Современные тенденции в области применения абиратерона. Обзор клинических и экспериментальных работ

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает пятое место в мировом рейтинге всех видов рака среди мужчин [1]. Традиционные методы лечения РПЖ, такие как хирургическое вмешательство, химиотерапия и антиандрогенная терапия, имеют существенные недостатки, включая осложнения, серьезные побочные действия и низкую эффективность при метастатических формах развития заболевания. Антиандрогенная терапия (применение агонистов люлиберина или орхидэктомия) ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Использование хирургической и фармакологической кастраций было единственным вариантом системного лечения с доказанной активностью при РПЖ, химиотерапия, как правило, при этом заболевании считалась неэффективной [2]. Несмотря на значительное расширение терапевтического арсенала, связанного с внедрением новых эндокринных методов лечения, цитотоксических агентов, радиофармпрепаратов и ингибиторов PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы), прогрессирова- ние метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) за пределами возможностей лечения остается основной причиной смерти у пациентов с распространенным РПЖ [3]. Эндокринная терапия, в основном андрогенная депривация (АДТ), является стандартным лечением РПЖ [4, 5].

Развитие резистентности к андрогенной депривации (кастрации) обычно связано с повышенной экспрессией и/или гиперчувствительностью андрогеновых рецепторов (AR) в клетках простаты и аутокринной и паракринной продукцией андрогенов за пределами контролируемой оси гипоталамус-гипофиз-гонады [6, 7]. Следовательно, поскольку на начальном этапе резистентности к кастрации клетки предстательной железы демонстрируют повышенную эндокринную чувствительность, новые поколения гормональных препаратов, таких как ацетат абиратерона или необратимые блокаторы андрогеновых рецепторов (энзалутамид, даралу-тамид и апалутамид), могут демонстрировать высокую противораковую активность, приводящую к длительному контролю заболевания и улучшению результатов лечения [8].

Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. Он селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. У пациентов абиратерон метаболизируется в Δ(4)-абиратерон (D4A), который обладает еще большей противоопухолевой активностью и структурно схож с эндогенными субстратами стероидной 5α-редуктазы, такими как тестостерон. D4A превращается в сыворотке крови человека, как минимум, в три 5α-восстановленных и три 5β-восстановленных метаболита. Исходный 5α-восстановленный метаболит, 3-кето-5α-абиратерон, присутствует в более высоких концентрациях, чем D4A, у пациентов с РПЖ, принимающих абира-терон, и является агонистом андрогенных рецепторов, способствующим прогрессированию рака предстательной железы [9].

Андроген-чувствительный рак предстательной железы (АЧРПЖ) реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, а именно применение агонистов люли-берина, или проведение орхидэктомии ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли.

Согласно практическим рекомендациям по лечению РПЖ, добавление абиратерона к химиогормонотерапии у пациентов с первично диагностированным РПЖ обеспечивает значимый выигрыш в общей выживаемости преимущественно при большой метастатической нагрузке и увеличение выживаемости без прогрессирования вне зависимости от обширности метастатического поражения [10]. Применение абиратерона увеличило медиану общей выживаемости с 36,5 до 53,3 мес (коэффициент риска 0,66 [95 % ДИ 0,56–0,78]) по сравнению с применением только медикаментозной кастрации [11, 12].

Однако клетки рака предстательной железы в конечном итоге станут резистентными к эндокринному лечению за счет активации различных молекулярных механизмов, не связанных с гормонами, что приведет к повышенной агрессивности и пролиферации. Однако эти особенности КРРПЖ отражают повышенную чувствительность клеток простаты к антипролиферативным цитотоксическим агентам, таким как ингибиторы микротрубочек. С широким распространением новых, высокоактивных эндокринных агентов частота ранее редкого явления нейроэндокринной дифференцировки значительно увеличилась [13].

Потеря фенотипа аденокарциномы и трансформация в мелкие клетки с нейроэндокринными признаками являются одним из способов, которые используют клетки простаты, лишенные андрогенов, чтобы избавиться от андрогенной зависимости. Характерными особенностями мелкоклеточных нейроэндокринных опухолей (НЭО) являются высокая агрессивность и быстрая пролиферация. Клетки с нейроэндокринными признаками встречаются примерно в 1 % первичных опухолей предстательной железы, но нейроэндокринная дифференцировка присутствует в 25 % случаев терминальной стадии мКРРПЖ [14].

Цель исследования – обобщить современные тенденции в области стратегии применения абира-терона при лечении рака простаты на основе клинических и экспериментальных исследований.

