Современные тенденции создания контрастных средств для магнитно-резонансной томографии

В основе любого метода визуализации лежит способность глаза отличать участки изображения по их яркости. Контрастность патологического очага по отношению к окружающим тканям зависит как от собственных свойств ткани, так и способа получения изображения на томограммах. В магнитно-резонансной томографии (МРТ) изображение, получаемое на томограммах, строится на основе магнитных характеристик тканей, главные из которых – протонная плотность (р), магнитная восприимчивость и релаксационные времена T1 и Т2 [3].

Изменить протонную плотность живой ткани в теле человека не представляется возможным. Введение специфических препаратов, изменяющих магнитную восприимчивость, также затруднительно. Однако изменить скорость релаксации, то есть времен Т1 и Т2, представляется возможным путем введения определенного рода веществ – контрастирующих агентов. Контрастирующие агенты позволяют улучшить контраст тканей, определить тип ткани, повысить чувствительность и специфичность МРТ-исследования [1].

На сегодняшний день в мировой клинической прак-

Таблица 1

Контрастные вещества, содержащие гадолиний (Gd³⁺)

Название МРКС	Химическое соединение	Сокращенное обозначение	Химическая структура	Заряд	Производитель
Омнискан	Гадодиамид	Gd-DTPA-BMA	Линейная	Неионный	Nycomed Австрия
Магневист	Гадопентетата димеглумин	Gd-DTPA	Линейная	Ионный	Schering Германия
Мультиханс	Гадобената димеглумин	Gd-BOPTA	Линейная	Ионный	Braeco Италия
Примовист	Гадоксетовой кислоты динатриевая	Gd-EOB-DPTA	Линейная	Ионный	Байер Шеринг АГ (Германия)
	соль
Вазовист	Гадофосвесета тринатриевая соль	Gd-DTPA	Линейная	Ионный	Меллинкродт Медикал Ink США
Проханс	Гадотеридол	Gd-HP -DO3A	Цикличная	Неионный	Braeco Италия
Гадовист	Гадобутрол	Gd-BTDO3A	Цикличная	Неионный	Шеринг АГ (Германия)
Дотарем	Гадотерата меглумин	GdDOTA	Цикличная	Ионный	Guerbet Франция

Таблица 2

Контрастные вещества, содержащие в качестве активной части гадолиний в России

Внеклеточные (распределение только в сосудистом русле и внеклеточном пространстве)		Внутриклеточные (гепатоспецифические, накапливаются гепатоцитами)
Концентрация раствора
0,5 ммоль/мл Магневист (Bayer) Омнискан ( GE Healthcare) Дотарем ( Guerbet)	1,0 ммоль/мл Гадовист (Bayer)	0,25 ммоль/мл Примовист (Bayer)

Рис. 1. Аккумуляция контраста в корковом слое и мозговом веществе паренхимы почки (стрелки)

тике использование контрастных средств при получении изображения с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) стало обязательным условием исследований больных любого клинического профиля [10]. В течение последних лет ведутся активные разработки новых магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС).

Контрастные вещества, влияющие на время Т1, относятся к позитивным, на Т2 – к негативным [7, 8]. Позитивные контрастные вещества относятся к группе парамагнетиков. Парамагнетики содержат в качестве активной части ионы с непарными электронами на внешней орбите – Gd3+, Mn2+, Fe3+, Cr3+ и т.д. К парамагнетикам относится, в частности, металл из группы переходных (лан- таноидов) – гадолиний. Он обладает слабо положительной магнитной восприимчивостью, содержит семь непарных электронов, которые сокращают преимущественно время спин-решетчатой релаксации (Т1).

