Современные возможности ICG-флуоресцентной визуализации в абдоминальной онкохирургии

В настоящее время благодаря развитию современных технологий, в том числе хирургических, большое внимание уделяется профилактике различных тяжелых осложнений. ICG-флуоресцентная визуализация (ICG-FI) с использованием индоцианина зеленого позволила открыть множество возможностей: оценивать кровоснабжение органов и тканей, осуществлять планирование объема вмешательства на дооперационном этапе, увеличивая его радикальность. Абдоминальная онкохирургия стала одним из главных направлений применения данной методики. В аспектах поддержания и совершенствования органосохраняющей направленности в современной хирургии ICG-FI демонстрирует свою ценность и практичность в таких направлениях, как идентификация сигнального лимфоузла (СЛУ), картирование лимфатических узлов, маркировка локализации опухоли, визуализация сосудистой анатомии, оценка достаточности кровоснабжения кишки в зоне анастомоза, выявление перитонеального карциноматоза, визуализация метастазов печени [1]. В колоректальной хирургии несостоятельность межкишечного анастомоза является серьезным осложнением, частота которого варьирует от 7 до 19,2 %. Адекватная перфузия кишечника является главным требованием для хорошего заживления анастомоза. Интраоперационно оценка кровоснабжения основывается как на субъективном восприятии хирурга (оценка цвета серозной оболочки, пальпируемой пульсации и признаков активного кровотечения из маргинальных артерий), так и может эффективно подтверждаться объективными данными [2]. В связи с тем, что колоректальный рак по заболеваемости занимает 1-е место в Российской Федерации (77 213 случаев) и 3-е место в мире (1 931 590 случаев) после рака молочной железы и рака легкого, а также 2-е место по смертности в Российской Федерации (42 079 случаев) и в мире (935 173 случая) после рака легкого, особенно актуальны дальнейшее изучение и внедрение в клиническую практику ме- тодик, которые перспективно способны повысить эффективность методов хирургического лечения колоректального рака [3].

Целью исследования являются поиск, обобщение и анализ имеющихся данных о современных методах дополнительной визуализации с использованием ICG, применяемых для усовершенствования различных областей абдоминальной онкохирургии.

Механизм действия флуоресцентных методов визуализации и особенности фармакокинетики красителей

Флуоресценция – это свойство молекул, называемых флуорохромами, испускать флуоресцентное излучение на определенных длинах волн при возбуждении лазерным лучом или при воздействии на них ближнего инфракрасного диапазона (англ. near-infrared light, NIR), подаваемого ксеноновым источником света или лазерным устройством ближнего инфракрасного диапазона излучения. При поглощении световой энергии органическими молекулами флуорохрома происходит продвижение делокализованных электронов из основного состояния на более высокий энергетический уровень. В дальнейшем возвращение из возбужденного синглетного состояния в основное обусловливает излучение энергии в виде флуоресценции определенной длины волны. Флуоресценция может быть обнаружена с помощью специальных оптических прицелов и камер и далее передана на видеоэкран, что позволяет наблюдателю визуализировать области анатомического интереса, где накопился краситель (например, сосуды, лимфатические узлы, желчные протоки).

Фармакокинетика индоцианина зеленого представляет особый интерес для изучения, так как влияет на особенности применения данного вещества. Индоцианин зеленый – водорастворимый трикарбоцианиновый краситель, который связывается с липопротеинами крови после внутривенного введения и остается связанным во внутрисосудистом отделе до момента элиминации. Краситель избирательно поглощается гепатоцитами и выводится в неизмененном виде в желчь. Этот флуорофор имеет глубину проникновения в ткани до 5 мм и период полураспада в плазме 3–5 мин с элиминацией с желчью через 15–20 мин, поэтому он идеально подходит для повторного применения [5].

Возможности ICG-флуоресцентной визуализации в лимфографии

2 мл (рис. 1). Также возможен вариант экстрага-стрального введения лапароскопически (рис. 2). По завершении введения индоцианина зеленого в течение некоторого времени (несколько минут) отмечается флуоресценция лимфатических сосудов в количестве 1–2, объединяющихся за период 10–15 мин в сигнальный лимфоузел (рис. 3) [7, 1].

Изначально изучалось применение индоцианина зеленого в качестве моноиндикатора. Впоследствии в различных исследованиях было экспериментально оценено и предложено использование ICG совместно с радиоизотопом (двойной метод), что значительно улучшило чувствительность и специфичность [8]. D.W. Kim et al., чье исследование включало 28 пациентов с РРЖ, были идентифицированы с помощью двойного метода 443 лимфатических узла и 184 сторожевых узла

Рис. 2. Визуализация введения ICG при лапароскопии (а – подслизистое введение; б – экстрагастральное введение) [41] Fig. 2. Visualization of ICG injection during laparoscopy (a – submucosalinjection; b – extragastric injection) [41]

Рис. 3. Опухоль, лимфатический проток и лимфатический узел представляют классическую триаду [41] Fig. 3. The tumor, lymphatic duct and lymph node represent a classical triad [41]

