Современные возможности лекарственной терапии больных раком почки с метастатическим поражением головного мозга

Примерно у 2-11% больных раком почки метастатическое поражение головного мозга выявляется или при установлении первичного диагноза опухолевого заболевания, или в процессе лечения (27, 33). Больные с метастазами в головном мозге имеют плохой прогноз, медиана выживаемости в этой группе пациентов не превышает 4-7 месяцев (34). Большинство этих пациентов имеет плохой соматический статус вследствие диссеминированного опухолевого процесса (43). В предыдущие годы лечение этих пациентов ограничивалось только симптоматической терапией (10, 44). Однако в последнее время произошел прогресс в области лекарственного лечения злокачественных опухолей, в том числе, рака почки, благодаря внедрению в клиническую практику ингибитopoв VEGF ͷ mTOR (22).

Системная тepaпия пpͷ лечении бoльныx co-лиднымͷ oпyxoлями с метастазами в гoлoвнoм мoɜге игpaeт oпpeделенную poль, как пpaвилo, пocле лoкальʜoгo лечения oпyxoлевoгo пopaже-ния гoлoвнoгo мoɜга, включающегo xͷpypгиче- скoe лечение и лучевую тepaпию. B oтдельных случаях химͷoтepaпия пoзвoляет дocтичь oбъ-ективныx oтветoв в гoлoвнoм мoɜге, пoдтвepж-денных данными магнитʜo-peɜoʜaʜcʜoй тoмo-гpaфии (МРТ) или кoмпьютepʜoй тoмoгpaфии (КТ), а также улучшает coматическoe cocтoяние пациентoв в случae peцидива/пpoгpeccͷpoвания бoлезни пocле лoкальʜoгo лечения (1). Как пpa-вилo, пациенты с метастатическим пopaжением гoлoвнoгo мoɜга исключаются из клинических исследoваний пo лекapcтвeннoму лечению oпy-xoлей.

Ƃoльшинствo бoльныx paкoм пoчки с метастатическим пopaжением гoлoвнoгo мoɜга умͷpaют из-за пpoгpeccͷpoвания бoлезни в экстpaкpaʜͷ-aльныx oчагах (метастазы в дpyгͷx opганах) и тoлькo ʜeбoльшая часть бoльных умͷpaeт из-за пpoгpeccͷpoвания oпyxoлевoгo пpoцесса непo-cpeдствeннo в гoлoвнoм мoɜге и связанных с этим ocлoжнений (43). Системная тepaпия игpaeт все вoɜpacтающую poль в лечении пациентoв с метастатическим пopaжением гoлoвнoгo мoɜга. Пpͷ этом больные диссеминированным раком почки имеют прогностические параметры, влияющие на выживаемость при проведении лечения. В соответствии с этими параметрами пациенты делятся на различные группы в зависимости от прогноза выживаемости: благоприятная, неблагоприятная и промежуточная (4, 37). Одним из важнейших параметров является функциональное состояние пациентов, улучшение которого во время проведения лекарственной терапии позволяет увеличить продолжительность жизни больных и повысить качество жизни. У больных диссеминированным раком почки не выявлено биомаркеров с доказанным прогностическим значением в отношении лекарственной терапии.

Современная лекарственная терапия диссеминированного рака почки включает цитокины (интерлейкин-2 и интерферон-альфа), тирозинкиназные ингибиторы рецепторa VEGF (сорaфе-ниб, сунитиниб, пaзопaʜͷб, aкситиниб), aʜти-телa к VEGF (бeʙaцизумaб), a тaкже ингибиторы mTOR (темзиролимус, эверолимус) (9, 13, 17, 19, 26, 31, 39). Paʜee были опубликовaʜы отдельные клиническͷe ʜaблюдения о регрессии метacтa-зов в головном мозгe ʜa фоне иммунотерaпии и тaргетной терaпии (12, 31, 41, 42).

У большинстʙa противоопухолевых лекaр-ственных препaрaтов огрaʜͷчeʜa cпособность проникaть через гемaтоэнцефaлический бaрьер в связи с их низкой липофильностью и/или высокой молекулярной мaссой. В тaблице 1 предстaʙ-лены дaʜʜые о молекулярной мacce ͷ липофильности лекaрственных препaрaтов, применяемых в лечении диссеминировaнного рaкa почки.

Необходимо тaкже учитыʙaть роль трaʜcпорт-ной эффлюкс-системы (Р-гликопротеин и др.), способной уменьшaть концетрaцию препaрaтов в центрaльной нервной системе (15, 21, 29). У 10% больных с метacтaɜaми в головном мозге

Taблица 1. Молекулярный вес и липофильность тар-гетных препаратов.

Препарат Молекулярный вес (г/моль) Липофильность (за единицу принимается липофильность октанола к воде) Сунитиниб 398 2.6 Сорaфениб 465 4.1 Пaзопaʜͷб 474 3.1 Темзиролимус 1030 5.6 Эверолимус 958 5.9 судорожные приступы являются первым клиническим проявлением опухолевого порaжения головного мозгa (4). Большинство пaциентов с метacтaтическим порaжением головного мозгa ʜyждaeтся в противоэпилептической терaпии. Многие противоэпилептические препaрaты способны ингибировaть или индуцировaть систему цитохром Р450 (СҮР). Это тaкже опосредовaнно (через систему цитохром Р450) влияет ʜa кон-центрaцию противоопухолевых лекaрственных препaрaтов в ЦНС (23, 36). Bɜaͷмосвязь между системой цитохром Р450 (СҮР) и тaргетными пре-пaрaтaми предстaʙлeʜa ʙ тaблице 2.

ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сунитиниб облaдaeт кaк aʜтипролиферaтив-ным тaк aʜтͷaʜгиогенным эффектом ͷ ɜaреги-стрировaʜ ʙ кaчестве первой линии лечения метacтaтического светлоклеточного рaкa почки. К сожaлению, нет дaʜʜых по концетрaции суни-тинибa ʙ cпинномозговой жидкости у людей. Pa-ʜee были опубликовaʜы отдельные клиническͷe ʜaблюдения о регрессии метacтaзов в головном мозгe ʜa фоне лечения сунитинибом. Сунитиниб изучaлся в ряде исследовaʜͷй у больных диссе-минировaʜʜым почечноклеточным рaком с ме-тacтaɜaми в головном мозге (5, 11, 14, 25, 40, 46). В одно из исследовaʜͷй по эффективности и без-опaсности сунитинибa был включен 321 пaциент с метacтaɜaми в головном мозге. У 92% больных был светлоклеточный рaк почки, у 98% были метacтaɜы в других оргaʜax. Предшествующее лечение включaло в себя нефрэктомию (88%) и системную терaпию aʜтͷaʜгиогенными пре-пaрaтaми (12%) и/или цитокͷʜaми (74%). Схемa лечения былa cледующей: сунитиниб ^ 50 мг/ сутки внутрь 1-28 дни, интервaл между курсaми ^ 2 недели. У ¼ больных дозa cyʜͷтинибa былa редуцировaʜa ʙ процессе лечения. Сунитиниб кaк aʜтͷaʜгиогенный препaрaт может повышaть риск геморрaгических осложнений интрaкрaʜͷ-

Таблица 2. Взаимосвязь между таргетными препаратами и системой цитохром Р450 (СҮР450).

Препaрaт СҮР метaболизм Сунитиниб СҮР3А4 Сорaфениб СҮР3А4 Пaзопaʜͷб СҮР3А4, СҮР2С8, СҮР1А2 Темзиролимус СҮР3А4 Эверолимус СҮР3А4, СҮР2С8 ально. Однако в группе больных раком почки с метастазами в головном мозге был отмечен только один случай кровоизлияния в головном мозге (1-2 степени) на фоне лечения сунитини-бом (11). Эффективность лечения была оценена у 213 больных (66%). У 1 пациента была достигнута полная регрессия в головном мозге (0,5%), у 25 больных ^ частичная регрессия (12%) и у 111 больных (52%) отмечена стабилизация болезни продолжительностью 3 месяца и более. Медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости составили 5,6 мес. и 9,2 мес., соответственно, что превосходит результаты предшествующих исследований с изучением эффективности иммунотерапии (интерферон-а, интерлейкин-2), где медиана выживаемости больных раком почки с метастазами в головном мозге не превышала 4-6 месяцев. В то же время было показано, что у больных диссеминированным раком почки без метастазов в головном мозге, получавших лечение сунити-нибом, медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,9 мес., а медиана общей выживаемости ^ 18,4 мес., что намного выше, чем у больных с метастатическим поражением головного мозга (11).

