Современные возможности профилактики заболеваний, вызываемых Streptococcus pneumoniae, у населения разных возрастных групп

Менингит, средний отит, фарингит, синусит, ма, толерантных к пенициллину, макролидам,

внебольничная пневмония, острый и обострения хронического бронхита, эндокардит, артрит - вот неполный перечень инфекционно-воспалительных заболеваний, развитие которых в разных возрастных группах вызывает Streptococcus pneumoniae. К инвазивным формам пневмококковой инфекции относят пневмонию, менингит и бактеремию.

ВОЗ считает пневмококковую инфекцию ведущей причиной заболеваемости и смертности во всех регионах мира, при этом ее роль наиболее велика среди детей первых лет жизни, пожилых людей и лиц с хроническими болезнями: ежегодно от пневмококковой инфекции умирают 1,6 млн человек, из них от 700 тыс. до 1 млн детей в возрасте до пяти лет, живущих главным образом в развивающихся странах [23]. Однако следует отметить, что данные по распространенности пневмококковой инфекции существенно занижаются, так как S. pneumoniae как возбудитель не всегда верифицируется в связи с амбулаторными условиями лечения ряда пациентов и существующими сложностями лабораторной диагностики.

Глобальную проблему представляет и рост числа антибиотикорезистентных штаммов микроорганизма, выделяемых при различных нозологиях, что приводит к увеличению затрат на лечение [4]. В разных странах уровень устойчивости S. pneumoniae существенно отличается. В азиатских государствах, Франции, Венгрии, Испании и США доля штаммов микроорганиз- © Карапетян Т А., Доршакова Н. В., Никитина К. А., 2011

тетрациклину и ко-тримоксазолу, а также проявляющих мультирезистентность, достаточно велика. Россия пока относится к странам c благоприятной эпидемиологической обстановкой: по данным исследований ПеГАС-II, частота выделения пенициллинорезистентных пневмококков не превышает 10 %, низкой является устойчивость к макролидам в целом, однако нечувствительность к тетрациклину и ко-тримоксазолу значительна: 29,6 и 40,8 % соответственно; 9,6 % штаммов микроорганизма полирезистентны, что требует проведения постоянного мониторинга чувствительности [7].

S. pneumoniae представляет собой грамполо-жительный диплококк, окруженный полисахаридной капсулой, которая является главным фактором вирулентности микроорганизма вследствие способности ослаблять фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов [17]. Исходя из строения и антигенных свойств капсулы выделяют 91 серотип бактерии [22], при этом доказано, что лишь 25 % всех известных серотипов широко циркулируют среди населения, вызывая развитие большинства заболеваний, и только 20 ассоциированы с более чем 80 % инвазивных пневмококковых инфекций.

Новорожденные получают антитела ко многим типам S. pneumoniae от матери, но по мере снижения их уровней пневмококковая заболеваемость повышается, очень значительно - с шестимесячного возраста. Далее до 3 лет уровень антител к S. pneumoniae остается низким, дости- гая такового у взрослых только в школьном возрасте. Это делает детей раннего возраста особо восприимчивыми к пневмококковой инфекции [12], [19]. Другая группа риска - пожилые люди, у которых происходит угасание противопневмо-коккового иммунитета, а также больные хроническими заболеваниями, сопровождающимися иммунодефицитом (сахарный диабет, цирроз печени и пр.).

S. pneumoniae - частый обитатель верхних дыхательных путей человека. Именно носители пневмококка являются резервуаром инфекции и способствуют ее распространению. Частота носительства нарастает в течение первого года жизни, особенно высока она в детских дошкольных учреждениях, где может достигать 50 %, а затем снижается: в начальной школе до 35 %, а в старших классах - до 25 %. Взрослые, проживающие совместно с детьми, имеют более высокий уровень носительства (18-29 %), чем живущие без детей (6 %) [6]. Интересно, что носительство одного типа пневмококка может продлиться от одного до нескольких месяцев, затем микроорганизм элиминируется, что, однако, не препятствует колонизации другим типом бактерии .

Несмотря на наличие эффективных антибактериальных препаратов, имеющихся сегодня в распоряжении медицины для борьбы с инфекцией, вызываемой S. pneumoniae, ВОЗ считает, что «вакцинация - единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией. Повышение уровня антибиоти-корезистентности особенно подчеркивает важность иммунопрофилактики» [23]. Неслучайно уже в 1946 году была предложена первая 6-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (PPV6), в 1977-м начато применение 14-валентной (PPV14), а в 1981-м - 23-валентной вакцины (PPV23), которая до последнего времени была основной в практической медицине. Она содержит по 25 мкг капсулярных полисахаридных антигенов S. pneumoniae серотипов 1-5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 1 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F и используется в настоящее время. Микроорганизмы указанных серотипов, согласно эпидемиологическим исследованиям в разных странах, вызывают до 90 % инвазивных заболеваний у взрослых. В течение двух недель после вакцинации концентрация специфических антител возрастает в 2 раза и более у 80 % привитых здоровых молодых взрослых. Для большинства входящих в вакцину антигенов уровень антител превышает допрививочные титры у здоровых лиц в течение 5 лет и более, но их концентрация быстрее снижается у пожилых. Иммунный ответ не является одинаковым и постоянным ко всем 23 вакцинным серотипам и существенно различается у привитых лиц. Несмотря на то что и у пациентов в возрасте 85 лет и старше отмечается значительный им- мунный ответ на вакцину, ее более низкая эффективность может быть связана с функциональными различиями антител у пожилых и молодых. Важную роль играют и генетические факторы. Итоги эпидемиологических исследований подтвердили эффективность вакцины в профилактике инвазивных инфекций у пожилых лиц и у пациентов в возрасте 2 лет и старше с определенными хроническими заболеваниями. Только в одном исследовании «случай-конт-роль» не выявлена эффективность превенции бактериемии, вероятно, вследствие его ограниченности. Общая эффективность вакцинации в профилактике инвазивных инфекций у лиц в возрасте 65 лет и старше составляет 75 %, однако она может снижаться со старением.

Комитет советников по иммунизационной практике определил контингенты населения, подлежащие вакцинации вследствие риска развития инфекций, вызванных S. pneumoniae (см. таблицу) [15]. Вспышки пневмококковых пневмоний в домах престарелых, где было вакцинировано только 5 % лиц, подтверждают необходимость иммунизации проживающих там лиц.

В России 23-валентная пневмококковая вакцина «Пневмо 23» компании Авентис Пастер (Франция) зарегистрирована в 1999 году. Препарат содержит 85 % серотипов S. pneumoniae , циркулирующих в Европе, 90 % серотипов, устойчивых к пенициллину. По данным российских авторов, вакцина включает около 80 % серотипов пневмококка, полученных у здоровых носителей и больных ОРЗ, и 92 % серотипов, полученных у больных острыми бронхитами и пневмониями. В России накоплен значительный опыт применения «Пневмо 23». Высокая эпидемиологическая эффективность вакцины для профилактики внебольничных пневмоний, достигающая 80 %, показана при иммунизации армейских коллективов Дальневосточного военного округа (охват вакцинацией составил 99 % молодого пополнения) и других воинских контингентов. Согласно другому исследованию, в течение 2-5 месяцев после прививки заболеваемость среди вакцинированных острым бронхитом, пневмонией и ОРЗ была достоверно ниже, чем у непривитых: в 13,0, 6,1 и 2,2 раза соответственно. Применение «Пневмо 23» у промышленных рабочих привело к достоверному уменьшению частоты обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в 4,8 раза и снижению затрат на предотвращение одного обострения в год в 2,6 раза [10], что подтверждает необходимость вакцинации страдающих данной патологией [2]. Таким образом, существует значительная эпидемиологическая эффективность вакцины не только в отношении пневмококковых пневмоний, но и острых бронхитов, ОРЗ, а также обострений ХОБЛ, в этиологии которых доля S. pneumoniae весьма существенна.

Рекомендации Комитета советников по иммунизационной практике по использованию пневмококковой полисахаридной вакцины [21]

Результаты исследований в педиатрии свидетельствуют о хорошей переносимости и клинико-иммунологической эффективности «Пневмо 23», что позволяет рекомендовать ее использование в комплексном лечении детей с латентной туберкулезной инфекцией, бронхиальной астмой, частыми рецидивами хронической бронхолегочной патологии, ЛОР-заболеваний [1], [8], [9].