(41,5 %). Чувствительность при использовании метода ICG в ближнем инфракрасном диапазоне без радиоизотопа составила 98,9 %, специфичность – 76,0 %, а частота ложноположительных результатов – 25,4 % по сравнению с методом двойного отслеживания [9]. Данные результаты свидетельствуют о повышении эффективности флуоресцентной визуализации при комбинации двух различных методик. Наиболее ранним и чаще используемым препаратом для диагностической визуализации (в частности, в навигационной хирургии при идентификации сигнального лимфоузла, картировании лимфоузлов, оценке достаточности кровоснабжения зоны кишечного анастомоза и прочих) во многих странах является технеций-99, благодаря своей относительно невысокой стоимости, достаточной распространенности и доступности. Однако ICG обладает рядом преимуществ по сравнению с применением 99Tc или еще одного красителя – лимфазурина, которые заключаются в том, что индоцианин зеленый имеет более короткий временной интервал между инъекциями и не требует использования гамма-зонда. Действие ICG основано на испускании флуоресцентного излучения молекулами препарата, накапливающегося в лимфатических узлах, которое хирург обнаруживает визуально. Это обеспечивает точную идентификацию сторожевых лимфатических узлов, в то время как радиоизотопный метод основан на сравнительной оценке значений гамма-излучения в области биопсии или хирургического вмешательства. Простота использования и чувствительность ICG делают его привлекательной альтернативой радиоизотопу. Основными ограничениями методики являются возможность ее использования только для обнаружения поверхностных лимфатических узлов и продолжительность времени диссекции не более 30 мин в связи с быстрым печеночным клиренсом препарата. По мнению Murawa et al., использование ICG может сочетать преимущества 99Tc и лимфазурина [10]. По результатам метаанализа M.F. He et al. визуальная навигация в сочетании с биопсией сигнального лимфатического узла под контролем ICG клинически осуществима и особенно эффективна в отношении РРЖ. Высокая чувствительность может быть достигнута при воздействии ближнего инфракрасного диапазона на индоцианин зеленый. Различия в чувствительности при диаметре опухоли ≤30 мм и >30 мм в случае открытого вмешательства и лапароскопической хирургии были незначительными (p>0,05) [11].

Особенности применения

Рис. 4. В ходе выполнения лимфодиссекции группы 4sb демонстрируется визуализация лимфоузлов при осмотре в белом свете (а) и в режиме ближнего инфракрасного излучения (NIR-флуоресценция) (б) [41]

Fig. 4. Visualization of lymph nodes during 4sb lymph dissection, white light image (a), near infrared light image (NIR-fluorescence) (b)

Fig. 5. Lymph node dissection of the 6th group of lymph nodes during laparoscopic gastric resection in normal light (a) and in NIR-fluo-rescence mode (b). The right gastro-omentum vessels are clipped and crossed. The fluorescence in the right part of photo (b) corresponds to the location of the stomach tumor [41]

лимфоузлов, удаленных в группе пациентов с ICG, было значительно больше, чем в группе без ICG (49,6 vs 41,7, p<0,001), а частота несоответствия лимфатических узлов в группе с ICG была ниже, чем в группе без ICG (31,8 % vs 57,4 %, p < 0,001). В то же время процесс послеоперационного восстановления был сопоставим, и не было обнаружено достоверной разницы между группами ICG и не-ICG по частоте (20 из 129 пациентов [15,5 %] vs 21 из 129 [16,3 %], p=0,86) или тяжести осложнений в течение 30 дней после операции [7].

Роль ICG-FI визуализации при картировании лимфатических узлов в колоректальной хирургии

При выполнении вмешательства по поводу колоректального рака лимфодиссекция является неотъемлемым компонентом операции. Имеются определенные стандарты лимфодиссекции, однако вопрос ее достаточного объема не теряет актуальности. Благодаря интраоперационному применению ICG-флуоресцентной навигации имеется возможность индивидуализировать лимфодис-секцию, определить наличие флуоресцирующих лимфоузлов, выходящих за границы стандартной области лимфаденэктомии, и, как следствие, расширить ее объем и увеличить радикальность операции. Данные о расположении визуализируемых лимфоузлов могут приводить к изменению плана хирургического вмешательства и стратегии лечения пациента. Количество лимфоузлов, пораженных метастазами и подвергшихся патомор-фологическому изучению, обусловливает прогноз колоректального рака. Важно учитывать необходимость анализа определенного количества лимфатических узлов (не менее 12–16) для наибольшей диагностической значимости результата. Таким образом, подчеркивается польза применения ICG-FI в увеличении числа выявленных лимфатических узлов во время хирургического вмешательства. N. Nishigori et al. проведено проспективное исследование, в которое был включен 21 пациент с выполненной лапароскопической резекцией кишки по поводу колоректального рака с интраоперационной флуоресцентной навигацией. У 11 из них опухоль локализовалась в прямой кишке, у 4 – в восходящей ободочной кишке, у 3 – в сигмовидной кишке, у 1 – в поперечной ободочной кишке, у 1 – в слепой кишке и у 1 – в аппендиксе. После эндоскопической перитуморозной инъекции раствора

ICG и последующего картирования лимфатических узлов у 23,5 % пациентов требовалось изменение в объеме лимфаденэктомии, у 16,7 % – изменение плана резекции кишечника [15].

