Современные тенденциив терапии увеальной меланомы: обзор проблемы

Среди злокачественных опухолей глаза меланома является самой распространенной опухолью. Меланома глаза может встречаться в защитном аппарате глазного яблока (верхнее и нижнее веки, глазница), в придаточном аппа- рате глаза (слезная железа, ее протоки и конъюнктива) и в сосудистом тракте глаза. Около 97% всех глазных меланом приходится на сосудистый (увеальный) тракт глаза (передний — радужка и задний — цилиарное тело и хорио-

Современные тенденции в терапии увеальной меланомы: обзор проблемы идея). Заболеваемость увеальной меланомой по данным различных авторов колеблется от 2,3 до 7 человек на 1 млн. населения [1]. По данным Бровкиной А. Ф. в России заболеваемость увеальной меланомой по обращению в различных регионах колеблется от 6,23 до 8 случаев на 1 миллион взрослого населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 60 лет и старше [1]. К факторам риска относятся: невус хориоидеи, преорбитальный и/или орбитальный меланоз, голубой цвет радужки, 1, 2 фототипы кожи по Фицпатрику, высокая чувствительность к ультрафиолетовому излучению [1, 2]. Ультрафиолет по данным различных исследований играет более значимую роль в образовании меланомы радужки и является сомнительным фактором риска для меланомы цилиарного тела и хориоидеи [4, 10].

Увеальная меланома отличается от меланомы кожи и меланомы слизистых как по клиническому течению (позднее метастазирование с преимущественным поражением печени), так и по молекулярно–генетическим свойствам (низкая частота встречаемости мутаций в генах BRAF и NRAS, KIT). Специфичны-

В одном из исследований, проведенным в 2004 г. Michael D. и соавт.: полногеномное исследование образцов первичной опухоли, позволило разделить увеальную меланому на два класса: опухоли с неблагоприятным прогнозом (с высоким риском метастазирования) и опухоли с благоприятным прогнозом (с низким риском метастазирования) [15].

По данным исследований в образцах увеальной меланомы описаны инактивирующие соматические мутации в гене BAP1, расположенного в хромосоме 3р21. Данный вид мутаций был обнаружен в 40% случаев увеальных меланом и всегда коррелировал с плохим прогнозом. Обнаруженные мутации в гене SF3B1 (ген кодирующий фактор сплайсинга) коррелировали с благоприятным прогнозом. Как правило, встречается один вид мутаций, либо в гене BAP1, либо в гене SF3B1. Роль мутаций в генах BAP1, SF3B1 продолжают активно изучать [16, 21, 22, 24–26].

В образцах первичной опухоли, помимо описанных выше генетических нарушений, были выявлены хромосомные аберрации (моносомия 3 хромосомы, дисомия короткого пле-

Таблица 1. Частота мутаций (%) GNAQ и GNA11 в увеальной меланоме

Наличие мутаций	GNAQ 4 экзон (R183) 5 экзон (Q209)		GNA11 4 экзон (R183) 5 экзон (Q209)
Первичная опухоль	3	45	2	32%
Метастазы	6	32	6	56,5%

Адаптирована Sisley et al. [3]

ми для увеальной меланомы являются активирующие соматические мутации в генах GNAQ и GNA11 [7, 8] (см. Табл. 1).

GNAQ и GNA11 представляют собой q класс альфа субъединицы трехсубъединичного G-протеина [5, 6]. Мутации в обоих генах являются взаимоисключающими и могут встречаться в кодоне Q 209 (5 экзон) или в кодоне R183 (4 экзон). Роль данных мутаций рассматривается в ранних этапах канцерогенеза. Мутации в генах GNAQ и GNA11 не коррелируют со стадией процесса, хромосомными нарушениями и клинически неблагоприятными признаками, а также выживаемостью [9].

ча 6 хромосомы, амплификация 8 хромосомы) [17, 23, 27]. К другим неблагоприятным факторам относятся: возраст пациента (старше 60 лет), локализация опухоли в заднем увеальном тракте (хориоидея и цилиарное тело), эпителиоидноклеточный тип опухоли, внутриглазное кровоизлияние, наличие субретинальной жидкости и распространенность процесса за склеру, диаметр опухоли более 16 мм, толщина опухоли 8 мм [14, 25, 26, 27]. B. E. Domato и соавт. разработана система индивидуального прогнозирования, в которой учитываются клинические параметры пациентов с увеальной меланомой и молекулярно-биологические свойства опухоли [28].