Материал и методы

По данной проблеме проведен поиск и анализ информации в базах данных MedLine, Scopus, WoS и РИНЦ, в основном за последние 10 лет. Мы нашли 121 источник, содержащий сведения о фармацевтических, экспериментальных и клинических исследованиях, посвященных современным тенденциям в области стратегии применения аби-ратерона при лечении рака простаты, из которых 54 включили в обзор.

Клиническая практика

Одним из способов увеличения фармакологической эффективности является комбинированное введение антиандрогенных агентов. Лечение абиратероном с последующим применением эн-залутамида (ингибитор андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов) обеспечивает не только хорошую общую выживаемость, но и выживаемость без прогрессирования заболевания и показатели ответа по уровню ПСА [14]. Сочетанное применение абиратерона ацетата (перорально, 1000 мг 1 раз в день), преднизона или преднизолона с олапарибом (перорально, 300 мг 2 раза в день), или плацебо не привело к однозначному увеличению эффективности лечения.

Применение ингибитора ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз PARP-1, PARP-2 и PARP-3, согласно результатам рандомизированного двойного многоцентрового слепого исследования III фазы, не привело к увеличению выживаемости: показатели существенно не различалась между группами лечения [15]. Но в другом исследовании, где первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания по данным визуализации (ibPFS), медиана ibPFS была значительно выше в группе абиратерона и олапариба, чем в группе абиратерона и плацебо (24,8 vs 16,6 мес; ОР 0,66; 95 % ДИ 0,54–0,81; р<0,001), и соответствовала результатам независимой централизованной оценки вслепую (ОР 0,61; 95 % ДИ 0,49–0,74). На момент окончания сбора данных общая выживаемость была недостаточно изучена (28,6 % зрелости; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,66–1,12; р=0,29). Профиль безопасности олапариба и абиратерона соответствовал известным профилям безопасности отдельных препаратов [16, 17].

В нескольких клинических исследованиях изучалась эффективность комбинации ингибиторов PARP с ингибиторами пути андрогенных рецепторов при мКРРПЖ, особенно при раке с изменениями в генах гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Нирапариб, высокоселективный ингибитор PARP1 и PARP2, продемонстрировал улучшение выживаемости без рентгенологического прогрессирования при лечении мКРРПЖ с изменениями генов, связанных с HRR, в частности BRCA1 и BRCA2 ( BRCA1/2 ), в сочетании с абира-терона ацетатом и преднизолоном (AAP). В ходе исследования BEDIVERE фазы Ib по подбору дозы было установлено, что комбинация нирапариба в дозе 200 мг в день с AAP хорошо переносится и не вызывает токсических эффектов, ограничивающих дозу. В исследовании II фазы QUEST нирапариб применялся в сочетании с AAP, при этом показатель объективного ответа (ORR) у пациентов с метастатическим РПЖ, резистентным к кастрации, и с изменениями в генах HRR составил 50 %, что положило начало крупным исследованиям III фазы.

В III фазе клинических исследований MAGNITUDE у пациентов с метастатическим РПЖ, резистентным к кастрации, продемонстрировано значительное увеличение выживаемости без рентгенологического прогрессирования при добавлении нирапариба к AAP как в группе с мутацией гена BRCA , так и в более крупной группе с мутацией гена HRR . По результатам многофакторного анализа доказано увеличение общей выживаемости в группе с мутацией гена BRCA . Побочные эффекты комбинированного лечения были переносимыми, а качество жизни сопоставимо с таковым у пациентов, получавших монотерапию AAP. Продолжаются клинические испытания ни-рапариба при РПЖ [18].

В исследовании III фазы IPATential150 добавление ингибитора серин/треониновой протеинки-назы (ипатасертиба) к абиратерону значительно снизило риск прогрессирования при мКРРПЖ с потерей активности фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат-3-фосфатазы (PTEN) по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ). Но добавление ипатасертиба к абиратерону не улучшило общую выживаемость при метастатическом РПЖ, независимо от статуса PTEN по данным ИГХ [19].

