Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

В течение последних 30 лет комбинированная химиотерапия была краеугольным камнем лечения мелкоклеточного рака легкого [1]. В многочисленных исследованиях протестирован широкий спектр препаратов в различных комбинациях, режимах и дозах, результатом чего явилась разработка стандартных программ лечения [35]. Достигнут значительный прогресс: современные схемы цитостатической терапии позволяют добиться общего эффекта у 80-100%, а полных регрессий - у 30-50% больных многоклеточным раком легкого (МРЛ). Стало возможным и излечение данного заболевания в 5-10% случаев [11]. Однако замечательные успехи комбинированной химиотерапии, достигнутые в 80-е годы, не имели значительного продвижения вперед в 90-х годах [10, 36]. К сожалению, большинство пациентов продолжают погибать от этого заболевания в течение 2 лет от момента установления диагноза [31].

Исторически развитие противоопухолевого лекарственного лечения МРЛ идет по трем основным направлениям: эскалация доз цитостатиков, разработка режимов химиотерапии 2-й линии и создание новых высокоактивных препаратов [35].

В последние годы начинает подвергаться сомнению основное, до сих пор существующее правило лечения МРЛ - необходимость высокодоз-ной химиотерапии [1, 20]. Хотя хорошо известен ряд солидных опухолей, при которых используется принцип эскалации доз, однако лишь при МРЛ была показана четкая зависимость увеличения числа объективных эффектов и полных ремиссий по мере повышения разовых доз цитостатиков. В то же время было отмечено, что существует предел повышения доз препаратов, когда токсичность нарастает, а эффективность не увеличивается. Возрастание частоты полных ремиссий (до 70-80%), к сожалению, не трансформировалось в увеличение ранее достигнутых цифр выживаемости при МРЛ [1].

И все же для достижения максимального терапевтического эффекта при лечении МРЛ важен принцип интенсификации доз [32]. Установлено, что большую роль в эффективности химиотерапии при МРЛ играет концентрация цитостатика в плазме крови. Так, было проведено исследование эффективности двух режимов химиотерапии этопозидом: 5-дневного и 15-дневного с одинаковой курсовой дозой препарата [23]. Показано, что общая эффективность при 5-дневном режиме была примерно в 4 раза выше, чем при 15-дневном (58 и 14 соответственно). Авторы связывают это с концентрацией этопозида в плазме; при 5дневном курсе она составляла около 3 мкг/мл на 5-й день, а при 15-дневном - около 1 мкг/мл на 15-й день лечения.

Комбинированная химиотерапия, включающая в себя такие цитостатики, как этопозид, те-нипозид, цисплатин, карбоплатин и винкристин, доксорубицин и циклофосфамид или ифосфамид, продолжает оставаться основополагающей в лечении МРЛ. Применение эпиподофиллотоксинов совместно с цисплатином или карбоплатином является частью терапии 1-й линии, и эти комбинации большинством исследователей признаются стандартными [20]. Полные и частичные регрессии составляют 80-90% от числа всех леченых больных с медианой продолжительности эффекта

9–12 мес. Медиана выживаемости для локализованного МРЛ составляет 11–18 мес, а 5-летняя выживаемость – около 5%, включая 2% больных с распространенным МРЛ [20]. Так, показано, что общая эффективность режима цисплатин/ этопозид при распространенном процессе составляет 82,5% при 15,8% полных регрессий и медиане выживаемости 47 нед [5]. Комбинация карбоплатина с этопозидом является эффективной у 80% больных (23% ПР, 57% ЧР) [24], а карбоплатина с тенипозидом – у 78% больных [17].

Наиболее приемлемыми режимами в качестве 1-й линии химиотерапии МРЛ многие авторы считают комбинации PE(EP) (цисплатин / этопозид) и CAV (циклофосфамид /доксорубицин / вин-кристин) [9]. Показано, что сочетанное применение этих двух режимов не имеет преимуществ перед проведением лечения по одной из названных схем [9]. Достаточно высокие показатели эффективности лечения продемонстрировал режим AVE (доксорубицин / винкристин / этопозид) [3]. Исследование проводилось в сравнении активности данного режима с режимом CAV. Общая эффективность составила 74% при режиме AVE и 61% при режиме CAV, частота полных регрессий была 51 и 32 соответственно.

