Ученые Мельбурнского университета A. Chow и D. Mellor сравнили социальную поддержку больных шизофренией в Сингапуре и Китае и обнаружили, что одинаковый уровень социального функционирования достигается, с одной стороны, за счет высокого развития психиатрической службы (Сингапур), с другой – за счет более внимательного и лояльного отношения со стороны членов семьи и ближайшего окружения (Китай).

Под внешней (экстернализованной) стигматизацией, как правило, понимается отношение общества к больному. Однако часто больные страдают от чувства отторжения и в пределах своей семьи. Исследователи из Ширазского университета медицинской науки в Иране (Anvar Abnavi M., Mani A., Said N.) изучили внутрисемейные отношения у шизофреников и их здоровых сиблингов и пришли к выводу, что больные иначе воспринимают эти отношения, в первую очередь в аспекте эмоционального реагирования и разрешения проблем. Как путь к решению авторы предлагают разработку и проведение внутрисемейных психообразовательных программ и психотерапии.

Достаточное внимание было уделено проблемам соматической коморбидности и организации общемедицинской помощи больным шизофренией. Заслуживает внимания масштабное исследование нидерландских авторов (Swildens W. et al.). Они изучили обращаемость в службу здравоохранения 2 392 больных с неаффективными психотическими расстройствами. Как выяснилось, пациенты с хроническими психозами реже обращаются за медицинской помощью, хотя входят в группу повышенного риска сердечно-сосудистой смертности. Налицо очевидная недооценка важности данного фактора даже в странах с развитой системой здравоохранения. Другие нидерландские авторы (Cohen D., Nugter A.) показали, что у больных шизофренией по сравнению со здоровыми лицами ускорены процессы старения, что, в частности, приводит к значительному повышению заболеваемости сахарным диабетом и укорочению продолжительности жизни.

Помимо соматических расстройств, на смертность больных опосредованно влияют и собственно психические факторы. Совместная работа британской исследовательской группы (Hayes R., Chang C. et al.) была посвящена смертности при шизофрении. В течение 4-летнего периода наблюдения они охватили 4 270 больных шизофренией, среди которых было зарегистрировано 170 смертных случаев. Проведя ковариационный анализ, они выявили связь смертности с субклинической депрессией и ухудшением повседневного функционирования, отметив отсутствие очевидной связи между смертностью и продуктивной симптоматикой.

Влияние различных групп симптомов на течение болезни и психосоциальную реабилитацию также является популярной областью для исследований. Однако в течение последних лет эта тема была достаточно разработана и основные тенденции уже известны. В частности доказано, что успешное восстановление пациентов в большей степени зависит от тяжести негативных и когнитивных нарушений. Следует отметить метаанализ 37 публикаций, посвященных влиянию продолжительности нелечен-ного психоза (ПНП) на долгосрочный прогноз шизофрении, который был проведен M. Penttila, N. Hirvonen et al. из Университета Оулу (Финляндия). Полученные данные явились весьма противоречивыми. Так, была обнаружена слабая положительная корреляция между ПНП и большинством симптомов. Итоговое заключение, гласящее, что выраженность симптоматики и сниженное функционирование не требуют более интенсивного лечения, не влияют на качество жизни пациентов и уровень трудоустройства, является дискуссионным.

Психиатрическая коморбидность в случае шизофрении является вопросом достаточно спорным. Наблюдаемый при болезни широкий спектр симптомов затрудняет дифференциальную диагностику сопутствующих психических расстройств, а неясная этиология не позволяет правильно определить роль других психических нарушений в процессе развития заболевания. Так, E. Sabic et al. (Босния-Герцеговина) сообщают, что у большинства пациентов с шизофренией присутствует выраженная депрессивная симптоматика, которая, вероятно, требует лечения.

Полученные результаты основаны на анализе 30 стационарных и 30 амбулаторных случаев. В исследовании применялась шкала Гамильтона, которая не обладает достаточной валидностью для дифференциации депрессивных симптомов от негативных, когнитивных, паркинсонических расстройств при шизофрении.

Интересные данные представила группа чешских ученых во главе с J. Vevera. На основе выборки из 167 больных и контрольной группы из 211 здоровых лиц они пришли к выводу, что пациенты с шизофренией чаще становятся жертвами насилия, а возникающие по этой причине осложнения (в частности ПТСР, которое выявляется у 7 % мужчин и 14 % женщин) негативно влияют на дальнейшее течение болезни.