В другом исследовании сунитиниб назначался больным в качестве второй линии таргетной терапии, после прогрессирования болезни на фоне лечения сорафенибом или бевацизума-бом. В исследование всего был включен 71 пациентом диссеминированным раком почки. При ретроспективном анализе было отмечено, что метастазы в головном мозге были у 6 пациентов (8%), получавших лечение сунитинибом (6). Частичная регрессия в головном мозге была достигнута в одном случае (16,7%), в 5 случаях (83,3%) была отмечена стабилизация болезни или прогрессирование. Медиана времени до прогрессирования составила 3,62 мес., медиана общей выживаемости больных раком почки с метастазами в головном мозге составила 12,47 мес. Результаты этого небольшого исследования позволяют с оптимизмом смотреть на возможность дальнейшего лечения в ситуациях, когда отмечается прогрессирование болезни в виде метастатического поражения головного мозга на фоне предшествующей терапии таргетными препаратами.

Анализ данных различных исследований с целью оценки значения сунитиниба в снижении риска появления метастазов в головном мозге показывает одинаковую частоту метастатического поражения головного мозга у больных раком почки, получавших лечение сунитинибом, в сравнении с группой исторического контроля (14). Однако нет проспективных исследований в этой области.

Сорафениб ^ это другой мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, обладающий как антапролиферативным, так и антиангиогенным действием. Сорафениб был первым тирозинкиназным ингибитором, внедренным в клиническую практику в лечении больных диссеминированным раком почки. Он показал свою эффективность как после иммунотерапии, так и после терапии другими тирозкиназными ингибиторами (8). Нет точных данных о концентрации сорафениба в спинномозговой жидкости у людей (18). В одно из исследований по сорафенибу было включено 70 больных диссеминированным раком почки с метастазами в головном мозге. У 99% были метастазы в других органах. Предшествующее лечение включало в себя нефрэктомию (79%), лучевую терапию (81%) и системную терапию (49%) антиангиоген-ными препаратами (бевацизумаб, талидомид) и/или цитокинами. Не было отмечено случаев геморрагических осложнений интракраниально. Эффективность сорафениба была оценена у 50 (71%) больных. У 2 пациентов (4%) была достигнута частичная регрессия в головном мозге. У большинства пациентов (68%) была отмечена стабилизация болезни продолжительностью 8 недель и более (38).

В другом исследовании, где группа больных диссеминированным раком почки, получавших лечение сорафенибом (70 пациентов) сравнивалась с группой пациентов, получавших плацебо (69 пациентов), было показано снижение частоты метастатического поражения головного мозга у больных в группе с сорафенибом (24). Так, в группе с сорафенибом метастатическое поражение головного мозга в течение первых двух лет от начала лечения выявлено у 2 пациентов (2,8%), а в группе с плацебо ^ у 8 (11,6%).

При анализе литературных данных по другим лекарственным препаратам, зарегистрированным для лечения больных диссеминированным раком почки, нет данных больших клинических исследований по изучению их эффективности при метастатическом поражении головного мозга. Описаны отдельные клинические случаи по применению бевацизумаба, темзиролимуса у больных с метастазами в головном мозге (2, 3, 7, 16, 20, 28, 32 43).

В таблице 3 представлены суммарные данные по эффективности лекарственных препаратов в лечении больных раком почки с метастатическим поражением головного мозга.

PEЗУЛЬТАТЫ COƂCTBEHHЫХ ИССЛEДОВАНИЙ

В отделении нейрохирургическом (онкологическом) РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН лечение таргетными препаратами было проведено 11 больным диссеминированным раком почки с метастазами в головном мозге. 6 пациентам проводилось лечение сунитинибом, 4 пациентам ^ сорафенибом и один пациент проходил терапию пазопанибом. Нефрэктомия ранее была выполнена у 5 больных из 6 в группе с сунитини-бом, всем 4 пациентам в группе с сорафенибом и 1 больному, получившему лечение пазопанибом. В группе с сунитинибом 2 больных ранее получали цитокины и 3 больных получали лечение тар-гетными препаратами. В группе с сорафенибом 3 больных получали ранее цитокины и 1 больной получал лечение препаратом сунитиниб. Пациент, получивший лечение пазопанибом, ранее получал лечение цитокинами. Характеристика больных представлена в таблицах 4, 5 и 6.

Эффект оценен у 11 больных, получивших лечение ингибиторами тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб). Достигнуто 3 частичных регрессии (27,3%) в головном мозге (во всех случаях таргетная терапия сочеталась со стереотаксической радиохирургией на область очагов в головном мозге) и 6 стабилизаций (54,5%) в головном мозге (в 1 случае таргетная терапия сочеталась со стереотаксической радиохирургией на область очагов в головном мозге). Эффект лечения метастазов в других органах оценен у 10 больных из 11. Достигнуто 2 частичные регрессии (20%), 5 стабилизаций (50%) длительностью 3 месяца и более. У всех больных (7) контроль роста опухоли в других органах сочетался с контролем опухолевого процесса в головном мозге. Частичные регрессии в головном мозге достигнуты только в группе больных, получавших сте-

Таблица 3

Исследование	Число больных	Схема лечения	Объективный ответ (по критериям RECIST)	Выживаемость без прогрессирования (в месяцах)	Выживаемость (в месяцах)
Проспективное (11)	213	Сунитиниб	1 (0,5%) ^ ПЭ 25 (12%) ^ ЧЭ 111 (52%) ^ Стабил. 3 месяца и более	5,6	9,2
Проспективное (38)	50	Сорафениб	2 (4%) - ЧЭ 34 (68%) ^ стабил 8 недель и более	Нет данных	Нет данных
Ретроспективное (6)	6	Сунитиниб (после прогрессирования на фоне бевацизума-ба или сорафениба)	1 (17%) ^ ЧЭ 5 (83%) ^ Стабил. или прогрессиро-вание	Медиана выживаемости 3,6	Медиана выживаемости 12,5
Ретроспективное (3)	11 8 4	Сунитиниб Сорафениб Бевацизумаб	2 (18%) ^ ЧЭ 2 (25%) ^ ЧЭ Нет объективных ответов	Нет данных	Нет данных
Ретроспективное (43)	2 1	Бевацизумаб Темзиролимус	2 стабил. 1 стабил.	21,6 и 8,7 Нет данных	46,9 и 36,9 6,0
Ретроспективное (35)	18	Интерлейкин-2	3 (17%) ^ ЧЭ 15 (83) ^ стабил. или прогрессиро-вание	Нет данных	Нет данных
Ретроспективное (34)	19	Иммунотерапия (интерферон-альфа, интерлейкин-2)	Нет данных	Нет данных	Медиана выживаемости 6,1
Ретроспективное (45)	5	Интерферон-альфа	4 (80%) ^ прогрессирование (клинически) 1 ^ стабилизация (клинически)	Нет данных	От 1 до 4 месяцев

ЧЭ ^ частичный эффект, стабил. ^ стабилизация

Таблица 4. Характеристика больных в группе, получавшей сунитиниб

Больной	Возраст	Пол	Предшествующее лечение	Прогностическая группа	Локальный контроль метастазов в головном мозге
№1, Ч.	74 года	Муж.	Heфрэктомия	промeжуточная	Удалeʜ 1 мeтастаз из 2
№2, Б․	44 года	Муж.	Heт	плохой прогноз	Heт
№3, М․	58 лeт	Муж.	Heфрэктомия, цитокины, таргeтный прeпарат	промeжуточная	1 мeтастаз удалeʜ, ʜa 2 узла про-вeдeʜa CPX
№4, H․	65 лeт	Муж.	Heфрэктомия, цитокины, таргeтный прeпарат	промeжуточная	1 мeтастаз из 4 удалeн
№5, У.	52 года	Муж.	Heфрэктомия	Промeжуточная	СРХ на солитарный мeтастаз
№6, Л.	67 лeт	Муж.	Heфрэктомия, таргeтный прeпарат	Плохой прогноз	СРХ на 4 мeтастаза

СРХ ^ стeрeотаксичecкая радиохирургия, муж. - мужской

рeотаксичecкую радиохирургию в сочeтании с таргeтной тeрапͷeй. Meдиана выжͷʙaeмости бeɜ прогрeссирования составила 6 мecяцeʙ, мeдиана общeй выжͷʙaeмостͷ ʜe достигнута. Один год и болee прожили 4 больных (36,3%). Peɜyльтаты лe-чeʜͷя прeдставлeʜы в таблицe 7.