Рандомизированное исследование двух режимов – CAV-Е (этопозид) и CAV-Т (тенипозид) – показало их одинаково высокую эффективность [40]: при локализованном процессе ОЭ составила 79,5% (28,5% ПР, 51% ЧР) при режиме CAV-Е и 78% (39% ПР, 39% ЧР) при режиме CAV-Т; при распространенном процессе данный показатель был соответственно 74,5% (22,5% ПР, 52% ЧР) и 62,5% (12,5% ПР, 50% ЧР). Медиана выживаемости при локализованном МРЛ составила 13,7 мес для режима CAV-Е и 15,2 мес. для режима CAV-Т; при распространенном МРЛ медиана выживаемости была соответственно 10,5 и 8,2 мес.

Схема химиотерапии ЕР (этопозид / цисплатин), высокоэффективная при лечении МРЛ [13], зачастую является «основой» для создания новых, более активных режимов. Так, применение режима ифосфамид / цисплатин / этопозид вызывает объективный эффект у 93% больных, при этом у 23% – полную регрессию, медиана выживаемости при этом составляет 12 мес [21]. Установлено, что цисплатин и этопозид оказывают синергетическое (аддитивное) противоопухолевое действие [2].

Созданы два режима с комбинацией химиопрепаратов, не имеющих перекрестной резистентности: циклофосфамид/доксорубицин/этопозид и винкристин/ифосфамид/карбоплатин [34]. Пока- зано, что возможно достижение эффекта при применении одного из режимов после другого при неэффективности первого.

Новым стандартом для лечения МРЛ как у первичных больных, так и при рецидивах заболевания может считаться режим CODE (цикло-фосфамид/винкристин/цисплатин/этопозид), особенно в еженедельной модификации [32]. Показано, что при рецидивах МРЛ эффективность данного режима составляет 88,2% (29,4% ПР, 58,8% ЧР) при медиане выживаемости 245 дней [27].

Обнадеживающие результаты получены при использовании новых цитостатиков: навельбина, топотекана, иринотекана, гемцитабина и таксанов (паклитаксела и доцетаксела) [9, 20].

Имеются данные о равной эффективности при рецидивах МРЛ топотекана в качестве простого агента и режима CAV, широко используемого при лечении МРЛ [33]. Общий эффект для топотекана составил 24,3%, для режима CAV – 18,3%. Медиана выживаемости в обоих случаях оказалась практически равной – около 25 нед. При распространенном процессе у нелеченых больных эффективность топотекана составляет 39% [6, 38], при применении его в качестве препарата 2-й линии эффективность значительно разнится в зависимости от чувствительности опухоли к предварительному лечению: при «резистентном» МРЛ эффект менее 10%, а при «чувствительном» – более 38%, что подтверждается и данными других исследователей [4]. Комбинация топоте-кан/паклитаксел при распространенном МРЛ у ранее не леченных больных имеет общую эффективность 92%.

Обнадеживающие результаты получены при использовании комбинации иринотекан/циспла-тин [28]. У пациентов с локализованным МРЛ общая эффективность составила 86% (ПР-30%, ЧР-56%), а при распространенном процессе – 83% (ПР-29%, ЧР-54%), медиана выживаемости была 14,3 и 13 мес соответственно.

Доцетаксел также показал свою активность: у нелеченых больных с распространенным МРЛ общий эффект при его применении составил 23% [22].

Другой препарат из группы таксанов – паклитаксел – оказался еще более эффективным при использовании в терапии у ранее не леченных больных с распространенным МРЛ [26]: общая эффективность составила 53% с одногодичной выживаемостью 24%. Комбинация паклитак-сел/этопозид/цисплатин также явилась весьма активной при лечении распространенного МРЛ [7, 8, 25]. В 22–33% случаев, согласно различным источникам, была зафиксирована полная регрессия, в 61–67% – частичная регрессия. Общая эффективность, таким образом, составила 83–100% при медиане выживаемости 10–12 мес с одногодичной выживаемостью 39–53% и двухгодичной – 19%. При локализованном МРЛ общая эффективность при лечении вышеназванной комбинацией препаратов равнялась 88,5% при частоте полных регрессий 37,1% и частичных регрессий 51,4% [16].

Ифосфамид в качестве простого агента позволяет достигнуть эффекта более чем у 50% больных МРЛ [12]. При использовании ифосфамида в сочетании с комбинацией этопозид/цисплатин (VIP) общая эффективность химиотерапии составляет 74–100% с возможностью достижения полной регрессии у 27–64% больных. Рандомизированное исследование активности двух режимов – VIP и EP (этопозид/цисплатин) – показало, что 2- и 3-летняя выживаемость при режиме VIP составила 13 и 5%, а при режиме EP – 5 и 0% соответственно [29]. Установлено, что при локализованном МРЛ режим VIP равноценен по эффективности стандартному «бесплатиновому» режиму CAV, однако при распространенном МРЛ выживаемость при проведении VIP статистически достоверно больше, чем при режиме CAV – 9,1 и 7,3 мес соответственно [37]. VIP признается многими исследователями наиболее активной комбинацией при лечении МРЛ [30]. Данная комбинация проявляет свою активность и при рецидивах МРЛ, леченного до этого цисплатином и этопозидом [14], общая эффективность составляет около 55% при 14% полных регрессий, медиане безре-цидивной выживаемости 20 нед (максимально – 66 нед) и медиане общей выживаемости 29 нед.

Комбинация ифосфамид/карбоплатин/ этопозид (ICE) также показала свою высокую активность: при локализованном МРЛ частота общего эффекта составила 76–94% при медиане выживаемости 24–37 мес; при распространенном МРЛ общая эффективность – 72–100% при медиане выживаемости 9–14 мес и 2-летней выживаемости – 14–22% [12]. Активность режима химиотерапии с включением ифосфамида, карбоплатина и перорального этопозида изучена и в другом исследовании [41], где показано, что при 24-часовых инфузиях ифосфамида при прочих равных условиях общая эффективность составляет 89% против 76% при болюсном введении данного препарата. Усредненная общая эффективность составила

83% (из них 23% – полные регрессии) при одногодичной выживаемости 37% и 2-летней выживаемости – 14%.

Отсутствие в схеме химиотерапии препарата платины снижает эффективность лечения. Так, бесплатиновый режим ифосфамид/этопозид показал общую эффективность 89% [42]. Медиана выживаемости составила 8 мес при одногодичной выживаемости 30%, однако до 2-летнего рубежа не дожил ни один больной.

Новый винкаалкалоид винорельбин (навель-бин) был исследован в качестве простого агента при химиотерапии «резистентного» и «рецидивного» МРЛ у больных, ранее леченных винкри-стинсодержащими режимами [15]. У 12,5% пациентов удалось получить частичную регрессию. Показана высокая активность режима карбопла-тин/винорельбин у больных с распространенным МРЛ [18]. Общая эффективность составила 74%, причем 23% – за счет полных регрессий. Медиана времени до прогрессирования была 25 нед, а медиана выживаемости – 37 нед.

Особое значение придается комбинациям цитостатиков, используемым в качестве 2-й линии химиотерапии. Так, при резистентности опухоли к циклофосфамиду, доксорубицину и этопозиду высокоактивным является применение режима паклитаксел/карбоплатин [19]. Зафиксированная общая эффективность высока даже для режимов 1-й линии – 73,5%. Медиана выживаемости составила 31 нед, а одногодичная выживаемость – 9%. Показано, что данные режимы не обладают перекрестной резистентностью.

Описана высокая активность режима доксо-рубицин/паклитаксел в качестве 2-й линии химиотерапии [39]: общая эффективность – 41%, причем у 3 из 46 пациентов, включенных в исследование, была достигнута полная ремиссия.

Cуществуют различные мнения о длительности лечения МРЛ. В рандомизированных исследованиях сравнивались данные о выживаемости при проведении разного числа курсов химиотерапии (от 0 до 12) после достижения полной ремиссии. Было показано, что статистически доказанных различий в выживаемости не наблюдается [1].