В исследовании M. Caprioli et al. с помощью ICG-FI было выявлено 499 лимфатических узлов у 32 пациентов с колоректальным раком. Исследовано гистологически 50 ICG-положительных лимфатических узлов за пределами стандартной области лимфодиссекции, однако ни в одном из них не выявлено метастазов. Это показывает, что хирургия под контролем ICG безопасна и осуществима, не имеет лучевого воздействия. Однако при высоком уровне чувствительности имеется достаточно низкий уровень специфичности [16].

Кроме того, показано, что ICG убивает раковые клетки толстой кишки in vitro за счет фотодинамического эффекта. Синглетный кислород, высвобождаемый при возбуждении ICG, способствует образованию продуктов перекисного окисления липидов, которые убивают опухолевые клетки толстой кишки. Несмотря на перспективность данного направления, исследования in vivo необходимы для определения жизнеспособности экспериментальных методов лечения [10].

Применение ICG подразумевает возможность его перитуморозного введения как периоперационно, так и интраоперационно. При интраоперационном использовании хирургу необходимо предотвратить раздувание толстой кишки, что осуществляется ее компрессией проксимальнее опухоли. Рекомендуется развести 25 мг ICG в 20 мл физиологического раствора. Не позднее 10–15 мин перед вмешательством краситель инъецируют эндоскопически перитуморально в подслизистый слой (болюсно по 0,5–1 мл на каждый квадрант опухоли) или в область рубца, в случае наличия в анамнезе факта удаления первичной опухоли. Таким образом будет обеспечиваться правильная диффузия в лимфатические сосуды. Эффективное действие ICG-флуоресценции для выполнения лимфаденэктомии сохраняется не более 120 мин после введения красителя (рис. 6) [1, 5]. Помимо этого, описан способ субсерозной инъекции ICG перитуморально во время операции посредством лапароскопии при использовании инфузионной системы Butterfly, связанной со шприцем с индоцианином зеленым [1]. У представленного способа есть ряд недостатков, к которым относятся трудность осуществления и поверхностность введения препарата, что способствует попаданию ICG на брюшину и затруднению или даже невозможности интерпретации результатов. Однако имеются результаты исследования, в котором сравнивались два вышеуказанных способа. Эндоскопическая подслизистая инъекция ICG проведена 7 (33 %) пациентам. Из них у 3 пациентов, которым выполнена эндоскопическая подслизистая инъекция, произошла экстравазация ICG, и адекватно провести картирование лимфатических узлов не удалось. В 4 случаях по результатам картирования лимфатических узлов был изменен объем резекции. Еще 14 (67 %) пациентам выполнили интраоперационную лапароскопическую периту-моральную субсерозную инъекцию индоцианина зеленого. Таким образом, по мнению M. Ho и et al., лапароскопическая субсерозная инъекция ICG является более предпочтительным путем для введения ICG, так как она сводит к минимуму экстравазацию и помогает идентифицировать дренажные лимфатические узлы без увеличения длительности операции [17].

Рис. 6. Демонстрируется флуоресцентная лимфография во время выполнения этапа левосторонней гемиколэктомии в обычном свете (а) и в режиме NIR-флуоресценции (б). Отмечается флуоресценция апикальных лимфатических узлов у основания нижней брыжеечной артерии (б). На изображении (в) – этап медиолатеральной мобилизации под флуоресцентным контролем [1]

Fig. 6. Fluorescent lymphography during left-sided hemicolectomy in normal light (a) and in NIR-fluorescence mode (b).

Fluorescence of apical lymph nodes at the base of the inferior mesenteric artery (b), mediolateral mobilization under fluorescent control (c) [1]

Рис. 7. Этап лапароскопической резекции левых отделов при раке селезеночного угла ободочной кишки, в зажиме левая ободочная артерия (клипирована). Демонстрирована различная интенсивность накопления ICG, которая проявляется различными цветами свечения (оранжевый цвет – максимальная концентрация красителя) [41]

Fig. 7. Laparoscopic resection of the left colon in cancer of the splenic angle of the colon; the left colon artery is clamped (clipped). Different intensity of ICG accumulation, which is manifested in different colors of luminescence (orange is the maximum concentration of the dye), is demonstrated [41]

Таким образом, флуоресцентная визуализация после эндоскопической перитуморальной инъекции ICG может быть использована для картирования лимфатических узлов при операциях по поводу колоректального рака (КРР). Однако в определенных случаях можно столкнуться с ограничениями данной методики. Есть риск затруднения визуализации лимфатических узлов в связи с проникновением красителя в окружающие ткани и его распространением внутри брюшной полости при нарушении техники инъекции, а также при контакте флуорофора с рабочими частями хирургического инструментария. Нарушение структуры и последующее замещение соединительной тканью лимфатических сосудов у больных раком прямой кишки после неоадъювантной лучевой терапии также способствуют осложнению визуализации [18].