При проведении МРТ с контрастом практическое значение имеют его препараты, так как остальные ионы обладают худшими парамагнитными характеристиками и малорастворимы [1]. В таблице 1 приведены основные соединения гадолиния, выпускаемые в качестве контрастных препаратов для МРТ-диагностики [2]. В качестве комплексонов в составе МРКС используются химические соединения DTPA, DTPA-ВМА, DOTA, HP3-DO3A (табл. 1). Их комплексы с металлами, обладающими парамагнит- ными свойствами, представляют собой низкомолекулярные водорастворимые, гидрофильные контрастные средства, полностью выводящиеся из организма почками. Исследования показали, что распределение комплекса Gd-ДТПА, содержащего радиоактивный изотоп гадолиния, не отличается от распределения комплекса с меченым радиоактивным изотопом углерода ДТПА, т.е. в организме комплекс Gd-ДТПА стабилен. Коэффициенты их распределения значительно ниже, чем у неионных контрастных веществ. Степень гидрофильности МРКС оказывает влияние на его индивидуальную переносимость, причем независимо от осмотической активности. Поэтому, чем выше гидрофильность препарата, тем меньше его химико-токсическое действие. Степень гидрофильности МРКС также влияет на степень связывания с белками плазмы крови: чем выше гидрофильность, тем меньше препарат связывается с белками [9].

В настоящее время в России зарегистрированы и разрешены к клиническому использованию контрастные средства, состоящие из хелатных комплексов иона гадолиния (табл. 2). К ним относятся гадовист, дотарем, при-мовист, магневист, омнискан [4]. Практически важно отметить, что рыночная стоимость (цена) парамагнитных комплексных контрактных препаратов для МРТ на основе гадолиния достигает 100$ США. Учитывая средний ежемесячный доход на душу населения, ясно, что использование контрастных препаратов в МРТ в рутинной практике затруднено в большей степени экономическими причинами.

С каждым годом растет объем показаний к применению метода МРТ вообще и с контрастированием в частности. Метод МРТ с контрастированием становится рутинным в скринирующей диагностике и при неясной картине заболевания в разнообразных сложных случаях. Поэтому увеличение экономической доступности препарата МРКС при одновременном повышении качества контрастного средства может эффективно способствовать его широкому применению. В ООО “МедКонтрастСин-тез” в лабораторных условиях авторами синтезирован прототип контрастного средства на основе комплекса гадолиния для использования при проведении МРТ.

Цель сообщения: анализ результатов предварительных исследований функциональной пригодности вновь созданного контрастного средства на основе комплекса гадолиния для использования при проведении МРТ.

Материал и методы

Исследование проведено на 5 кроликах с исходной массой тела 3,5–3,7 кг. Животные выбирались одного возраста и, по возможности, одинаковой массы тела. Возраст к началу исследования составлял 4–5 мес. Подбор животных в группу осуществлялся методом “случайных чисел”, используя в качестве критерия массу тела. Отобранным особям вводился сначала “Магневист”. Время выведения почками, согласно инструкции, составляет в среднем 83% дозы препарата за 6 ч и 91% – за 24 ч соответственно. После 5дней тем же особям вводился разрабатываемый препарат. Оба препарата вводились внутривенно, дозировка определялась массой тела, причем для каждого исследуемого животного вводилась равная доза “Магневиста” и разрабатываемого вещества.

Диагностические изображения, получаемые с помощью МРТ-визуализации, оценивались тремя независимыми наблюдателями [5].

Эксперименты на животных осуществлялись в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей – European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123), Strasbourg, 1986.

Результаты

Экспериментальные данные показали, что контраст, получаемый при введении разрабатываемого средства, визуализируется на ЯМРТ-изображениях, не хуже Магне-виста. Наиболее информативные результаты, полученные с использованием томографа Toshiba Atlas 1.5T, представлены на рисунке 1.

Следует отметить, что при проведении МРТ-исследо-ваний с помощью разрабатываемого нами средства, во всех случаях наблюдалось увеличение контрастности диагностического изображения в сравнении с Магневи-стом. Каких-либо осложнений после введения нового вида контраста нами не отмечено.

Заключение

Таким образом, насущной проблемой практической МРТ-диагностики является создание массовых, относительно дешевых и эффективных контрастных препаратов на основе стойких комплексов хелатов [6, 11, 12]. Разработанный нами новый вид контраста на основе комплекса гадолиния продемонстрировал увеличение контрастности диагностического изображения. Предполагаем, что после завершения экспериментальных и прохождения клинических исследований его внедрение в практическую МРТ-диагностику позволит увеличить доступность для пациентов данного метода визуализации.

Работа выполнена в рамках государственного контракта от 14 сентября 2011 г. № 16.512.11.2263 в рамках ФЦП “Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007–2013 годы”.