Исследование CYCLONE 2 представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы возможности сочетанного применения ингибитора циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6) и ААР. Исследование проводилось в три этапа. Часть 1 представляла собой четырехгрупповое плацебо-контролируемое исследование, направленное на определение рекомендуемой дозы абемациклиба в сочетании с абиратероном для фазы II. Участники были рандомизированы (2:2:1:1) для получения абиратерона (1000 мг перорально 1 раз в день) и преднизона или преднизолона (5 мг перорально 2 раза в день) либо с абемациклибом (150 мг или 200 мг перорально 2 раза в день), либо с соответствующим плацебо (150 мг или 200 мг 2 раза в день). В частях 2 и 3 пациенты были рандомизированы (1:1) для стандартного лечения абирате-роном и преднизоном или преднизолоном + либо абемациклибом (в рекомендуемой дозе для фазы II), либо соответствующим плацебо. Основной показатель эффективности – выживаемость без рентгенологического прогрессирования заболевания. В качестве рекомендуемой дозы для фазы II выбрана самая высокая протестированная доза абемациклиба – 200 мг дважды в день. Первичная конечная точка (выживаемость без рентгенологического прогрессирования) не была достигнута: случаи выживаемости без рентгенологического прогрессирования зарегистрированы у 92 (45 %) из 206 пациентов в группе абемациклиб + абиратерон и у 95 (51 %) из 187 пациентов в группе плацебо + абиратерон. Эти результаты показали, что двойное ингибирование CDK4 и CDK6 и пути андрогенного рецептора с помощью абемациклиба в сочетании с абиратероном не улучшило выживаемость без рентгенологического прогрессирования по сравнению с монотерапией абиратероном у пациентов с метастатическим РПЖ, резистентным к кастрации. Безопасность комбинации соответствовала безопасности отдельных препаратов [20].

В исследовании CAPItello-281 (NCT04493853) пациенты с метастатическим гормоночувствительным РПЖ с дефицитом PTEN (диагностический порог: ≥90 % жизнеспособных злокачественных клеток без специфического цитоплазматического иммуногистохимического окрашивания PTEN) получали капивасертиб – мощный селективный ингибитор киназной активности всех 3 изоформ АКТ (протеинкиназы B, серин/треонин-специфичной протеинкиназы) или плацебо (1:1) в сочетании с абиратероном, преднизоном/преднизолоном и андрогенной депривационной терапией (АДТ). Первичной конечной точкой была оцениваемая исследователем выживаемость без рентгенологического прогрессирования (rPFS); общая выживаемость (OS) была ключевой вторичной конечной точкой. В рандомизированной популяции пациентов с дефицитом PTEN наблюдалось значимое улучшение rPFS при применении капивасертиба в сочетании с абиратероном по сравнению с плацебо в сочетании с абиратероном. Авторы сделали вывод, что капивасертиб в сочетании с абиратероном улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо в сочетании с абиратероном у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ с дефицитом PTEN на фоне андрогенной депривационной терапии, обеспечивая улучшение медианы выживаемости без прогрессирования на 7,5 мес. Профиль побочных эффектов соответствовал профилю отдельных препаратов [21].

В клиническом исследовании абиратерона в монотерапии, а затем в сочетании с дутастеридом (ингибитор 5α-редуктазы) добавление дутастерида привело к снижению концентрации 3-кето-5α-абиратерона и его метаболитов, в то время как концентрация D4A повысилась. Это свидетельствует о том, что дутастерид эффективно блокирует образование метаболита, способствующего развитию опухолей, и позволяет накапливаться D4A. Более того, дутастерид не снижал концентрацию трех 5β-восстановленных метаболитов, которые также обнаруживались, что демонстрирует специфические биохимические эффекты фармакологического ингибирования 5α-редуктазы на метаболизм аби-ратерона [9].

Побочные действия абиратерона ацетата

Типичная схема дозировки, рекомендованная производителем, предполагает однократное введение 1000 мг абиратерона ацетата натощак. Поскольку абиратерона ацетат является пролекарством, быстро превращающимся в исходное соединение, большинство исследований посвящено изучению исключительно основного активного метаболита – абиратерона. Показано, что абиратерон ацетата гидролизуется до абиратерона уже в кишечной жидкости. Всасывание происходит довольно быстро. Концентрация достигает максимальных значений (Cmax) в среднем в течение 2 ч [21].

Побочные эффекты, связанные с терапией абиратероном, в основном касаются нарушения минералокортикоидной регуляции (гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости) и в меньшей степени изменения уровня трансаминаз или сердечнососудистых реакций [22]. В некоторых случаях описано развитие абсолютной или относительной печеночной и почечной недостаточности [23–25].

Многочисленные исследования связаны с попытками оптимизации терапии через снижение дозы и/или повышение низкой биодоступности препарата. Основные подходы в данной области – это использование положительного эффекта пищи для увеличения экспозиции лекарственного препарата в сочетании с лекарственным мониторингом и разработка супердженериков абиратерона.