Некоторые особенности имеются при картировании лимфатических узлов в случае локализации рака ободочной кишки в селезеночном изгибе. Лимфоотток от области селезеночного изгиба направлен вдоль восходящей ветви a. colica sinistra (часто), левой ветви a. colica media (редко). В таком случае вариантами оперативного вмешательства являются расширенная правосторонняя гемико-лэкотомия либо левосторонняя гемиколэктомия. Так, P. Tejedor et al. представлен клинический случай пациента, которому выполнена роботизированная резекция толстой кишки по поводу опухоли селезеночного изгиба (T3N1M0). С помощью интраоперационной ICG-визуализации идентифицированы лимфоузлы вдоль восходящей ветви a. colica sinistra и выполнена левосторонняя гемиколэктомия. Можно прийти к выводу, что лимфатическое картирование в режиме реального времени позволяет хирургу определить тип не- обходимого вмешательства [19]. Помимо этого, по данным C.E. Vasey et al., лимфоотток на 60-й мин значительно преобладал по лимфатическим сосудам и лимфоузлам вдоль a. colica sinistra (рис. 7) у 96 % пациентов (интерквартильный диапазон, 113–413) по сравнению с a. colica media (интерквартильный диапазон, 15–49; р<0,0001), что в 9,2 раза больше в первом случае. Лимфодиссекция этих лимфоузлов должна быть приоритетной при резекциях у пациентов с опухолью в селезеночном изгибе с важным вторичным акцентом на лимфатические лимфоузлы вдоль левой ветви a. colica media [20].

Идентификация сторожевого лимфатического узла в случае колоректального рака

Изначально флуоресцентная идентификация сторожевого лимфатического узла (СЛУ) была предложена как вспомогательный метод в хирургии рака молочной железы, затем методика стала применяться при хирургическом лечении меланомы и рака различных отделов желудочнокишечного тракта. В настоящее время в колоректальной хирургии ведется активная дискуссия относительно целесообразности выявления СЛУ при КРР. Обнаружение СЛУ определяет такие задачи, как ультрастадирование и улучшение показателей выживаемости и прогноза заболевания при назначении адъювантной химиотерапии, обусловленном повышением стадии заболевания. Кроме того, лимфатическое картирование может помочь определить характер регионарного бассейна и распознать аберрантный лимфатический путь дренирования, который может изменить степень радикальности лимфаденэктомии, реализуя концепцию индивидуальной хирургии. Выявленные СЛУ (рис. 8) в дальнейшем подлежат патоморфо-логической и иммуногистохимической оценке на предмет наличия метастазов и микрометастазов. ICG-флуоресценция позволяет выявлять лимфоузлы внутри или за пределами стандартной зоны и менять план вмешательства. Мезоколические СЛУ вне традиционного поля резекции идентифицированы у 4 из 18 пациентов с помощью ICG-визуализации [18].

Отмечено выявление сторожевого лимфатического узла при ICG-визуализации у 25 из 26 пациентов с диагностированным раком толстой кишки (частота обнаружения – 96 %), а при гистологическом исследовании материала метастатическое поражение было обнаружено у 9 из 11 пациентов (чувствительность – 82 %). В среднем частота идентификации СЛУ составляет 89–98 % при ложноотрицательном показателе – 18–67 %. Представленные результаты демонстрируют, что ICG-флуоресцентная визуализация является эффективной альтернативой 99Тс, при использовании которого ложноотрицательный показатель равен

Рис. 8. На данном изображении представлено флуоресцентное свечение сигнального лимфоузла при проведении вмешательства по поводу рака нисходящего отдела ободочной кишки при осмотре в белом свете (а) и в режиме ближнего инфракрасного излучения (NIR-флуоресценция) (б) [1]

Fig. 8. Fluorescent glow of the sentinel lymph node during surgery for cancer of the descending colon when examined in white light (a) and in near-infrared light (NIR-fluorescence) (b) [1]

40 % [10]. Сопоставимые результаты получены C. Alius et al., согласно которым частота обнаружения СЛУ при колоректальном раке составляет 90–95 %. Однако выявлена переменная чувствительность в диапазоне от 0 до 85,6 % в обнаружении метастазов в удаленных лимфоузлах после гистологического исследования [21]. Для повышения эффективности методики путем предотвращения рассеивания флуоресценции H. Andersen et al. исследована возможность применения смеси ICG с альбумином, но значимых результатов с точки зрения идентификации лимфатических узлов отмечено не было [22]. S.H. Emile et al. в метаанализе, в который было включено в общей сложности 12 исследований (248 пациентов), оценивали чувствительность и специфичность ICG-флуоресценции при обнаружении сторожевых лимфатических узлов при колоректальном раке. Авторы сообщили о точности методики, равной 75,7 %, чувствительности – 71 %, специфичности – 84,6 % [23].

Для идентификации сигнального лимфатического узла требуется выполнение аналогичной техники введения флуорохрома, как и при картировании лимфоузлов, однако становится неэффективным проведение предоперационного эндоскопического перитуморозного инъецирования, так как флуоресценция СЛУ чаще всего определяется в течение первых 10–15 мин после инъекции флуорофора, что требует введения индоцианина зеленого непосредственно во время операции. Индоцианин зеленый остается в регионарных лимфатических узлах на протяжении 24–48 ч.

