Современные возможности лечения распространенного почечно-клеточного рака: резолюция по итогам совета экспертов

Экспертный Совет в области лечения почечно-клеточного рака, состоявшийся 24.04.2017 в Москве, был посвящен обсуждению современных подходов к выбору второй линии лекарственной терапии у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным раком почки. Основные вопросы, поставленные перед экспертами в рамках совещания: текущие подходы к терапии пациентов с неоперабельным распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) в России; на какие факторы (клинические лабораторные или другие) опираются специалисты в выборе терапии второй линии ПКР; мнение экспертов о первом опыте применения препарата ленватиниб в комбинации с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР в повседневной клинической практике в Российской Федерации (РФ); мнение экспертов о дополнительных данных по клинической эффективности, безопасности или данных доклинических исследований комбинации ленватиниба с эверолимусом при применении у пациентов с почечно-клеточным раком.

Результаты трех недавно завершенных рандомизированных исследований, доказавших преимущество ингибитора PD-1 ниволумаба [1], мультикиназного ингибитора кабозаниниба* [2] и комбинации мультикиназного ингибитора ленватиниба с анти-mTOR агентом эверолиму-сом по сравнению с монотерапией эверолимусом [3], привели к существенным изменениям наиболее широко используемых зарубежных и отечественных клинических рекомендаций, включая рекомендации National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [4], Российского общества урологов (РОУ), Ассоциации онкологов России (АОР) и некоторых других [5].

Рекомендации NCCN v. 2 2017 г. в качестве препаратов выбора для лечения рака почки, резистентного к ан-тиангиогенной терапии, с наиболее высоким уровнем доказательности предлагают использовать ниволумаб и кабозантиниб* (категория доказательности 1, препараты предпочтения) или акситиниб, или ленватиниб в сочетании с эверолимусом (категория доказательности 1). Эверолимус в качестве монорежима исключен из списка препаратов выбора [4].

В РФ для терапии второй линии ПКР, помимо эвероли-муса и акситиниба, недавно зарегистрированы ниволумаб и комбинция ленватиниба с эверолимусом [6–9]. Однако пересмотр рекомендаций по второй линии терапии рака почки пока не завершен, и новые препараты на сегодняшний день внесены только в рекомендации РОУ, Российского общества онкоурологов и АОР [5].

Согласно неопубликованным ранее данным, представленным на Совете, в широкой клинической практике в РФ вторую линию лечения получают 22,5% больных раком почки, резистентных к первой линии таргетной терапии, при этом в 45,5% случаев в качестве препарата второй линии используется эверолимус, в 24,2% – сорафениб, в 6% – акситиниб, 24,2% пациентов получают альтернативные антиангиогенные препараты, не фигурирующие в клинических рекомендациях для применения по данным показаниям. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) больных раком почки на фоне второй линии таргет-ной терапии ПКР составляет 5 месяцев, общая выживаемость (ОВ) – 34,1 месяца (медиана ОВ указана с учетом первой линии терапии).

В настоящее время не выделено никаких клинических и лабораторных критериев прогноза эффективности таргетных препаратов для второй и последующих линий лечения ПКР. Экспертами отмечена возможность использования результатов завершенных клинических исследований с целью селекции кандидатов для разных видов терапии при развитии резистентности к антиангио-генным препаратам. Отмечено, что, поданным исследования 205, комбинация ленватиниба с эверолимусом чаще индуцирует объективные ответы на лечение (43% (отношение частоты (ОЧ) 7,2; 95% ДИ: 2,3–22,5; p<0,0001)), обеспечивает наибольшую БПВ (14,6 месяца (ОР составило 0,40; 95% ДИ 0,24–0,68; р=0,0005) и ОВ (25,5 месяца (ОР 0,51; 95% ДИ: 0,30–0,88; p=0,024)) по сравнению с монотерапией эверолимусом [3]. Наряду с высокой эффективностью эксперты отметили важность мониторинга нежелательных явлений (НЯ) у пациентов, получающих терапию комбинацией ленватиниба с эверолиму-сом. Всего 71 % пациентов столкнулись с НЯ 3-ей и более степени тяжести, 24% пациентов прекратили прием препарата в группе терапии комбинацией по причине НЯ. Наиболее распространенными НЯ 3-ей степени, развившимися во время лечения в группе комбинированной терапии ленватинибом с эверолимусом, были диарея (n=10 (20%)), слабость или астения (n=7 (14%)), а также артериальная гипертензия (n=7 (14%)) [3]. Ленватиниб – муль-тикиназный ингибитор рецепторов четырех факторов роста фибробластов (FGFR 1–4), трех факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-alpha), а также рецепторов RET и KIT, обеспечивающий выраженное противоопухолевое действие за счет комплексной блокады ангионеогенеза, позволяя преодолеть резистентность опухоли к анти-VEGF препаратам [9]. Основываясь на данных этого исследования, можно предположить, что выигрыш от комбинированной таргетной терапии могут получить пациенты с ECOG PS 0–1, страдающие светлоклеточным раком почки, резистентным к 1 предшествующей линии антиангиогенной терапии, относящиеся к любой группе прогноза. Также, учитывая особенности механизма действия ленватиниба в сочетании с ингибитором m-TOR эверолимусом, высокую частоту объективных ответов (ЧОО) (43%) и медиану времени до фиксации объективного ответа (1,9 мес.) [3], по мнению экспертов, с наибольшей вероятностью пользу от применения комбинации ленватиниба с эверолимусом будут иметь пациенты, первично-рефрактерные к первой линии терапии антиангиогенными препаратами, с исходно большой опухолевой нагрузкой, с симптомным течением и/или быстрым прогрессированием заболевания, в отличие от иммунотерапии ингибиторами рецепторов PD-1, где ЧОО не превышает 25% (ОЧ 5,98, (95% ДИ, 3,68–9,72); р<0,001) [1] и медиана до фиксации объективного ответа превышает 3,5 месяца, что может быть критичным для данных пациентов [1].