Большое внимание было уделено шизооб-сессивным расстройствам. Шизофрения возникает совместно с обсессивно-компульсивным расстройством в 12 % случаев, отдельные обсессивно-компульсивные симптомы наблюдаются у 20—30 % больных шизофренией, а по данным группы Lieuwede Haan, изучавшей влияние обсессивно-компульсивных нарушений на течение шизофрении, симптомы этого спектра в течение 5 лет после манифестного психоза наблюдались у 50 % больных. У больных с коморбидно протекающими шизофренией и обсессивно-компульсивным расстройством выявляются более низкие уровни преморбидно-го функционирования и социального функционирования по результатам 5-летнего катамне-за. Обсессивно-компульсивные расстройства и симптомы при шизофрении ассоциировались с более частыми психотическими обострениями и выраженными депрессивными расстройствами. Тем не менее в когорте больных, у которых шизофрения «наслоилась» на предсуществую-щее обсессивно-компульсивное расстройство, не наблюдалось отличий течения от больных с «чистой» шизофренией.

Авторы из Гейдельбергского университета, Германия (Schirmbeck F., Rausch F.) изучали нейрокогнитивное функционирование при ши-зообсессивных расстройствах. Они установили, что наличие обсессивно-компульсивной симптоматики при шизофрении связано с нарушениями зрительно-пространственного восприятия, зрительной памяти и гибкости когнитивных процессов, которые сохранялись в течение 12-месячного наблюдения, что свидетельствует о перекрытии когнитивных нарушений, характерных для шизофрении и обсессивнокомпульсивного расстройства, и указывает на существование «истинной» коморбидности между этими двумя заболеваниями. В своем докладе F. Schirmbeck приводит данные 3-летнего исследования N. Korver et al., которые демонстрируют, что возникновение обсессивно- компульсивных расстройств denovo после манифеста шизофрении не приводило к значимому ухудшению когнитивного функционирования, тогда как исчезновение предсуществующих обсессивно-компульсивных проявлений с течением времени приводило к существенному улучшению когнитивных параметров.

Профессор M. Zink из Гейдельбергского университета обратил внимание на накопление данных фармакологических и эпидемиологических исследований о том, что прием антипсихотиков второго поколения с преимущественным антисеротонинергическим действием (клозапина и оланзапина) ассоциируется с повышенным риском возникновения у больных шизофренией обсессивно-компульсивных симптомов. Выявляются прямые корреляции между выраженностью последних и дозами/продолжительностью применения этих препаратов. По данным ряда исследований, риск клозапин-индуцированных обсессивно-компульсивных расстройств связан с генетическим полиморфизмом гена глутама-тергических рецепторов. Однако пока эти взаимоотношения остаются не до конца ясными, клозапин и оланзапин – одни из наиболее эффективных атипичных антипсихотиков – следует с осторожностью назначать пациентам с ши-зообсессивными нарушениями, а в качестве контрмеры для их терапии предлагается усиление терапии либо другими антипсихотиками (арипипразолом, амисульпридом или зипрази-доном), либо антидепрессантами с выраженным серотонинергическим действием.

Немалое внимание было уделено теме злоупотребления психоактивными веществами (ПАВ) при шизофрении. Среди представленных работ нужно отметить широкомасштабное совместное шведско-английское катамнестиче-ское исследование (Manrique-Garcia E., Zammit S. et al., 2012). В этом исследовании авторы изучили данные 50 087 призывников за 35 лет наблюдения. Показано, что больные шизофренией, употреблявшие каннабис, госпитализируются более чем в 2 раза чаще, вдвое больше времени проводят в больнице в течение одной госпитализации, имеют более выраженную позитивную симптоматику. Авторы также отмечают, что риск заболеть шизофренией снижается с возрастом у лиц, умеренно потребляющих каннабис, но не у лиц с регулярным употреблением.

В вопросах терапии большое внимание уделялось пролонгированным препаратам. Ученые из клиники Сан Тельмо в Испании (Contreras Barbas M., Megia Lopez P. et al.) выявили, что долгосрочный прием депонированных препаратов имеет преимущество перед пероральным приемом в следующих четырех аспектах: уход за собой, личностные отношения, социальные отношения и недопустимое поведение.

Международная исследовательская группа во главе с L. Samalin сообщила, что только 35 % пациентов во Франции и Германии достаточно информированы о действии пролонгированных препаратов. В течение Французского конгресса психиатров в 2010 г. было опрошено 113 психиатров, которые, в общем, высказались за назначение препаратов пролонгированного действия. В качестве лимитирующих факторов они назвали риск возникновения экс-трапирамидных симптомов и достаточно хороший комплаенс при пероральном приеме.

Японские авторы (Kimura H., Kanahara N. et al., 2013) обратились к теме резистентной шизофрении, выделив группу «дофамин-сверхчувствительных психозов», которые характеризуются «глубинной» позитивной симптоматикой и поздними дискинезиями. Пациенты с такими состояниями, как правило, получают большие дозы психотропных средств. Авторы исследовали 115 резистентных больных с «дофамин-сверхчувствительным психозами» в течение 12 месяцев и пришли к выводу, что наиболее целесообразным методом терапии в этой группе являются пролонгированные формы антипсихотиков, в частности рисперидона.

В совместном исследовании сотрудников Торонтского университета и компании «Sunovion Pharmaceuticals Inc» (Awad G., Hassan M. et al., 2013) было продемонстрировано положительное влияние терапии атипичным антипсихотиком луразидоном на уровень жизни и психосоциальное функционирование у 244 пациентов с шизофренией. В других работах, посвященных указанному препарату, сообщалось о его сопоставимости по переносимости и долгосрочной эффективности с кветиапином и рисперидоном, а также о том, что он снижает уровни концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Итальянские ученые F. Franza, K. Aquino et al. в течение 19 лет наблюдали за сменой основного нейролептического препарата у 121 пациента с шизофренией. Согласно результатам исследования, смена галоперидола на атипичный нейролептик приводила к лучшему отдаленному прогнозу, а наибольший процент ремиссий наблюдался у пациентов, получавших клозапин.

В систематическом обзоре финских и британских специалистов (Huhtaniska S., Jaaskelainen E. et al.), была предпринята попытка выявить негативное воздействие антипсихотиков на морфологию мозга. Подытожив данные 22 исследований, авторы получили множество подтверждений взаимосвязи между приемом антипсихотиков и неспецифическими морфологическими изменениями в различных об- ластях мозга (в первую очередь речь идет об уменьшении объема тех или иных структур). Большинство корреляций не были статистически достоверными. Тем не менее ученые при назначении антипсихотиков советуют всегда помнить об их возможном неблагоприятном эффекте и использовать минимально низкие дозы в любой ситуации.

Во многих работах представлены данные, не отличающиеся новизной. Так, упоминалось о низкой комплаентности при лечении пациентов атипичными антипсихотиками в связи с увеличением веса, о гормональных нарушениях при шизофрении у пациентов обоих полов, о высоком уровне сердечно-сосудистой смертности среди больных шизофренией, а также о несомненной пользе различного рода мероприятий, направленных на улучшение когнитивных функций.

Большая часть упомянутых в обзоре работ выполнена молодыми специалистами и еще не опубликована (при подготовке обзора в основном использовались материалы конгресса).

В заключение считаем важным подчеркнуть основной посыл профессоров H. J. Möller и S. Gal-derisi: прогресс в сфере терапии и реабилитации больных шизофренией требует смещения акцентов в дальнейшей исследовательской деятельности. На настоящем этапе развития психиатрической науки требуется повсеместное внедрение комплексного, ориентированного на пациента мультидисциплинарного подхода, который бы учитывал все многообразие проявлений шизофрении и не ограничивался бы узкими, прикладными фармакотерапевтическими задачами.

Сокращения

BNSS – Краткая шкала оценки негативных симптомов CAINS – Клиническое интервью для оценки негативных симптомов

CGI – Шкала глобального клинического впечатления NSA-16 – Шкала оценки негативных симптомов (16 пунктов) PANSS – Шкала оценки позитивных и негативных синдромов

PSP – Шкала личностного и социального функционирования

SANS – Шкала оценки негативных симптомов

SWN – Субъективная шкала для оценки благополучия на фоне антипсихотической терапии

ВПА    –   Всемирная психиатрическая ассоциация

ЕПА    –   Европейская психиатрическая ассоциация

ПТСР   –   посттравматическое стрессовое расстройство

СО     –   стандартное отклонение