Применение вакцины в домах ребенка продемонстрировало снижение частоты носительства S. pneumoniae (в том числе резистентного к антибактериальным препаратам) с 40 до 15 %, а также, что неожиданно, уменьшение заболевае мости ОРЗ, хотя эта патология часто имеет вирусную природу. При этом вакцина вызывает минимум побочных эффектов: около 3 % детей отмечали незначительные местные реакции и менее 1 % - общие реакции. Введение «Пневмо 23» в комплексе как с вакцинами календаря прививок (живой коревой и живой паротитной), так и с противогриппозной «Ваксигрипп» и антиге-мофильной «Акт-Хиб» безопасно и не отражается на иммуногенности. Противопневмококковая вакцинация может проводиться круглогодично.

Таким образом, в распоряжении врачей имеется безопасное и эффективное средство профилактики распространенной среди взрослых и детей пневмококковой инфекции. Однако наибольшую опасность представляют заболевания, вызываемые S. pneumoniae , у лиц в возрасте до 2 лет. К сожалению, полисахаридная вакцина, представляя собой Т-независимые антигены, недостаточно стимулирует иммунный ответ у ребенка младше 2 лет: клинические испытания показали ее низкую эффективность или отсутствие таковой. Кроме того, для большинства серотипов микроорганизма, которые чаще вызывают заболевания у данной категории пациентов (6А, 14, 19F и 23F), иммунный ответ является недостаточным и у детей в возрасте младше 5 лет. Серьезным достижением в вопросах разработки вакцин стало изобретение в середине 80-х годов прошлого столетия процесса конъюгации, благодаря которому полисахаридный антиген связывается с носителем [22], [23], при этом иммунный ответ становится Т-зависимым и как следствие подобная вакцина стимулирует более высокий антигенный ответ у детей раннего возраста. Одновременно происходит выработка В-лимфо-цитов памяти и прайминг для последующей ревакцинации полисахаридной вакциной.

В 2000 году в США, а затем и в других странах [16], [21] была зарегистрирована конъюгированная 7-валентная вакцина (PCV7) - «Превнар» (Вайет, США), представляющая собой стерильный раствор сахаридов капсулярных антигенов пневмококка (по 2 мкг капсулярных полисахаридов серотипов 4, 9V, 14, 19F и 23F; по 2 мкг олигосахаридов серотипов 18C; 4 мкг полисахаридов серотипа 6B), конъюгированных с дифтерийным CRM197 белком. Для усиления иммунного ответа использован адъювант - фосфат алюминия. Серотип 6В является родственным по отношению к серотипу 6А, который не включен в вакцину, что увеличивает ее антигенное разнообразие. Данная вакцина может назначаться одновременно с другими при условии использования разных шприцев и мест инъекций. Побочные эффекты от ее применения выражаются в местных реакциях и развиваются не чаще, чем при использовании других вакцин для детей. Вакцинация может проводиться с возраста 6 недель и должна быть начата до 6-месячного возраста.

Эффективность PCV7 была доказана в крупных исследованиях. Так, выполненное организацией по обеспечению медицинской помощи Northern California Kaiser Permanente исследование, включавшее более 37 тыс. детей, показало, что «Превнар» на 94,5 % эффективен в профилактике инвазивных пневмококковых заболеваний, вызываемых содержащимися в вакцине серотипами [13]. Центр по контролю и профилактике заболеваний в США сообщил о снижении частоты инвазивной пневмококковой инфекции на 69 % в 2001 году по сравнению с 1998-м среди детей моложе 2 лет после начала плановой вакцинации в 2000 году; при этом уменьшение заболеваемости инвазивными формами пневмококковой инфекции, обусловленными вакцинными серотипами возбудителя, составило 78 %. В результате крупнейшего статистического исследования, проведенного в США, было выявлено снижение на 65 % частоты госпитализации среди детей до 2 лет по поводу пневмококковой пневмонии через 5 лет после введения программы иммунизации PCV7 детей. Одновременно отмечалось снижение на 39 % госпитализации младенцев по поводу пневмоний любой этиологии в сравнении с периодом до начала вакцинации. Профилактическая эффективность PCV7 в отношении острого среднего отита была описана Zhou F. et al. в виде снижения на 42,7 % случаев обращаемости к врачу по поводу этого заболевания и уменьшения на 41,9 % числа назначений антибактериальной терапии в 2004 году против 1997-1999 годов [24]. Вакцина оказалась эффективной и безопасной и у недоношенных детей.