Особый интерес у специалистов вызывает получение дополнительных клинических данных в отношении эф- фективности и безопасности комбинации у особых категорий пациентов (с несветлоклеточными опухолями, низким соматическим статусом, метастазами в печень, головной мозг), а также после двух и более линий предшествующей терапии. Первый российский опыт применения ленватиниба (18 мг/сут) в сочетании с эвероли-мусом (5 мг/сут) у одиннадцати тяжело предлеченных больных светлоклеточным ПКР подтвердил выраженное противоопухолевое действие комбинации, ее удовлетворительную переносимость, что сопровождалось улучшением соматического статуса пациентов. По состоянию на данный момент период наблюдения за этими больными составляет от 2 до 5 месяцев. Для большинства пациентов отмечена положительная динамика в виде клинического улучшения состояния (у 1 пациента разрешился плеврит без применения торакоцентеза, болевой синдром на фоне применения комбинации ушел у 2 пациентов с костными метастазами), а также в двух случаях достигнут частичный ответ в виде регресса суммы таргетных очагов опухоли более 30% от исходных размеров (RECIST v. 1.1). Наблюдение продолжается, неожиданных нежелательных реакций в процессе лечения выявлено не было.

Использование комбинации двух таргетных препаратов с различными механизмами действия позволяет преодолевать резистентность к предшествующей анти-ангиогенной терапии. Комбинация ленватиниба с эве-ролимусом, доказавшая свою эффективность в рамках международного рандомизированного исследования 205 [3], увеличивает период БПВ до 14,6 мес., ЧОО до 43% и медиану ОВ до 25,5 мес. Данный режим можно рассматривать в качестве эффективной опции для второй линии терапии при резистентности к анти-VEGF препаратам, позволяющей быстро добиться объективного эффекта. Адекватный мониторинг нежелательных явлений и своевременная их коррекция, особенно на ранних этапах лечения, поможет в достижении оптимальных результатов терапии. Необходимо дальнейшее накопление опыта использования комбинации в условиях реальной клинической практики.

Финансирование

Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании Эйсай. Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.

Современные возможности лечения распространенного почечно-клеточного рака: резолюция по итогам Совета Экспертов

Информация об авторах

Борис Я. Алексеев, д. м. н., проф., ученый секретарь Российского общества онкоурологов, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина» – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва, Россия

Анна В. Алясова , д. м. н., профессор кафедры онкологии ФПКВ, ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА России,

Нижний Новгород, Россия

Мария И. Волкова , д. м. н., старший научный сотрудник ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина»

Минздрава России, Москва, Россия

Сергей Л. Гуторов , д. м. н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва, Россия

Всеволод Б. Матвеев , д. м. н., проф., президент Российского общества онкоурологов, Член-корр. РАН, заведующий урологическим отделением ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Александр М. Попов , к. м. н., заведующий отделения урологии ФГБУ «Центральная Клиническая Больница с Поликлиникой»

Управления Делами Президента РФ, член правления RUSSCO, Москва, Россия

Игорь Г. Русаков , д. м. н., проф., вице-президент Российского общества онкоурологов, заместитель главного врача по онкологической помощи ГБУЗ «Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия

Галина Ю. Харкевич , к. м. н., ведущий научный сотрудник отделения биотерапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, Москва, Россия

Resolution of the Advisory board “Modern treatment approaches for advanced Renal cell carcinoma”

B. Y. Alexeev1, 2, A. V. Alyasova3, M. I. Volkova4, S. L. Gutorov4, V. B. Matveev4, A. M. Popov5, I. G. Rusakov6, G. Y. Kharkevich4

6Moscow City Oncology Hospital No. 57, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia