Современные возможности противоопухолевой химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого

История химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является одной из самых медленно развивающихся [55].

Наиболее эффективными при лечении немелкоклеточного рака легкого до настоящего времени считались платиносодержащие комбинации [2, 47, 52], которые, по данным метаанализа, увеличивают, хоть и ненамного (в среднем на 2,3 мес), продолжительность жизни по сравнению с лучшими видами поддерживающей терапии [26, 57].

Особенно часто используемыми платиносодержащими режимами при НМРЛ считаются комбинация цишлатина и этопозида [37] с общей эффективностью около 30%, а также комбинация карбоплатина и этопозида [6] с общей эффективностью около 25%.

Частичная регрессия зарегистрирована у 41% больных, получавших полихимиотерапию цисплатином, ифосфамидом и вепезидом; при этом медиана выживаемости составила 10,5 мес [33]. Несколько большая эффективность данной комбинации цитостатиков зафиксирована в другом исследовании [45], в которое были включены больные только с местнораспространенным НМРЛ: после трех курсов химиотерапии общий эффект составил 48%.

Режим химиотерапии цисплатин/этопозид/ эпирубицин также достаточно хорошо зарекомендовал себя, показав общую эффективность на уровне 49% [16]. При распространенном немелкоклеточном раке легкого использование режима цисплатин/этопозид/5-фторурацил позволило достигнуть общего эффекта в 28,6% случаев при медиане выживаемости 7 мес, что, по мнению авторов, соответствует показателям эффективности при применении режима цисплатин/этопозид [34]. Показано, что добавление митомицина С к комбинации цисплатин/этопозид улучшает результаты лечения и может считаться стандартной схемой химиотерапии НМРЛ [5]. Общий эффект зарегистрирован у 35% больных при медиане выживаемости 8,1 мес и 1-годичной выживаемости у 32%.

В рандомизированном исследовании EORTC проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/паклитаксел и цисплатин/тенипозид [22]. Частота объективных эффектов при использовании комбинации с тенипозидом была достоверно ниже по сравнению с комбинацией цисплатин/паклитаксел (29 и 47% соответственно), однако это не оказало влияния на общую продолжительность жизни, которая была одинаковой в сравниваемых группах (9,1 и 9,3 мес соответственно). Учитывая меньшую токсичность режима с тенипозидом, авторы сделали вывод о равноценности двух изученных комбинаций. Кроме того, полученные данные свидетельствуют, что комбинация цисплатин/тенипозид относится к числу наиболее эффективных при лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Одним из известных режимов, используемых в Европе, является комбинация цисплатина, ифосфамида и митомицина С [46]. Достаточно высокоактивной зарекомендовала себя при местнораспространенном НМРЛ (Na) и схема химиотерапии цисплатин/виндезин/митомицин С [24]: после двух курсов общий эффект составил 64%; при этом у 3 из 39 пациентов зафиксирована полная регрессия, подтвержденная морфологически при торакотомии.

Обнадеживающие результаты получены также при использовании карбоплатина в комбинации с винбластином и митомицином С: общая эффективность составила 38,6% с морфологически подтвержденной полной регрессией у одного пациента [42].

Было проведено необычное исследование [40] по изучению эффективности режима химиотерапии с включением двух препаратов платины - цисплатина и карбоплатина — у больных рас пространенным НМРЛ. Такая комбинация, учи тывая различные спектры токсических эффектов, позволяла вводить достаточно высокие дозы дан ных препаратов. Общая эффективность состави ла 38,5%.

Согласно результатам части исследований, в которых также использовался метаанализ, проведение химиотерапии платиносодержащими комбинациями цитостатиков оказывало тоже положительный эффект на симптомы заболевания и улучшало качество жизни [5, 9]. Однако до недавних пор роль химиотерапии при НМРЛ ставилась под сомнение [29].

В последние годы ряд новых препаратов, таких как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гемцитабин, ингибиторы топоизомеразы 1, навель-бин, продемонстрировали активность при НМРЛ как в виде монохимиотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [19, 29, 41]. Используемые в качестве монохимиотерапии данные препараты показали следующую эффективность: паклитаксел — 21—24%, доцетаксел — 28—33%, гемцитабин - 20-30%, эдатрексат - 10-30%, иринотекан — 20—32%, навельбин — 29—35%, топотекан - 0-47% [28]. Создание указанных активных про тивоопухолевых препаратов с новыми механизма ми действия открывает перед исследователями многообещающие перспективы и позволяет рас сматривать химиотерапию как важную часть стан дартного лечения метастатического НМРЛ [29].

По данным японских исследователей [53], общая эффективность гемцитабина в качестве монохимиотерапии составила 26% за счет достижения частичных регрессий. Гемзар эффективен у больных неоперабельным НМРЛ, а в режиме монохимиотерапии, несомненно, оказывает симптоматический эффект и улучшает качество жизни этой категории пациентов [1]. Режим GP (гемцитабин/цисплатин) продемонстрировал некоторое увеличение непосредственной эффек- тивности в сравнении с вышеупомянутой схемой MIP (митомицин/ифосфамид/цисплатин), однако это не повлияло на показатели безрецидивной и общей выживаемости [13]. Имеются данные о большей эффективности комбинации гемцитабина и цисплатина в сравнении с комбинацией цисплатина с этопозидом [48]. Показано, что эффективность режима гемцитабин/цисплатин зависит от периодичности повторения курсов химиотерапии [10]: при 3-недельном цикле общая эффективность оказалась значительно выше, чем при 4-недельном, и составила 65,3%, при этом у одного из 25 пациентов была зафиксирована полная регрессия.