Диагностика и лечение опухолей. Оригинальные статьи

Таким образом, уже сейчас с помощью тонкоигольной биопсии можно выполнить анализ генетического профиля опухоли и отобрать группы пациентов с высоким риском метастазирования для наблюдения и в будущем — для планирования и назначения адью-вантной терапии.

Тактика локального лечения первичной увеальной меланомы хорошо отработана. Она определяется размером, локализацией опухоли, распространенностью процесса и включает в себя применение органосохранных методов лечения (лучевая терапия), либо энуклеации глаза. В кооперированных рандомизированных исследованиях Colloborative ocular Melanoma study (COMS) прогноз при обоих подходах был одинаковый [28, 29, 33]. К сожалению, успех в лечении первичной увеальной меланомы не влияет на выживаемость пациентов с увеальной меланомой и основной причиной смерти таких пациентов является развитие метастатической болезни. На момент диагностирования первичной опухоли у 4% пациентов уже имеются отдаленные метастазы. 80% пациентов от момента выявления метастатической болезни умрут в течение 1 года, 92% в течение 2 лет [30, 31, 32].

Наиболее часто увеальная меланома метастазирует в печень (по данным исследований 70–90% всех случаев), легкие (29%), кости (17%), кожу (12%) и лимфатические узлы (11%). У 46% больных печень является единственным пораженным метастазами органом и только у 11% больных с метастазами печень не поражена [46]. Возможно, данную тропность клеток увеальной меланомы к гепатоцитам печени можно объяснить наличием на поверхности клеток увеальной меланомы трех видов рецепторов: IGF-1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста), cMET (HGFR — рецептора фактора роста гепатоцитов) и рецептора хемо-кинов (CXCR4), основной функцией которых является контроль клеточной миграции, регулирование инвазии и пролиферации в опухолевых клетках. Эти рецепторы гиперэкспрессиро-ваны в первичной опухоли [11, 12, 13].

Как показали данные исследований, рутинные тесты, такие как оценка функции печени (печеночные трансаминазы), ультразвуковое исследование, не могут являться скрининговыми для выявления метастазов увеальной меланомы в печень. Для раннего выявления метастазов в печень необходимо проведение МРТ с внутривенным контрастированием с периодичностью 1 раз в 3–6 месяцев в течение 2–5 лет после проведенного лечения первичной опухоли (в зависимости от прогностической группы). По некоторым данным МРТ печени с в/в усилением имело преимущество даже перед ПЭТ (с ФДГ) по выявлению метастазов небольшого размера [34, 35].

Адьювантную терапию при увеальной меланоме продолжают активно изучать. В исследование, проведенном в институте Curie, Франция: 348 больных рандомизировали в две группы: дакарбазин или наблюдение. Общая десятилетняя выживаемость не отличалась (53% в контроле, 62% в терапевтической группе). При анализе подгрупп наблюдали тенденцию к увеличению выживаемости в группе да-карбазина (р=0,05) у пациентов с опухолями толщиной более 15 мм. (38% против 52% в течение 10 лет). Это подразумевает то, что адъювантная терапия при увеальной меланоме может иметь преимущество у больных с плохим прогнозом [38, 62].

Проведено два нерандомизированных клинических исследования с группой исторического контроля пациентов, которые не показали преимуществ ни от применения внутриартериального введения фотемустина, ни от использования низких доз интерферона-альфа [36, 37]. В настоящее время проводится несколько крупных рандомизированных исследований по адъювантному применению при увеальной меланоме мультикиназных ингибиторов: сунитиниба, кризотиниба (ингибитор cMET) [58, 61, NCT02223819, NCT02068586]. Интересными могут стать результаты, полученные в ходе исследования по адьювант-ному применению при увеальной меланоме анти-CTLA-4 — моноклонального антитела ипилимумаба [NCT01585194]. В данное исследование, продолжается набор пациентов только с высоким риском метастазирования, установленным на основании клинических и генетических факторов.