Терапевтический мониторинг лекарственных препаратов позволяет наблюдать, достиг ли па- циент целевой концентрации; затем режим дозирования может быть скорректирован. При этом значительное влияние пищи на биодоступность абиратерона ацетата может быть использовано для целенаправленного повышения абсорбции, что позволяет достичь более высокой концентрации или снизить дозу. Новые лекарственные формы могут повысить растворимость АВ в желудочнокишечном тракте, повышая его биодоступность и снижая дозу, необходимую для достижения терапевтического эффекта. После определения концентрации абиратерона в образцах, взятых через 4, 8 и 12 нед после начала лечения, терапию корректировали. Если минимальная концентрация была ниже 8,4 нг/мл, пациентам приходилось принимать абиратерон с легкой едой или перекусом; употребление жирной пищи не рекомендовалось. Если эта модификация не давала удовлетворительных результатов, дозу абиратерона увеличивали до 1 250 или 1 500 мг [26].

Изменение растворимости в кишечной жидкости после приема пищи и натощак обусловливает различное постпрандиальное поведение абирате-рона ацетата. В кишечной жидкости после приема пищи (FeSSIF и объединенная FeHIF) термодинамическая растворимость абиратерона ацетата составляла 306 ± 5 и 84 ± 11 мкМ соответственно. Эти значения значительно выше, чем в жидкостях, отражающих состояние натощак (FaSSIF и объединенная FaHIF): 64,6 ± 5,2 и 37,4 ± 0,3 мкМ соответственно. Абиратерон, продукт гидролиза абиратерона ацетата, катализируемого кишечными эстеразами, также лучше растворяется в жидкости после приема пищи [27, 28], следовательно, доза абиратерона должна приниматься натощак или не раньше чем через 2 ч после еды. Также существует строгое ограничение по времени следующего приема пищи – не раньше чем через 1 ч после приема препарата.

Другой путь к усилению ответа на абирате-рон – разработка новых лекарственных форм с повышенной биодоступностью натощак и, таким образом, смягчением эффекта приема пищи. Такие лекарственные препараты, обладающие преимуществами перед оригиналом с точки зрения фармакокинетического профиля, безопасности или стабильности, называются супердженериками. Для достижения этой цели существует несколько стратегий. Основные из них – уменьшение размера частиц, введение аморфных форм, добавление липидных агентов и добавление усилителей абсорбции.

В течение этого времени мелкодисперсная лекарственная форма абиратерона (мелкие частицы лекарственного средства, диаметром 200–800 нм, полученные путем сухого измельчения) была столь же эффективна, как и оригинальный препарат. Более того, значения минимальной концентрации были сопоставимы в обеих группах. При продлении наблюдения на один год обе группы сохранили желаемый эффект подавления тестостерона, при этом безопасность и частота побочных эффектов были схожими. Другой подход основан на наноаморфной композиции, полученной с помощью технологии непрерывного потока. В отличие от платформы Solumatrix, приготовление этой композиции основывалось на осаждении АВ из органического растворителя. В процессе использовался Soluplus – полимер, действующий как солюбилизатор [29]. Эти многообещающие результаты привели к разработке лекарственной формы в виде пероральной суспензии.

Для улучшения растворимости и характеристик растворения абиратерона перспективно использование оливкового масла в качестве носителя, поскольку оно обеспечивало самую высокую растворимость абиратерона как в чистом масле, так и в смеси с биорелевантными средами для растворения. Липидные частицы были покрыты диоксидом кремния, смешаны с другими вспомогательными веществами, включая поверхностно-активные вещества, и спрессованы в таблетки. Добавление оливкового масла обеспечило молекулярную дисперсию и предотвратило кристаллизацию абиратерона; эффект сохранялся в течение 6 мес. Однако авторы не оценивали эффективность своей лекарственной формы in vivo .

Добавление усилителей абсорбции может помочь преодолеть неблагоприятное воздействие пищи и повысить концентрацию абиратерона. В недавнем исследовании описана разработка и проведена оценка эффективности новой лекарственной формы, комбинированной с SNAC: N-(8-[2-гидроксибензоил]амино) каприлат натрия. Точный механизм действия SNAC остается неясным. Одна из гипотез гласит, что SNAC обеспечивает трансцеллюлярный липофильный путь через эпителий тонкой кишки. Другое исследование показало, что SNAC изменяет клеточную мембрану, эффективно разжижая ее и обеспечивая транспорт [30].

