Современные возможности и перспективы комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки

Злокачественные новообразования гортани и гортаноглотки представляют одну из актуальных и социально значимых проблем в современной онкологии и в статистических данных являются наиболее частыми локализациями среди органов головы и шеи. Их объединяет анатомическое соседство, одинаковые пути регионарного метастазирования, общие принципы лечения и подходы к реабилитации. В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортани занимает 9-е место и составляет 1,8– 2,2 % [17]. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению темпов прироста заболеваемости данной патологией. Так, если в 1970–1977 гг. в структуре общей онкологической заболеваемости рак гортани составлял от 1,6 до 1,8 %, то за период 1995–2002 гг. его доля возросла до 3,1 % [26]. Только за период с 1985 по 1991 г. число больных с впервые установленным злокачественным новообразованием гортани выросло на 15,5 на 100000 человек населения. В 2000 г. число вновь заболевших раком гортани составило 7,7 на 100000 населения Российской Федерации, при этом 65 % больных были в трудоспособном возрасте [27]. В то же время рост числа больных указанной локализации наблюдается и за рубежом, по данным ряда авторов, 5 % всех новых случаев заболевания злокачественными новообразованиями в Европе и США относятся к раку гортани [19, 36]. В 2000 г. в России из всех вновь выявленных случаев заболевания раком гортани II стадия установлена у 32 % больных, III стадия – у 50,6 % и IV стадия – у 15 % пациентов [21].

Подобная ситуация наблюдается и при раке гортаноглотки. Это наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная форма рака, для которой характерны неспецифичность ранних клинических проявлений, сложность анатомотопографического строения, высокая частота регионарного метастазирования, низкая эффективность применяемых методов лечения, калечащий характер расширенно-комбинированных операций. В России ежегодно выявляется более 1500 случаев рака гортаноглотки (1994 г., – 1572 случая, 2004 г. – 1673), что составляет, по данным за 2004 г., 0,4 % от общего числа впервые выявленных злокачественных новообразований, 2,4 % от опухолей органов дыхания, 40,9 % от новообразований глотки. Общий показатель заболеваемости раком гортаноглотки составил 1,17 на 100 000 населения, у мужчин 2,39 %, у женщин – 0,12 %. За 10–летний период (1994– 2004 гг.) наблюдается прирост общего показателя данной локализации на 14,6 % [22].

Среди злокачественных новообразований гортани и гортаноглотки чаще всего (95 %) развивается плоскоклеточный рак. Злокачественные неэпителиальные опухоли встречаются достаточно редко – в 0,5–2,2 % случаев [16, 24].

Несмотря на то, что указанные новообразования можно отнести к опухолям визуальной локализации, до 75 % больных этой группы поступают в специализированные учреждения с местно-распространенным процессом T3-4N0M0, что, в свою очередь, приводит к высокой смертности (до 40 %) уже на первом году с момента постановки диагноза [9, 14]. Это обусловлено не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным использованием наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения.

Во многих специализированных отделениях России традиционным методом лечения больных плоскоклеточным раком гортани и горта-ноглотки остается комбинированный метод, включающий лучевую терапию и оперативное вмешательство в объеме ларингэктомии [6, 14]. Результаты лечения, особенно у больных без регионарных метастазов, являются вполне удовлетворительными. Так, по данным различных авторов, 5-летняя выживаемость при распространенности процесса IIIA достигает 60– 82 % [1, 4, 17, 33, 38]. В то же время при местнораспространённых процессах часто приходится выполнять расширенные комбинированные операции калечащего характера, включающие удаление органа и прилежащих анатомических образований (корень языка, щитовидная железа). Часть больных к подобному объему хирургического лечения психологически не готовы и нередко отказываются от операции. Наличие постоянной трахеостомы, отсутствие голосовой функции значительно снижают качество жизни и адаптацию в социальной среде. Это, в свою очередь, заставляет клиницистов думать о новых подходах к лечению рака гортани и гортаноглот-ки с целью сохранения органа или о разработке и применении функционально-щадящих операций. Но для этого необходимы как условия эффективного терапевтического лечения, так и разработка и совершенствование хирургического компонента комбинированного лечения.

В течение последних 10 лет подходы к лечению местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки существенно изменились благодаря появлению новых противоопухолевых препаратов, а также широкому применению оптимальных вариантов химиотерапии в сочетании с хирургическим и лучевым лечением. Перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных раком гортани и гортаноглотки является внедрение в клиническую практику химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и хирургическим вмешательством в плане комбинированного лечения [18]. Особая роль химиотерапии при сочетании с лучевой состоит в том, что, кроме противоопухолевого действия, препараты оказывают в большей или меньшей степени радиосенсибилизирующий эффект, увеличивают частоту локального контроля, а также снижают вероятность развития отдаленных метастазов [11, 23]. Химиотерапия, которая раньше применялась только как метод лечения больных с распространенными опухолями, имеющими рецидивы и метастазы, в настоящее время используется в неоадъювантном режиме с целью минимизации опухолевого процесса и уменьшения объема оперативного вмешательства или же в сочетании с лучевой терапией для проведения органосохранного лечения. Таким образом, у значительного числа больных сохраняется орган и его функция, что ведёт к улучшению качества жизни [11, 31. 32].

Назначение цитостатиков в монорежиме оказалось малоэффективным. При использовании метотрексата частота объективных эффектов составила 31 %, проспидина – 17,3 %, блеомицина – 18 %, 5-фторурацила – 15–25 %, цисплатина – 16–39 %, УФТ – 27–30 %, виндезина – 0–25 %. Более обнадеживающие результаты были получены после введения в клиническую практику таксанов: паклитаксела – 34,5–43 % и доцетаксела – 32–42 % [20].

Уникальный механизм действия таксола демонстрирует высокую противоопухолевую активность препарата при лечении больных со злокачественными опухолями различной локализации, в том числе с плоскоклеточным раком головы и шеи. Его синергизм с другими цитостатиками, в первую очередь с производными платины и антрациклинами, позволяет надеяться на создание новых эффективных комбинаций полихимиотерапии на основе так-сола, что может значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения [22]. Использование паклитаксела в комбинации с препаратами платины позволяет повысить частоту объективных ответов до 80 %. Многочисленные исследования, стимулируемые высокой активностью и токсичностью цисплатина, были направлены на синтезирование аналогов препарата и привели к созданию карбоплатина, показавшего аналогичную активность и меньшую токсичность [20]. Наибольшая эффективность в лечении местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки достигается при использовании неоадъювантной химиотерапии. Теоретической предпосылкой проведения неоадъювантной химиотерапии у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком гортани и гортаноглотки является суждение о возможности достижения более высокой частоты объективных ответов при достижении высокой концентрации цитостатиков в ткани опухоли. В задачу неоадъювантной химиотерапии входит: 1) уменьшение массы опухоли, 2) уничтожение микрометастазов, 3) проведение операции в абластичных условиях [11]. При достаточном уменьшении размеров опухоли на втором этапе производится операция или лучевая терапия. Комбинация химиотерапии и лучевого лечения в одновременном или последовательном сочетании направлена на снижение частоты локальных рецидивов и метастазов.

По данным Российского онкологического центра им. Н.Н.Блохина, многочисленные исследования показали необходимость проведения не менее 2 курсов химиотерапии для правильной оценки эффекта. У больных с гистологически доказанным полным эффектом после химиотерапии выживаемость была выше по сравнению с больными с частичной регрессией. После успешной химиотерапии можно проводить эффективную лучевую терапию или выполнить хирургическое вмешательство без серьезных осложнений. Снижается при этом и частота отдаленного метастазирования. Пятилетняя выживаемость при проведении 2 циклов полихимиотерапии до облучения составила 78,1 % против 84,7 % при проведении лекарственного лечения в процессе облучения [11].

Н.И. Переводчикова и соавт. [18] отмечают, что неоадъювантная химиотерапия вызывает регрессию опухоли у 60–90 % пациентов с местно-распространенным заболеванием. Полная регрессия наблюдалась в 20–50 % случаев, причем в 25–60 % при гистологическом исследовании операционного материала не найдено опухолевых клеток. Регрессия опухоли в ответ на химиотерапию позволяет предсказать и положительный эффект лучевой терапии. В ряде случаев при раке гортани III стадии после химиотерапии удается отказаться от запланированной ларингэктомии и сохранить больному гортань и голос, тем самым улучшить качество жизни.

Дополнительные возможности в повышении эффективности комбинированных методов лечения открываются с появлением новых высокоэффективных химиопрепаратов и раз- работке более совершенных вариантов лучевой терапии [5, 10, 37, 35]. Одним из перспективных направлений является лучевая терапия в режиме мультифракционирования дозы. Механизмы, посредством которых химиотерапия потенцирует цитотоксический эффект лучевой терапии, включают: 1) подавление репродукции сублетально поврежденных клеток; 2) сенсибилизацию гипоксических клеток; 3) синхронизацию клеточного деления. Проведение расщепленного курса лучевой терапии позволяет довести суммарную очаговую дозу до 70,0–72,0 Гр, не увеличивая процент лучевых осложнений. По сравнению с традиционным облучением (2 гр. 5 раз в неделю) данный метод имеет свое преимущество, способствует снижению частоты регионарного метастазирования и уменьшению числа лучевых эпителиитов [3].