Возможности ICG-флуоресцентной навигации при боковой тазовой лимфодиссекции (LPLD) у пациентов с раком прямой кишки

Одним из методов локорегионарного контроля рецидивов после резекции прямой кишки по поводу рака является латеральная тазовая лимфодиссекция (LPLD), что является ее боль- шим преимуществом. В то же время при LPLD наблюдается увеличение продолжительности вмешательства, кровопотери, а также частоты нарушений мочеиспускания и мужских сексуальных расстройств. Показатель успешности выявления СЛУ с помощью ICG-визуализации при LPLD у больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки составил 92,5 % (в 3,3 раза выше, чем без применения ICG). По данным M. Kusano et al., боковые СЛУ выявлены у 92,5 % пациентов. Из них 54,3 % СЛУ обнаружены в области внутренней подвздошной артерии, 42,5 % – обтураторной, 2,1 % – наружной подвздошной и 0,1 % – общей подвздошной [24]. По результатам крупного РКИ JCOG0212 у 7 % пациентов с клинической стадией II/III рака нижнеампулярного отдела прямой кишки без признаков регионарного метастазирования по данным клинических и инструментальных методов исследования, проведенных предоперационно, обнаружены и подтверждены гистологически метастазы в лимфоузлах малого таза с помощью ICG-флуоресценции [25]. T. Akiyoshi et al. приходят к выводу, что частота латерального тазового метастазирования составляет 20 %, отрицательная прогностическая ценность – 100 % [26]. Также отмечено, что успешность визуализации лимфоузлов при LPLD напрямую зависит от дозы введения индоцианина зеленого. Так, при дозе введения ICG менее 5 мг/мл лимфатические узлы не обнаруживаются [21].

Также ICG-FI показывает свою эффективность и повышает безопасность LPLD при флуоресцентной визуализации мочеточников, внутренней подвздошной артерии и ее ветвей. S. Ryu et al. проведено исследование, в которое включено 14 пациентов. У 11 пациентов был рак прямой кишки, у 1 – рак анального канала, у 2 – рецидив рака прямой кишки. ICG-флуоресцентная визуализация проведена 11 пациентам, у всех мочеточники четко идентифицированы как флуоресцентные до диссекции вокруг мочеточника, флуоресцировали внутренние подвздошные с ветвями, пупочные и верхние пузырные артерии. Время от внутривенного введения ICG до флуоресценции внутренней подвздошной артерии составило в среднем 38 с (17–57), что демонстрирует снижение частоты интраоперационных осложнений при LPLD [27].

Биопсия сторожевого лимфатического узла может иметь особое применение у пациентов с верифицированным раком прямой кишки при выполнении трансанальных резекций, в результате чего может измениться объем резекции на более радикальный [21].

Направления и аспекты использования ICG-навигации при внутривенном введении красителя

Роль IC-FI в оценке кровоснабжения кишки

ICG-FI является вспомогательным инструментом для определения оптимального уровня резекции кишки благодаря интраоперационной оценке и анализу индивидуальных особенностей анатомии сосудистого русла в каждом конкретном случае. При этом индоцианин зеленый рекомендуется вводить интраоперационно внутривенно струйно в объеме 5 мл (5–10 мг препарата). В сосудистую фазу артерии лучше всего флуоресцируют на протяжении первых 40 с. Через указанное время начинается паренхиматозная фаза, и уровень флуоресценции постепенно снижается. Пока свойства красителя сохраняют свое действие, имеется возможность четкой визуализации сосудов, кровоснабжающих кишку.

Благодаря ICG-FI имеется возможность оценивать достаточность перфузии тканей кишки и тем самым снижать риск развития несостоятельности межкишечного анастомоза. Данное осложнение встречается в колоректальной хирургии с частотой 7–19,2 % [2], с летальностью до 32 % [1]. Наиболее распространенной причиной несостоятельности является нарушение перфузии тканей кишки в зоне межкишечного анастомоза. Применение ICG облегчает определение оптимального места резекции во время разделения брыжейки и позволяет отчетливо визуализировать области ишемии или плохой перфузии до момента выполнения анастомоза после разделения брыжейки (рис. 9), что значительно облегчает оценку васкуляризации после завершения реконструкции [5]. Оценка и анализ перфузии тканей, осуществляемые при ICG-флуоресцентной ангиографии, дают возможность, помимо традиционной оценки достаточности кровоснабжения тканей, которая основана на субъективном восприятии хирурга (оценка цвета серозной оболочки, пальпируемой пульсации и признаков активного кровотечения из маргинальных артерий), получить более точное измерение уровня перфузии тканей. Это способствует снижению риска несостоятельности анастомоза, благодаря возможности интраоперационного изменения и моделирования оперативного вмешательства,

Рис. 9. Видны распределение перфузии толстой кишки при использовании ICG-флуоресцентной визуализации, а также четкий край демаркации. Зеленым цветом светится хорошо перфузируемая часть кишки, красным – плохо перфузируемая [41]

Fig. 9. The distribution of colon perfusion and a clear edge of demarcation are clearly visible when using ICG – fluorescent imaging. The well–perfused part of the intestine glows green, the poorly perfused part glows red [41]

связанного с адекватной и более детальной оценкой кровоснабжения тканей в области межкишечного анастомоза, что особенно значимо для коморбид-ных пациентов и при наличии сложностей формирования анастомоза [1].

По мнению L. Boni et al., для оценки перфузии кишки рекомендуется введение раствора ICG двумя болюсами по 3 мл (0,2 мг/кг). Первое введение выполняют после разделения брыжейки, что позволяет визуализировать участки с хорошей перфузией. Второе болюсное введение осуществляется до выполнения межкишечного анастомоза для подтверждения адекватной васкуляризации. В некоторых случаях можно обнаружить разницу между запланированной линией резекции и границами участков с хорошей перфузией и скорректировать уровень линии пересечения [5].

Проведено крупное проспективное мульти-центровое исследование PILLAR II, в которое включено 147 пациентов. Вмешательства проводились по поводу дивертикулита (44 %), рака прямой кишки (25 %) и ободочной кишки (21 %). ICG-флуоресцентная ангиография способствовала изменению уровня пересечения кишки у 11 (8 %) пациентов. Несостоятельность анастомоза составила 1,4 %; при этом у 11 пациентов, которым изменили уровень пересечения кишки, несостоятельности анастомоза не было [28].

В качестве итога приведены результаты метаанализа G. Tang et al., в котором проанализированы результаты 20 исследований (5125 пациентов с хирургическим вмешательством по поводу КРР). Применение ICG-флуоресцентной визуализации не снижало частоту повторных операций, частоту конверсии или смертность. Но ICG-FI действительно снижала частоту несостоятельности анастомоза, а также уменьшала объем интраоперационной кровопотери. Кроме того, применение ICG не увеличивало частоту общих послеоперационных осложнений, послеоперационной кишечной непроходимости, кровотечений из анастомоза, возникновения стриктур анастомоза и время операции [29].

ICG-флуоресцентная визуализация в билиарной хирургии и холангиографии Визуализация внепеченочных желчевыводящих путей

В последние годы флуоресцентная визуализация с применением ICG приобрела популярность в гепатобилиарной хирургии. Наиболее активно методика применяется в качестве вспомогательного метода при холецистэктомии, особенно лапароскопическим доступом. Серьезным осложнением этой операции все еще является повреждение желчных протоков. Несмотря на то, что лапароскопическая холецистэктомия (ЛХЭ) является очень распространенным вмешательством, частота травм желчных протоков составляет 0,3–0,7 % [30]. Помимо истечения желчи и риска возникновения желчного перитонита, повреждение желчных путей может привести к обструкции с последующей механической желтухой. Позднее распознавание данного осложнения остается достаточно частым явлением, что, в свою очередь, приводит к снижению качества жизни пациентов. Основной причиной повреждения желчных путей является неправильная идентификация анатомических структур. Важным аспектом вмешательства является достижение «critical view of safety» (CVS) перед пересечением пузырной артерии и пузырного протока, что является стандартом выполнения ЛХЭ. В исследовании M.A. Nijssen et al. оценивалась эффективность достижения CVS во время ЛХЭ у 1108 пациентов по данным протоколов хирургических вмешательств и видеозаписей операций. Обнаружено, что CVS достигнут только в 10,8 % случаев и лишь в 18,7 % случаев протоколы вмешательств и видеозаписи совпадали в оценке CVS. Следует отметить, что ни у одного из пациентов с повреждением желчных путей CVS не был достигнут [31]. Актуальными являются поиск и применение методов улучшения визуализации анатомических структур. Одним из таких методов является интраоперационная холангиография. ICG в объеме 4 мл рекомендуется вводить внутривенно не менее чем за 30 мин до операции, что позволяет флуорофору накопиться в желчи. При плановой холецистэктомии ICG рекомендуется вводить за 6–10 ч до процедуры. Таким образом, большая часть индоцианина зеленого аккумулируется во внепеченочных протоках со снижением концентрации в паренхиме печени. После введения флуорофор накапливается в желчи, что способствует улучшению визуализации анатомии желчных путей, особенно в треугольнике Кало (рис. 10). Стандартная доза ICG для флуоресцентной холецистэктомии составляет 0,1–0,2 мг/кг [5].

Применение ICG позволяет идентифицировать анатомию желчевыводящих путей с чувствитель-

Рис. 10. Контроль расположения магистральных желчных протоков: а – передний; б – задний вид при лапароскопии в флуоресцентном режиме [41]

Fig. 10. The location of the main bile ducts is monitored: a – anterior; b – posterior view during laparoscopy in fluorescent mode [41]

Рис. 11. Выполнение этапа лапароскопической холецистэктомии. Представление переднего вида критериев безопасности по Strasberg в обычном свете (а) и в режиме флуоресценции (б). Видно место соединения пузырного протока с общим желчным протоком [41]

Fig. 11. Laparoscopic cholecystectomy. The anterior view of the Strasberg safety criteria in normal light (a) and in fluorescence mode (b). The junction of the cystic duct with the common bile duct is visible [41]

ностью 100 % и, в частности, место соединения пузырного протока с общим желчным протоком (рис. 11) [5]. Данная методика может демонстрировать свои преимущества не только при рутинном ходе вмешательства, но также в случаях вариантной анатомии желчевыводящих путей или при наличии признаков воспаления, создающих повышенный риск ятрогенного повреждения.

ICG-FI в хирургии печени

Обсуждая вопросы тканевой перфузии индоцианина зеленого, следует отметить, что в хирургии печени ICG изначально использовался для оценки функции печени, что не теряет своей актуальности. Выделение ICG зависит от печеночного кровотока, гепатоцеллюлярной функции и, соответственно, экскреции желчи в связи с фармакологическими характеристиками препарата. Выведение ICG представляет собой эффективный динамический тест, характеризующий функцию печени и перфузию в периоперационных условиях, что применимо при хирургических вмешательствах на печени и при трансплантации печени.