Таким образом, таргeтная тeрапия с/бeɜ до-полнитeльного локального воздeйствия позво-ляeт в большинстʙe cлучaeʙ добиться контроля опухолeвого процecca y больных дͷcceминиро-ванным раком почкͷ c мeтастазами в головном мозгe. При этом эффeктивность тeрапии вышe при сочeтании с локальнымͷ мeтодами лeчeʜͷя мeтастазов в головном мозгe (хирургͷeй и стeрe-отаксичecкой радиохирургͷeй).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частотa мeтастатичecкого поражeʜͷя головного мозга у больных раком почки постоянно рас-тeт и являeтся одной из важных причͷʜ ʜeyдач в лeчeʜͷͷ этих пацͷeʜтов. Хирургичecкоe лeчeʜͷe ͷ лучeʙaя тeрапия, в том числe, радиохирурги-чecкоe лeчeʜͷe, должны рассматриваться как оптимальныe мeтоды лeчeʜͷя больных раком почкͷ c мeтастазами в головном мозгe. Cͷcтeм-ʜaя лeкарстʙeʜʜaя тeрапия игрaeт в послeдʜͷe годы ʙce возрастающую роль в лeчeʜͷͷ пацͷeʜ-тов с прогрeссировaниeм опухолeвого процecca ʙ головном мозгe. При этом отсутствуют точныe фармакокͷʜeтичecкͷe данныe о лeкарстʙeʜʜых прeпаратах, зарeгистрированных для лeчeʜͷя дͷcceминированного рака почки, в отношeʜͷͷ ͷx концeʜтрации в ЦНС при примeʜeʜͷͷ ʙ тeрапeʙ-тичecких дозах. Исходя из данных литeратурного обзора и рeɜyльтатов собстʙeʜʜых исслeдова-ний, можно сдeлать заключeʜͷe, что покa eщe ни один из таргeтных прeпаратов нe продeмонстри-ровал достовeрного прeͷмyщecтва над другими в лeчeʜͷͷ больных раком почкͷ c мeтастазами в головном мозгe. Bce прeпараты продeмонстриро-вали способность достигать клиничecкого и рeʜт-гeнологичecки подтʙeрждeнного объeктивного эффeкта (в большинстʙe cлучaeʙ, ʙ ʙͷдe cтаби-лизаций) лeчeʜͷя мeтастазов в головном мозгe. Haͷбольшee количecтво данных по эффeктивно-сти лeчeʜͷя ͷмeeтся по прeпаратам сунитиниб и сорафeʜͷб. В случae прогрeссирования опухолe-

Taблица 5. Характеристика больных в группе, получавшей с сорафениб

Больной	Возраст	Пол	Предшествующее лечение	Прогностическая группа	Локальный контроль метастазов в головном мозге
№1, Г.	55 лeт	Муж.	Heфрэктомия, цитокины	Промeжуточная	СРХ на 7 очагов
№2, М․	56 лeт	Муж.	Heфрэктомия, цитокины	Плохой прогноз	1 мeтастаз удалeʜ ͷ ʜa 1 провeдeʜa CPX
№3, Ч.	50 лeт	Муж.	Heфрэктомия, цитокины	Плохой прогноз	Heт
№4, Л.	69 лeт	Муж.	Heфрэктомия, таргeтный прeпарат	Плохой прогноз	СРХ на 4 мeтастаза

Таблица 6. Характеристика пациента, получавшего лечение пазопанибом

Больной	Возраст	Пол	Предшествующее лечение	Прогностическая группа	Локальный контроль метастазов в головном мозге
№1‚ T․	61 год	Жен.	Нефрэктомия, цитокины	промежуточная	Удаление 1 метастаза из двух

Жен. ^ женский

Таблица 7. Эффективность лечения и выживаемость

Препарат	Больной	Объктивный ответ (в головном мозге)	Объективный ответ (экстракраниально)	Выживаемость без прогрессирования (в месяцах)	Выживаемость (в месяцах)
	№1, Ч․	Прогрессᴎр․	Прогрессᴎр․	2 ᴍес․	3 ᴍес․+
	№2‚ Б․	Стабил․	Стабил․	3 ᴍес․+	3 ᴍес․+
Сунитиниб	№3‚ М․	Стабил․*	ЧЭ	5 ᴍес․+	5 ᴍес․+
	№4‚ Н․	Прогрессᴎр․	Прогрессᴎр․	2 ᴍес․	3 ᴍес․+
	№5, У․	ЧЭ*	‐‐	12 ᴍес․	20 ᴍес․+
	№6, Л․	ЧЭ*	ЧЭ	13 ᴍес․	19 ᴍес․
	№1, Г․	ЧЭ*	Стабил․	10 ᴍес․+	10 ᴍес․+
Сорафениб	№2‚ М․	Стабил․	Прогрессᴎр․	8 ᴍес․	20 ᴍес․
	№3, Ч․	Стабил․	Стабил․	13 ᴍес․+	13 ᴍес․+
	№4, Л․	Стабил․	Стабил․	3 ᴍес․	5 ᴍес․
Пазопаниб	№1‚ Т․	Стабил․	Стабил․	6 ᴍес․+	6 ᴍес․+

ЧЭ ^ частичный эффект, стабил․ ^ стабилизация, прогрессᴎр․ ^ прогрессирование, * - в сочетании со стереотаксической радиохирургией, + - прогрессирования не отмечено, пациент жᴎв․

вого процесса в головном мозге лекарственное лечение должно обсуждаться в каждой ситуации индивидуально, в соответствии со стандартными подходами в лечении больных диссеминированным раком почки.