Интересно, что включение «Превнара» в Национальные программы иммунизации привело не только к снижению заболеваемости пневмококковой инфекцией среди привитых, но и к неожиданному уменьшению пневмококковых заболеваний в невакцинированной популяции. В период 1998-2001 годов частота инвазивной пневмококковой инфекции среди взрослых в возрасте 20-39 лет снизилась на 32 %, в возрастной категории 40-64 лет - на 8 %, среди пожилых лиц старше 65 лет - на 18 %, а к 2003 году эти цифры стали еще более впечатляющими: снижение достигло 41, 20 и 31 % соответственно [14]. Достижение определенной пропорции иммунизированных детей приводит к блокированию трансмиссии возбудителей инфекций в детских коллективах и передачи их от ребенка ко взрослому. Эпидемиологи называют это «эффектом стада», но пока неизвестно, какой процент детей должен быть иммунизирован для его получения; и хотя данный феномен значим с позиций эпидемиологических перспектив, прямая польза от вакцинации, безусловно, гораздо существеннее.

Вакцинация «Превнаром» позволяет решить и проблему устойчивости S. pneumoniae к антибиотикам, которая лежит в основе развития тя- желых форм пневмококковых заболеваний, трудно поддающихся лечению и приводящих к серьезным осложнениям и исходам. Антибиоти-корезистентность пневмококка чаще встречается среди штаммов микроорганизма, наиболее широко распространенных у детей, - 6, 14, 19 и 23-го [20], поэтому включение их серотипов в вакцину снизило частоту заболеваний, вызываемых толерантными S. pneumoniae, у данной категории населения, а вследствие уменьшения трансмиссии - и у взрослых лиц. Так, в США среди детей до 2 лет заболеваемость, вызванная пенициллинорезистентными штаммами, снизилась с 70,3 до 13,1 случая на 100 000 (всего на 81 %), а среди лиц старше 65 лет - с 16,4 до 8,4 случая на 100 000 населения (всего на 49 %) [18]. Однако параллельно увеличивается частота встречаемости других резистентных штаммов микроорганизма, что требует определенного внимания.

В настоящее время 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина «Превнар» разрешена к применению более чем в 90 странах мира и в 28 из них (США, Великобритания, Германия, Франция, Канада, Норвегия и др.) включена в Национальные календари обязательных профилактических прививок. Актуальность применения PCV7 в европейских странах объясняется тем, что вакцина включает 70-88 % наиболее распространенных в Европе штаммов S. pneumoniae , в том числе антибиотикорезистентных: 80 % штаммов, устойчивых к пенициллину, и 99 % штаммов, толерантных к эритромицину. В России, согласно проведенным среди детского населения исследованиям, на долю серотипов S. pneumoniae , входящих в состав или перекрестно реагирующих с гептавалентной конъюгированной пневмококковой вакциной, приходится от 72,2 % в европейской до 96,4 % в азиатской частях страны [5]. На территории Российской Федерации «Превнар» зарегистрирован в январе 2009 года.

Сегодня специфическая вакцинопрофилак-тика признана действенным методом борьбы с пневмококковой инфекцией. Иммунизация осуществляется с помощью вакцин, прошедших клинические и эпидемиологические испытания и позволивших существенно повлиять на эпидемический процесс. Разработаны официальные международные рекомендации, плановая иммунизация групп риска осуществляется в рамках Национальных календарей вакцинации многих развитых стран, что снижает число генерализованных форм пневмококковых заболеваний и бактерионосительство. Неслучайно продолжается создание новых и усовершенствование имеющихся вакцин [3], [11]: разработаны 9-, 11- и 13-валентная конъюгированные вакцины, которые охватывают больший спектр пневмококковых заболеваний, эффективны у детей до 5 лет и у лиц с иммунодефицитами, обладают высокой иммуногенностью. Делаются попытки создать действенные и безопасные вакцины к некапсульным антигенам, общим для всех штаммов S. pneumoniae: поверхностным протеинам А и С, адгезину А, пневмолизину, нейроминидазе и др. Прогнозируется, что к 2025 году в Национальный календарь прививок России войдут 23 вакцины для детей и 3 для взрослых, причем все они будут иммунизированы против пневмококка.