Помимо этого, ICG может быть полезен при операциях у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Индоцианин зеленый имеет свойство накапливаться в тканях ГЦК и в паренхиме печени вокруг очагов опухоли, что может быть использовано для повышения эффективности обнаружения и радикальности удаления новообразования, благодаря флуоресценции границы ГЦК и пораженных окружающих тканей в режиме реального времени, что также способствует снижению частоты интра- и постоперационных осложнений (рис. 12). S. Yao et al. проведено исследование, направленное на оценку клинической значимости ICG-FI при правосторонней гемигепатэктомии для лечения 47 пациентов с гистологически верифицированной гепатоцеллюлярной карциномой. У 18 из них вмешательство выполнено под контролем ICG-FI (группа 1), в то время как 29 пациентам проведена гемигепатэктомия без ICG-контроля (группа 2). Полученные результаты демонстрируют снижение объема интраоперационной кровопотери у пациентов с ICG-визуализацией по сравнению с пациентами без нее (261 ± 144 vs 438 ± 384 мл, p=0,031). Функция печени быстрее восстанавливается в первой группе в связи с отмеченными более низкими максимальными уровнями АЛТ. Диапазон флуоресценции ICG у всех 18 пациентов на поверхности печени соответствовал линии ишемии (демаркационной), а также у всех

Рис. 12. ICG-визуализация при ГЦК на фоне цирроза печени: представлен внешний вид органа (а). В режиме NIR определяются очаги накопления ICG, которые соответствуют опухолевым узлам (указаны стрелками) (б). Представлено выполнение абляции опухолевого узла, выявленного в режиме NIR (в). Удаление опухолевого узла печени, выявленного в режиме NIR (г) [41]

Fig. 12. ICG imaging in hepatocellular carcinoma combined with liver cirrhosis: view of the organ (a). In the NIR mode, the foci of ICG accumulation, which correspond to the tumor nodes (indicated by arrows) (b) are seen. The ablation of the tumor detected in the NIR mode (c). Removal the liver tumor detected in the NIR (d) mode [41]

пациентов первой группы при морфологическом исследовании отмечаются отрицательные края резекции. Среднее время пребывания в стационаре в первой группе составило (11,1 ± 7,8) дней, что меньше, чем в группе без ICG-контроля (13,4 ± 7,1). Частота послеоперационных осложнений составила 5/18 в группе 1 по сравнению с 18/29 в группе 2. Таким образом, ICG-FI может модифицировать гемигепатэктомию в режиме реального времени с повышением точности и безопасности для лечения пациентов с ГЦК [32].

При использовании ICG-флуоресцентной визуализации при вмешательствах на печени необходимо учитывать определенные аспекты. Флуоресценция ткани печени достигается либо при внутривенном введении препарата через периферический или центральный венозный доступ, либо при локальной инъекции в воротную вену интраоперационно в расчете концентрации 0,25 мг/кг [33]. В случае периферического или центрального венозного введения раствора индоцианина зеленого флуоресценция ткани печени возникает через 5 мин; при локальном введении – в течение 1–2 мин. При циррозе печени ткани, пораженные фиброзом, визуализируются медленно и неоднородно, что может привести к диагностическим затруднениям. Введение препарата за день до вмешательства обеспечит клиренс ICG в нормальной паренхиме печени с остаточным окрашиванием в области измененной ткани.

ICG-опосредованнаяидентификация метастазов печени

ICG-FI может быть эффективна при резекции печени в случае наличия поверхностных метастазов размерами не более 3 мм, не обнаруженных с помощью иных визуализационных методов диагностики. В том случае, когда метастазы имеют малые размеры (до 9 мм), наблюдается флуоресценция всего очага. Однако можно отметить лишь частичную флуоресценцию по типу обода, расположенную на периферии метастатического очага, когда его размеры преодолевают значение более 20 мм. По имеющимся данным, чувствительность методики колеблется от 96 до 100 %, специфичность – от 83 до 94 %. Рекомендуется вводить флуорофор внутривенно струйно (дозировка 0,1–0,5 мг/кг массы тела) за 12–24 ч до операции [1]. Данный временной интервал обоснован фармакокинетикой препарата, в течение этого периода происходит экскреция нормальной паренхимой печени большей части введенного ICG, однако он сохраняется в неопухолевых клетках вокруг метастатического очага (рис. 13).

Выявление перитонеального карциноматоза при колоректальном раке с помощью ICG-визуализации

Крайне значимыми прогностическими факторами карциноматоза брюшины при колоректальном раке являются стадирование и достаточность циторедуктивной операции. ICG-флуоресцентная визуализация может облегчить поиск и оценку опухолевой ткани за пределами первичной опухоли, обеспечивая более высокий уровень эффективности по сравнению со стандартными методами визуального осмотра и пальпации. В подтверждение данной концепции можно представить исследование A. Filippello et al., по результатам которого отмечено накопление ICG при перитонеальном карциноматозе в случае колоректального рака в связи с повышенной проницаемостью и ретенцией препарата опухолевой тканью, данные эффекты могут быть усилены бевацизумабом, используемым для ингибирования неоангиогенеза [34]. G. Barabino et al. показали верную идентификацию перитонеального карциноматоза в 42 (72,4 %) из 58 очагов поражения брюшины. Однако 12 (40 %) из 30 поражений брюшины, не верифицированных гистологически как карциноматозные образования, также флуоресцировали после введения ICG. Полученные результаты демонстрируют, что тест чувствителен, но не специфичен [35]. По мнению N.J. Harlaar et al., вмешательства под контролем молекулярной флуоресценции с использованием флуоресцентного индикатора бевацизумаб-IRDye800CW являются безопасной и перспективной методикой диагностики. Этот метод может иметь дополнительную ценность для пациентов с перитонеальными метастазами колоректального рака за счет улучшения отбора пациентов и оптимизации циторедуктивных вме-

Рис. 13. Визуализация метастаза в печени при колоректальном раке в обычном свете (а) и в режиме NIR-флуоресценции (б) [1] Fig. 13. Visualization of liver metastasis in colorectal cancer in normal light (a) and in NIR-fluorescence mode (b) [1]

шательств. Последующие исследования необходимы для окончательной оценки диагностической точности молекулярной флуоресценции на основе бевацизумаба-IRDye800CW, необходимой при принятии клинических решений [36].

В исследовании G. Liberale et al. выявлено 63 узелка брюшины, которые оценены на флуоресценцию и подвергнуты дальнейшему гистологическому исследованию. При этом 53 (84 %) оказались злокачественными и 10 (16 %) – без признаков опухолевой ткани. Из них 26 были гипофлуорес-центными, 16 – умереннофлуоресцентными, 21 – гиперфлуоресцентными. Таким образом, у 4 (29 %) из 14 пациентов план операции был изменен после интраоперационной ICG-визуализации [37]. По мнению E. Lieto et. al., ICG-флуоресцентная навигация является достаточно эффективным способом идентификации очагов перитонеального карциноматоза при ее совместном использовании с методами предоперационной визуализации и интраоперационным осмотром/пальпацией очагов. В ходе исследования было получено 69 узелков, 52 из них обнаружены до операции с помощью обычной визуализации (n=30; 43 %) и интраоперационно с помощью визуального осмотра/пальпации (n=22; 32 %). Интраоперационная ICG-флуоресцентная навигация дополнительно выявила 17 гиперфлуоресцентных узелков, из них 16 по результатам гистологического исследования оказались метастатическими. Чувствительность возросла с 76,9 % при обычных диагностических процедурах до 96,9 % при дополнении ICG-визуализацией. Положительное прогностическое значение ICG-FI составило 98,4 % [38].

Также имеются данные систематического обзора PRISMA, в ходе которого оценивались злокачественные новообразования при колоректальном раке в 28 случаях, гепатоцеллюлярной карциноме в 16 случаях, раке яичников в 26 случаях и раке эндометрия в 1 случае. Было собрано и отдельно оценено 353 очага поражения. Чувствительность варьировала от 72,4 до 100 %, специфичность – от 54,2 до 100 %. В двух сериях сообщалось, что плановое вмешательство изменилось у 25 и 29 % пациентов соответственно [39].

Заключение

Введение новых методов визуализации позволяет хирургу в значительной степени индивидуализировать объем операции, что обеспечивает достаточность и безопасность вмешательства. В конечном итоге, использование ICG-флуоресцентной визуализации предоставляет перспективу предотвращения осложнений и повышения радикальности хирургического вмешательства.

С момента начала применения в 1960-х гг. флуоресцентной визуализации в биологии и медицине, а также последующей разработки методики флуоресцентной визуализации с применением индоцианина зеленого метод демонстрирует перспективные возможности в клинической практике. С того времени ICG-FI обрела популярность и стала применяться при биопсии сторожевого лимфоузла при раке молочной железы, нейрохирургических вмешательствах, кардиохирургических вмешательствах в случае шунтирования коронарных артерий, пластической хирургии. ICG-флуоресцентная навигации в хирургии органов брюшной полости, в частности в абдоминальной онкохирургии, получила распространение в относительно недавнее время, но уже показала свою перспективность. В настоящее время она широко применяется при картировании лимфоузлов, визуализации злокачественных новообразований и метастазов, а также в реконструктивной хирургии, ангиографии, оценке перфузии зоны межкишечного анастомоза и в холангиографии. Имеющиеся данные подчеркивают значимость новых и уже существующих научных трудов, рандомизированных исследований и обзорных статей, способствующих объединению, систематизации и углублению знаний в области применения ICG-флуоресцентной визуализации в абдоминальной онкохирургии.

Следует также отметить активное распространение за последние несколько лет методики ICG-флуоресцентной визуализации в отечественной практике, связанное с накоплением данных, которые демонстрируют значительное масштабирование возможностей хирургических методов с применением навигационных методик, а также появление первых систем визуализации российского производства – ICGscope-MMC [42]. Аппарат позволяет обеспечивать качественную визуализацию с высоким уровнем чувствительно- сти детекции флуоресцентного излучения. Данные обстоятельства способствовали существенному увеличению доступности методики. Также немаловажным является факт постепенного перехода в навигационных методиках, в том числе в отечественной практике, к сочетанию диагностических и лечебных мероприятий – тераностике, с совершенствованием концепций безопасной хирургии. Нельзя исключать в последующем возможность