За последнее время опубликованы результаты клинических исследований по хирургическому лечению метастатической увеальной меланомы, проведенных в отдельных онкологических институтах. В исследовании, прове-

Современные тенденции в терапии увеальной меланомы: обзор проблемы денном на базе института Curie, Франция: из 798 пациентов с метастазами увеальной меланомы в печень 250 пациентов прооперировали. У 76 больных (29% из прооперированных) удалось выполнить визуально радикальное удаление метастазов (R0), что составило 9% от всей популяции больных с метастазами. Медиана выживаемости в группе радикально прооперированных больных (R0) составила 27 месяцев против 11 месяцев в группе нерадикально прооперированных больных [39]. При анализе этих данных следует принять во внимание также и то, что хирургическое лечение выполняли больным с благоприятным прогнозом (на основании биологических свойств первичной опухоли), объем операции был радикальным (R0). В другом одноцентровом исследовании из 73 больных с метастазами увеальной меланомы в печень 35 пациентам были выполнены циторедуктивные операции. У прооперированных больных медиана общей продолжительности жизни составила 23 месяца, в группе неоперированных больных — 6,8 месяцев [40]. Преимущества выполнения хирургического лечения метастатической увеальной меланомы ещё предстоит определить в проспективных сравнительных исследованиях на однородных группах пациентов, сбалансированных по известным прогностическим факторам.

По данным литературы из методов локоре-гионального лечения активно применяют химио-эмболизацию. Одновременную инфузию химиопрепаратов вместе с эмболизацией печеночных сосудов начали применять с 80-х годов XX века. Тогда одновременное введение цисплатина и поливиниловой губки вызывало клинический ответ у 46% больных ГМ, при этом медиана общей продолжительности жизни составляла 11 месяцев [41]. В опубликованном исследовании Huppert и соавт. результаты были такими же [42]. В другом исследовании Schuster и соавт. выполнили трансартериальную химиоэмболизацию с применением фоте-мустина и цисплатина 25 больным с метастатической увеальной меланомой, у которых после проведения предшествующей химиотерапии отмечалось прогрессирование болезни. После лечения у 4 больных отмечали частичный ответ, а у 14 пациентов отмечали стабилизацию процесса. При этом медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила

3 месяца, а медиана общей продолжительности жизни составила 5 месяцев [43]. Интересно отметить, что по некоторым наблюдениям ангиографические признаки метастатической опухоли (узловая или инфильтрирующая) и хромосомные нарушения (моносомия 3 хромосомы, амплификация 8 хромосомы) являются факторами прогноза у пациентов после химиоэмболизации [44]. В другом клиническом исследовании, для индукции иммунного ответа после эмболизации сосудов, химиотерапию заменили на иммунотерапию ГМ-КСФ [46, 47]. При этом частота объективных ответов составила 32% (2 ЧО, 8 ПО у 34 больных). У 32% больных отмечали стабилизацию заболевания. Медиана общей продолжительности жизни составила 14,4 месяцев. Опубликованы данные клинического исследования изолированной перфузии печени мелфаланом. Из 13 пациентов частичный ответ был получен у 7 пациентов (58%), стабилизация процесса была достигнута у 4 пациентов (33%), прогрессирование болезни у 1 пациента (8%). Срок наблюдения — 12 месяцев. Роль применения мелфалана для изолированной перфузии печени при метастатической увеальной меланоме предстоит еще изучить [52–55].

Эффективность стандартной химиотерапии при метастатических формах увеальной меланомы невысокая. В небольших пилотных исследованиях изучали комбинации химиопрепаратов: дакарбазина, фотемустина и паклитаксела треосульфана и гемцитабина, блеомицина, винкристина, ломустина и дакар-базина. В данных исследований не было получено ни одного полного ответа. Медиана продолжительности жизни в среднем составляла от 6 до 10 месяцев [56, 57].

В качестве маркеров эффективности персонализированной противоопухолевой терапии рассматриваются мутации в генах GNAQ и GNA11. В результате этих мутаций происходит активация MAPK пути внутриклеточной передачи сигнала, что приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевой клетки. На ASCO 2013 г. были представлены результаты клинического исследования 2 фазы по оценке эффективности селуметиниба в сравнении с темозоломидом для лечения пациентов с метастатической увеальной меланомой с мутациями в генах GNAQ и GNA11 [49].

Диагностика и лечение опухолей. Оригинальные статьи

В данном исследовании ингибитор МЕК (селуметиниб) впервые продемонстрировал свою эффективность в сравнении со стандартной химиотерапией (темозоломидом). Медиана времени до прогрессирования в группе пациентов, получающих селуметиниб, составила 4 месяца, в группе пациентов, получающих темозоломид, 1 месяц [49]. Селуметиниб — стал первым таргетным препаратом, который показал клиническую эффективность в лечении метастатической увеальной меланомы. Однако уже в 2014 году появились данные о том, что преимуществ в общей продолжительности жизни в группе пациентов, получающих селу-метиниб, не было. Медиана общей продолжительности жизни в группе селуметиниба составила 11,8 мес в сравнении с группой пациентов, получающих стандартную химиотерапию, 9,1 мес, соответственно. Также была зарегистрирована высокая токсичность селуметини-ба: 37% пациентов потребовалась однократная редукция дозы [52]. Первые успехи и неудачи в лечении ингибиторами МЕК являются лишь началом для их активного изучения.