Результаты последних рандомизированных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности нескольких новых комбинаций, которые позволяют получить объективный противоопухолевый эффект у 40—60% больных с немелкоклеточным раком легкого [2].

Так, общая эффективность комбинации ви-норельбин/цисплатин составила 40% [23], у одного из 35 больных удалось получить полную регрессию; отмечены достаточно высокие показатели выживаемости: медиана выживаемости -15,7 мес, одногодичная выживаемость — 56%. Изучена эффективность режима винорель-бин/цисплатин/ифосфамид у пациентов с III— IV стадиями НМРЛ [7]. Показано, что общий эффект составил 47,8%, причем у 6% больных зафиксирована полная регрессия. Средняя медиана выживаемости составила 12 мес (у пациентов с III стадией — 19,9 мес, а при метастатическом процессе —10 мес).

В качестве 1-й линии химиотерапии НМРЛ предложена схема с включением таких препаратов, как доцетаксел, винорельбин, цисплатин [21], при этом общая эффективность составила 29%, а у одного пациента зафиксирована морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. Эффективность режима с использованием доцетаксела и цисплатина, без включения в схему лечения винорельбина, оказалась значительно ниже и составила 21,3% [8], при этом у одного пациента также зарегистрирована полная регрессия. Значительно большую активность продемонст--рировал при лечении местнораспространенного НМРЛ режим цисплатин/винорельбин: число общих эффектов достигло 56,7%, а медиана выживаемости - 12,85 мес [18]. Высокая эффектив- ность отмечена также при использовании режима доцетаксел/ифосфамид/цисплатин - 67% [15].

При использовании в качестве полихимиотерапии паклитаксела и карбоплатина общая эффективность составила 38% [32] за счет частичных регрессий, а при использовании паклитаксела и цисплатина — 43%, причем у 2 из 40 больных была зафиксирована полная регрессия [51]. Доктор К. Kelly (1999) представила результаты рандомизированного исследования, в ко- _ тором больные получали лечение комбинацией PV (цисплатин/винорельбин) или PC (пакли-таксел/карбоплатин): показано, что схемы обладают одинаковой эффективностью, однако режим PC имеет, гораздо лучшую переносимость. Ввиду высокой эффективности и умеренной токсичности именно комбинацию паклитаксела и карбоплатина решено считать стандартной для лечения распространенного НМРЛ.

Еще более высокие показатели эффективности лечения получены при применении режима карбоплатин/доцетаксел/гемцитабин: исследователям удалось достигнуть полной регрессии у 8,8% больных и частичной регрессии у 37,7% [43]. При проведении рандомизированного исследования [21] двух режимов — DP (доцетак-сел/цисплатин) и DG (доцетаксел/гемцитабин) — показана одинаково высокая эффективность: общий эффект составил 31 и 34%, одногодичная выживаемость — 46 и 41%, продолжительность жизни — 12 и 11 мес, соответственно. Данное исследование показало, что для эффективного лечения больных НМРЛ можно использовать комбинации без включения препаратов, производных платины. Многообещающую активность показывают комбинации винорельбина с другими «неплатиновыми» препаратами [27].,

Прекрасные результаты получены при применении режима доцетаксел/винорельбйн [31]. Частота общего эффекта составила 51%, а показатель одногодичной выживаемости - 76%. Это самый высокий показатель одногодичной выживаемости, который был когда-либо получен у больных метастатическим НМРЛ. Несколько ниже (на уровне 51% с медианой выживаемости 14 мес и одногодичной выживаемостью 60%) оказалась эффективность химиотерапии с использованием Двух названных препаратов в другом исследовании [38]. В данной работе доказан синергизм действия доцетаксела и винорельбина.

Другим примером «бесплатиновой» комбинации является назначение винорельбина и гемцитабина [12]: общая эффективность составила 73%, при этом у одного из 40 больных, включенных в исследование, получена полная регрессия. Показано, что большую роль играет последовательность введения этих двух цитостатиков, так как ранее при применении последовательности гемцитабин/винорельбин показатели эффективности были значительно хуже.

Достаточно эффективными оказались схемы полихимиотерапии гемцитабин/эпирубицин и гемцитабин/паклитаксел. Так, при применении гемцитабина и эпирубицина общая эффективность составила 49%, при этом у 3 из 43 больных зафиксирована полная регрессия, медиана продолжительности жизни - 42 нед, а одногодичная выживаемость — 49% [56]. Общая эффективность при проведении полихимиотерапии гемцитабином и паклитакселом составила 38%, а медиана продолжительности жизни — 38 нед [36].

В исследовании, проведенном с использованием двух режимов полихимиотерапии — пакли-таксел/ифосфамид и навельбин/ифосфамид, также показана достаточно высокая эффективность (общий эффект — 38 и 31% соответственно при медиане выживаемости 8,5 и 7,4 мес) [44].

Между тем производные платины все же остаются основополагающими при составлении новых комбинаций для лечения больных немелкоклеточным раком легкого. Так, японские исследователи использовали сочетание цисплатина и приема UFT внутрь [39]. Частота объективного эффекта зафиксирована на уровне 38%, медиана продолжительности жизни — 13 мес, а одногодичная выживаемость — 54%. Достаточно эффективной оказалась и комбинация цисплатина с новым антиметаболитом МТА: общая эффективность составила 44% при медиане продолжительности жизни 12,4 мес [35].

Сочетание новых цитостатиков и препаратов платины значительно повышаег эффективность лечения, что подтверждается в исследовании режима цисплатин/митомицин С/винорельбин [11], использованного при лечении местнораспространенного НМРЛ: общий эффект составил 78,1%, 9,4% при этом за счет полных регрессий, подтвержденных морфологически при торакотомии. Достаточно эффективным оказался и режим полихимиотерапии с комбинацией гемцита- бин/ифосфамид/цисплатин [54]. Общая эффективность была около 43% (из них полная регрессия у 3% больных) при медиане выживаемости 52 нед.

Объективный эффект при применении иринотекана и этопозида зарегистрирован в 22,8% случаев [25], а иринотекана и цисплатина — в 28,8% [14]. В исследовании, проведенном доктором N. Masuda et al. (1999), сравнивались комбинации PV (цисплатин/виндезин), PI (циспла-тин/иринотекан) и монохимиотерапия иринотеканом. Непосредственная эффективность и медиана времени до прогрессирования были достоверно лучше для комбинации PI, общая эффективность при этом составила 43%, а одногодичная выживаемость — 49%. На основании этого исследования японские ученые пришли к выводу, что комбинация цисплатина и иринотекана должна быть новым стандартом для лечения больных немелкоклеточным раком легкого .

Таким образом, можно говорить, что сегодня на смену старым комбинациям (циспла-тин/этопозид, цисплатин/винорельбин) приходят новые (карбоплатин/паклитаксел, цишлатин/ иринотекан), которые будут приняты в качестве стандарта проведения 1-й линии химиотерапии у больных НМРЛ. Внедрение этих комбинаций в течение последних 10 лет увеличило частоту объективных эффектов с 15—20 до 25—35%, среднюю продолжительность жизни с 6 до 810—12 мес и одногодичную выживаемость с 2025 до 35—45%. Это, по мнению одного из ведущих химиотерапевтов России С.А. Тюляндина (1999), можно считать пусть медленным, но реальным прогрессом в лечении НМРЛ.

На данный момент не разработаны стандартные рекомендации для проведения химиотерапии 2-й линии у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию с включением производных платины. Исследования в этом направлении единичны и находятся на начальном этапе. Известно, что распространенный метастатический немелкоклеточный рак легкого, который прогрессирует изначально при проведении платиносодержащих режимов химиотерапии, имеет плохой прогноз [50]. Хотя паклитаксел является активным препаратом для 1-й линии лекарственного лечения НМРЛ, 24-часовая его инфузия показала минимальную активность в качестве режима 2-й линии. Пролонгированные 96-часовые инфузии паклитаксела в данной ситуации оказались более эффективными: у тех больных, которым удалось провести не менее двух курсов, была зафиксирована стабилизация процесса, а медиана выживаемости составила 8 мес [50].

Показана достаточно высокая эффективность доцетаксела в среднетерапевтических дозах (ОЭ -32%) по сравнению с высокой дозой доцетаксела (ОЭ — 21%) или комбинацией ифосфамида и ви-норельбина (ОЭ - 19%) [17J. Эти результаты совпадают с данными другого исследования [49], в котором больным с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии 1-й линии с включением производных платины назначали либо доцетаксел, либо симптоматическую терапию. Время до прогрессирования и продолжительность жизни были достоверно больше при проведении химиотерапии.

Таким образом, результаты представленных исследований, свидетельствуют, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 увеличивает число больных, живущих более одного года, и является сегодня стандартом для проведения химиотерапии 2-й линии у больных НМРЛ, ранее получавших химиотерапию с включением производных платины.

Н.И. Переводчиковой [3] сформулированы современные возможности химиотерапии НМРЛ:

• 1.    При диссеминированном НМРЛ комбини рованная химиотерапия с использованием про изводных платины может контролировать забо левание и улучшает выживаемость больных по сравнению с использованием одной симптома тической терапии.

• 2.    Производные платины пока остаются ос новой современной комбинированной терапии.

• 3.    Использование новых противоопухолевых препаратов, в первую очередь таксанов, навель-бина, гемцитабина в сочетании с производными платины, позволяет достичь более высокого уровня выживаемости больных с распространен ным НМРЛ.

• 4.    J!i,o настоящего времени ни одна из эффек тивных современных комбинаций не может дос товерно быть признана лучшей.