В настоящее время большое значение придаётся совершенствованию хирургического этапа комбинированного лечения при местно-распространённых опухолях гортани и гортаноглотки, с этой целью разрабатываются новые варианты расширенных резекций, а также методики реконструкций этих органов [2, 4. 22]. При этом предусматривается решение двух основных задач: абластичное удаление злокачественной опухоли и максимальное восстановление жизненно важных органов [15, 28].

В Санкт-Петербургском НИИ уха, горла, носа и речи применяется методика контурной пластики гортани имплантацией синтетического полимера «Формакрил» у больных, перенесших реконструктивно-восстановительные операции по поводу рака гортани. Этот способ позволил добиться улучшения голосовой функции у 82 % больных, в том числе перенесших расширенные резекции гортани и гортаноглотки [7, 24].

Опыт работы РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН позволил накопить клинический материал по органосохраняющему лечению 105 больных раком гортани T3-4N0M0, которым выполнены передне-боковые, субтотальные и надскладочные резекции. Получены удовлетворительные функциональные результаты. Голосовая функция восстановлена у 89 % больных, дыхательная – у 85%, защитная – у 77 %. Однако 23 % больных остались канюленосителями. Пятилетняя выживаемость составила 78 % [2].

На большом клиническом материале в МНИИО им. П.А. Герцена разработаны функ-ционально-щадящие операции при раке горта-ноглотки, которые предусматривают резекцию гортаноглотки с сохранением гортани при Т3 либо ее удаление при распространенном поражении обоих органов (Т4). Дыхательная функция была восстановлена у 79,1 % больных, пищепроводная – у 90 %, псевдоголосовая функция за счет трахеопищеводного шунтирования у 39 %. Выживаемость в первый год составила 81,8 % [22].

Большой интерес у специалистов, занимающихся лечением опухолей головы и шеи, вызывает проблема эндопротезирования гортани, с помощью которого одновременно решается несколько задач: компенсация каркасной функции, предупреждение послеоперационного стенозирования, пролонгированное лекарственное воздействие на послеоперационную рану при пропитывании эндопротеза антибактериальными, противовоспалительными и стимулирующими препаратами [9].

С 1998 г. в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН накоплен определенный опыт и применяются эндопротезы оригинальной конструкции из пористого никелида титана [12]. После выполнения органосохранного лечения рака гортани с одномоментным эндопротезированием дыхательная функция восстановлена у 94,2 % больных, голосовая функция – у 90,1 %, защитная функция – у 96 % [29].

Решение проблем лечения рака гортани и гортаноглотки во многом создаёт предпосылки и расширяет возможности проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению утраченных или ослабленных функций в последующем, а также существенно влияет на улучшение качества жизни. Значительная распространенность рака гортани и гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, жевания, сопровождающихся длительной и, нередко, стойкой утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных в ряд важнейших медико-социальных проблем [1, 25, 34].

В настоящее время качество жизни онкологических больных является одним из основных критериев оценки эффективности проводимого лечения наряду с традиционными клиническими показателями: первичным опухолевым ответом, непосредственными и отдаленными результатами лечения, выживаемостью [8, 13, 30]. В современной онкологии складывается такая ситуация, когда и сам пациент, и врач закономерно ставят вопрос о повышении качества жизни как на этапах лечения, так и после его завершения. Уникальность проведения исследований качества жизни состоит в том, что именно данная методология открывает возможности точного описания и измерения сложной гаммы многоплановых нарушений, которые происходят с онкологическим больным при комбинированном лечении и после его окончания, позволяет изучить влияние заболевания и лечения на показатели качества жизни больного. С 1990 г. проводятся многоцентровые рандомизированные исследования, в которых наряду с другими параметрами (первичный опухолевый ответ, эффективность лечения, выживаемость) оценивается и качество жизни. Подобные исследования выполняются в 30 странах мира, в том числе последнее время в России и с 2004 г. в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в рамках международного протокола с Европейской организацией изучения и лечения рака (Бельгия, г. Брюссель).

Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в лечении рака гортани и гортаноглотки, многие аспекты этой проблемы остаются нерешенными. Все вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по поиску новых и совершенствованию существующих способов комбинированного лечения данной локализации, оценки его эффективности и качества жизни больных.