Метрономный режим введения абиратерона в клинических исследованиях При метастатическом кРРПЖ были исследованы эффективность и безопасность метрономного введения циклофосфамида (mCTX) в сочетании с абиратероном и дексаметазоном при интенсивном предшествующем лечении. Эффективность этой новой комбинации может быть обусловлена главным образом потенциальным синергетическим взаимодействием между тремя лекарственными средствами [31–33]

В рандомизированном клиническом исследовании сравнили низкую дозу абиратерона (250 мг после приема пищи с низким содержанием жира) со стандартной дозой (1000 мг натощак) у мужчин с метастатическим РПЖ, резистентным к кастра- ции. Величина снижения уровня ПСА от исходного уровня до 12 нед была несколько больше в группе с низкой дозой (среднее логарифмическое изменение составило 21,6 в группе с низкой дозой против 21,2 в группе со стандартной дозой, при объединенном стандартном отклонении 1,62). На основании этого исследования NCCN добавила низкую дозу абиратерона с пищей в качестве приемлемой альтернативы стандартной дозе лечения РПЖ [34, 35]. В другом исследовании при лечении с использованием низкодозовой терапии абиратерона ацетатом достигнута частота ответа по уровню ПСА ≥50 % через 12 нед более чем у 60 % пациентов и при достижении минимального уровня ПСА – почти у 70 %. Медиана общей выживаемости у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, достигла 26,0 мес, а у пациентов, ранее получавших доцетаксел, – 16,0 мес. Эти результаты подтверждают целесообразность использования низкодозовой терапии абиратерона ацетатом в качестве альтернативы стандартной дозировке, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Более широкое внедрение могло бы улучшить доступность лечения и равенство возможностей для пациентов с метастатическим РПЖ без ущерба для клинической эффективности [36].

Развитие приобретенной резистентности к абиратерону значительно снижает эффективность лечения и выживаемость пациентов [37]. Биполярная андрогенная терапия (БАТ) – это новый метод лечения пациентов с КРРПЖ, заключающийся в регулировании уровня тестостерона между кастра-ционным и сверхфизиологическим уровнями, что подавляет рост раковых клеток, тем самым снижая уровень ПСА и замедляя прогрессирование КРРПЖ [38]. Ее терапевтический эффект подтвержден как в экспериментах на животных [39–41], так и в клинических исследованиях [42–44]. Однако в настоящее время существует немного клинических исследований БАТ, большинство из которых представляют собой клинические исследования I и II фазы, а также несколько отдельных клинических случаев. Крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований III фазы по БАТ не проводилось. Механизм действия БАТ еще не полностью изучен. Эффективность и безопасность БАТ в клинических условиях нуждаются в дальнейшей проверке; отсутствуют международный консенсус и рекомендации относительно того, как следует применять БАТ [45–47].

Экспериментальныеисследования с абиратероном

Одной из новейших разработок экспериментальных гормональных терапевтических средств для лечения РПЖ является галетерон. Подобно абиратерону, он имеет азотсодержащее гетероциклическое кольцо в боковой цепи; его название по номенклатуре IUPAC – 17-(1H)-бензимидазол-1-ил)

андроста-5,16-диен-3β-ол, и он обладает тройным механизмом действия, выступая в качестве антагониста андрогенных рецепторов, ингибитора андрогенных рецепторов и ингибитора CYP17A1.

Галетерон in vitro ингибировал рост клеток рака предстательной железы LNCaP и LAPC4, в то время как in vivo препарат ингибировал рост андрогензависимых ксенотрансплантатов опухоли предстательной железы человека LAPC4. Его применение в дозе 50 мг/кг дважды в день привело к уменьшению среднего конечного объема опухоли на 93,8 % по сравнению с контрольной группой, что делает его первым антигормональным препаратом, значительно более эффективным, чем кастрация, в подавлении роста андрогензависимого РПЖ. Та же исследовательская группа сообщила о результатах фармакокинетических исследований in vivo , проведенных на самцах мышей. После введения галетерона в дозе 50 мг/кг концентрация в плазме достигала пика в 16,82 нг/мл в течение 30 мин, а через 8 ч она уже не определялась. 17-(1H-бензимидазол-1-ил)андрост-3-он был идентифицирован как метаболит галетерона [48].

Другим принципиальным подходом в разработке новых лекарственных препаратов мультимодального действия является создание конъюгатов абира-терона с фармакологически активным металлом. Таргетный лекарственный препарат органической природы выполняет роль вектора, определяет биодоступность препарата и обладает пролонгированным действием; металл, будучи «закрепленным» в молекулярной структуре конъюгата, проявляет координационные возможности в сайте связывания с мишенью, теряет неспецифичность и повышает общую фармакологическую эффективность; при конструировании лабильных конъюгатов, склонных к распаду в клетке, оба компонента действуют по независимым мишень-ориентированным маршрутам, обеспечивая «двойной удар» [49].

Синтезированы и охарактеризованы новые оловоорганические комплексы (IV) на основе