Современные возможности генетического консультирования наследственных форм злокачественных опухолей у детей

• ¹РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва, Россия

• ²МГНЦ РАМН, г. Москва, Россия

Злокачественные новообразования у детей являются одной из наиболее сложных проблем в онкологии, которые связаны не только с ежегодным увеличением количества заболевших детей, но и развитием заболевания в раннем детском возрасте, внутриутробно, с прогрессирующим течением.

Цель исследования показать современные возможности медико-генетического консультирования ретинобластомы (РБ) и медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) .

Материал для исследования включал 295 детей с ретинобластомой и 68 больных МРЩЖ. Для диагностики наследственных форм использовались клинико - генеалогические и молекулярно-генетические методы.

Результаты и обсуждение. РБ - внутриглазная опухоль, развитие наследственных и спорадических форм которой, обусловлено наличием мутации в гене RB1. В наследственных случаях РБ мутации в гене RB1 выявляются в лимфоцитах периферической крови, в ненаследственных - мутации соматические. Установлено, что клиническими признаками наследственных форм РБ являются ранний возраст развития РБ, билатеральное поражение, характер роста опухоли - мультицентрический, «трилатеральная» форма и семейная агрегация этого заболевания. Семейная РБ диагностирована у 10,9% детей, двусторонние формы - у 37,8%. Опухоли с наследственной предрасположенностью выявлены у 49% больных. ДНК-диагностика гена RB1 выявила герминальные мутации у 16,6% детей с унилатеральной и у 63,8% - с билатеральной РБ. Установлено, что дети с герминальной мутацией гена RB1 имеют высокий риск развития вторых первичных опухолей. Из 16 родственников этих больных молекулярный анализ выявил 3 «здоровых» носителя миссенс-мутации в гене RВ1. Для миссенс-мутаций в гене RВ1 характерна неполная пенетрантность заболевания, которая в нашем изучении составила 60%. Выявление ребенка-носителя герминальной мутации RВ1 позволяет проводить лечение на ранней стадии с большей возможностью органосохраняющего лечения. Обнаружение герминальной мутации в семье с РБ, анализ гена RВ1 дает возможность провести дородовую диагностику заболевания, тем самым предоставить возможность родителям планировать деторождение. Пренатальная диагностика в семьях 4-х больных РБ, позволила появиться на свет 2 здоровым детям.

Наследственный МРЩЖ идентифицирован у 24,9% изученных больных, структура которого включала множественные эндокринные неоплазии 2 типа (МЭН2): МЭН2А (7,4%), МЭН2Б (11,7%), синдром семейного МРЩЖ (СМРЩЖ) (4,4%) и МРЩЖ как компонент нейрофиброматоза 1 типа (1,4%). Изучение семей с МЭН 2А установило широкий спектр клинических проявлений этого синдрома и высокую вариабельность риска развития неоплазии у родственников. Для МЭН2А характерно развитие гиперпаратиреоза и поражение надпочечников. Билатеральное поражение феохромоцитомами больных и их родственников, встретилось в 50% семей. У пациентки 3,5 лет, носительницы мутации гена RET выявлена ассоциация МРЩЖ с аномалией почек. В некоторых наблюдениях есть указания на сочетанное проявление синдрома МЭН 2А с болезнью Гиршпрунга и на наличие кожного амилоидоза. При синдроме МЭН2Б особенности фенотипа, такие как долихосигма, марфаноидное телосложение и невриномы слизистых полости рта позволяют заподозрить синдром в возрасте около 1 года. Если такие признаки заболевания как невриномы слизистых и/или другие не распознаются рано, то диагноз устанавливается с выявлением МРЩЖ. Гиперплазии паращитовидных желез при этом синдроме не наблюдается. Феохромоцитомы диагностированы у 60% больных. Синдром СМРЩЖ включает поражение родственников только сайт-специфическим МРЩЖ. В каждой из выявленных семей, имелось от 3 до 5 родственников пораженных МРЩЖ без клинических или биохимических признаков поражения надпочечников или паращитовидных желез. В диагностике наследственных форм МРЩЖ особая роль принадлежит молекулярным исследованиям мутаций в гене RET . ДНК-диагностика выявила у 12 пациентов с МЭН2А мутацию в 634-м кодоне гена RET. Среди родственников больных МЭН2А обнаружило 8 бессимптомных носителей герминальных мутаций гена RET в возрасте от 3,5 до 42 лет. Из 9 семей с МЭН2Б у 6 больных выявлена одна и та же мутация в кодоне 918. Все случаи МЭН2Б в родословной – «de novo». При СМРЩЖ обнаружены мутации в кодонах 620, 804. Установлено, что клинический полиморфизм МЭН2 и тяжесть проявления заболевания обусловлены разным положением точковой мутации в одном из цистеиновых кодонов гена RET , что позволяет дать более точный прогноз манифестации и течения заболевания у больных МЭН2 и планировать оперативное лечение. Профилактическая тиреоидэктомия выполнена у двух пациентов (3,5 и 9 лет). У 6 бессимптомных носителей RET -мутации при тиреоидэктомии выявлены очаги МРЩЖ без метастазирования. Пренатальная диагностика проведена в трех семьях пациентов с МЭН2А и СМРЩЖ, в одной из семей с МЭН2А родился здоровый ребенок.

Заключение. Изучение генетической обусловленности злокачественных опухолей у детей с использованием современных молекулярно-генетических технологий способствует ранней диагностике, своевременности лечения, дает возможность планировать профилактические мероприятия, прокладывает путь к рациональному выбору лечения отдельно каждому пациенту.