Роль генетических изменений (мутаций и амплификаций) в гене KIT при увеальных меланомах продолжают активно изучать. Мутации в гене KIT являются активирующими и приводят к пролиферации опухолевых клеток, встречаются приблизительно у 11% пациентов с увеальной меланомой [20]. По данным клинического исследования, проведенного Penel и соавт.: 13 пациентов с метастатической увеальной меланомой получали иматиниб в высокой дозе (800 мг/сут), но противоопухолевый ответ на терапию достигнут не был. Медиана общей продолжительности жизни составила 10,8 месяцев [18]. По данным другого клинического исследования Hofmann и соавт., в котором участвовали 12 пациентов с повышенным уровнем экспрессии KIT., пациенты получали иматиниб в дозе 600 мг/сут, только у одного пациента на фоне терапии была достигнута стабилизация опухолевого процесса, при этом медиана общей продолжительности жизни составила 7,8 мес [19]. На основании данных вышеперечисленных исследований был сделан вывод об отсутствии эффективности применения иматиниба в монорежиме у пациентов с увеальной меланомой. Однако в данных исследованиях изучали экспрессию гена, но не изучали мутации и амплификации в гене KIT. Иматиниб может стать эффективным таргетным препаратом при метастатической увеальной меланоме в случае выявления в опухоли мутаций и амплификаций в гене KIT.

Для терапии метастатической увеальной меланомы также изучаются аналоги соматостатина, такие как пасиреотид, который соединяется с множественными рецепторами соматостатина, а также понижает уровень IGF-1R. Пасиреотид обладает ингибирующим эффектом на пролиферативную активность и дифференцировку клеток увеальной меланомы [60]. В настоящее время проводят клиническое исследование II фазы, в котором рассматривается действие пасиреотида в комбинации с ингибиторами m-TOR — эверолимусом при метастатической увеальной меланоме (NTC 01252251).

Активными, в патогенезе увеальной меланомы, оказываются и другие пути внутриклеточной передачи сигнала, к примеру PI3K/АКТ. PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа, которая является активатором реакции фосфорилирования. Продуктом фосфорилирования является PIP3 (фосфатидилинозитол-3-фосфат), который в свою очередь активирует AKT, активирующей рост и пролиферацию опухолевых клеток. Соответственно PI3K/АКТ-путь это ещё одна мишень для таргетной терапии [62].

Актуальным вопросом терапии метастатической увеальной меланомы является применение блокаторов иммунологического надзора: анти-CTLA-4 моноклональных антител. В настоящий момент проводят рандомизированные клинические исследования для определения эффективности ипилимумаба при метастатической увеальной меланоме. Уже опубликованы данные клинического исследования, проведённого на базе четырёх крупнейших клиник США и Европы, в котором участвовали 34 пациента с метастатической увеальной меланомой. Оценивали эффективность и токсичность ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. У 46% пациентов на 12 неделе отмечалась стабилизация процесса. Полученные результаты послужили началом проведения более крупных рандомизированных исследований [66].

Описанные в данном обзоре методы терапии увеальной меланомы доказывают актуальность поиска новых мишеней для системной терапии. Однако до внедрения эффективных

Современные тенденции в терапии увеальной меланомы: обзор проблемы таргетных препаратов пройдёт ещё немало лет, а при этом, опираясь на собственный опыт лечения таких пациентов, можно говорить о том, что временной фактор оказывается очень важным. Медиана общей продолжительности жизни пациентов с метастатической увеальной меланомой по данным различных исследований колеблется от 3,7 до 24 месяцев [1]. В отсутствие высокоэффективных методов лечения диссеминированной увеальной меланомы, подбор терапии для каждого конкретного пациента основывается на индивидуальном опыте отдельных специалистов-онкологов. И, несмотря на клинические и биологические отличия кожной и увеальной меланомы опухолей между собой, сегодня у пациентов с метастатической увеальной меланомой применяют те же режимы и схемы химиотерапии, как и при лечении пациентов с метастатической меланомой кожи. При этом вопрос об эффективной химиотерапии метастатической увеальной меланомы по-прежнему остается открытым.