Современные возможности сохранения фертильности у пациенток молодого возраста. Взгляд онколога

В 1996 году было отмечено появление нового направления в медицине, названного «Онкофертильность». На сегодняшний день основной задачей направления является развитие междисциплинарного сотрудничества онкологов и специалистов репродуктивной медицины. Целью сотрудничества является объединение усилий по сохранению репродуктивной функции у онкологических пациентов. Необходимость создания подобного направления определена фактом увеличения числа пациентов молодого возраста с эффективно проведенным лечением онкологического заболевания, с благоприятным прогнозом болезни, но при этом не успевших реализовать детородную функцию до постановки диагноза. Риск бесплодия, связанный с гонадотоксич-ностью используемых препаратов и методов, может вызвать тяжелый психологический стресс и даже влиять на решения пациентов отказаться от предлагаемых вариантов лечения. В связи с актуальностью проблемы сохранения репродуктивных возможностей различные общества и экспертные комитеты, такие как Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), Европейское общество репродуктивной медицины (ESHRE), Американское общество клинической онкологии (ASCO) и другие, включили рекомендации по сохранению фертильности в свои руководства [1–3].

Отечественные рекомендации по сохранению фертильности у онкологических пациентов до настоящего времени не разработаны. Тем не менее, все чаще к онколо- гам обращаются молодые женщины с вопросом о возможности сохранить детородную функцию до начала лечения. Однако, недостаток информации по данной проблеме приводит порой к отказу онколога обсуждать с пациенткой данную тему. В нашей статье в краткой форме изложена основная информация по вопросам онкофертильности, которая, возможно поможет онкологам в их работе.

Влияние методов лечения онкологического заболевания на функцию яичников и фертильность

Гонадотоксичное влияние химиотерапии и радиотерапии зависит от типа препарата, дозы, продолжительности воздействия, овариального резерва и возраста пациентки. Эффект цитостатиков может варьировать от минимального воздействия на яичники, до полной их атрофии. Цитостатики нарушают нормальный клеточный цикл, что приводит к повреждению ДНК и окислительному стрессу как в соматических, так и в половых клетках. Наибольшее воздействие оказывается на растущие фолликулы и в меньшей степени на примордиальные фолликулы. Уменьшение количества растущих фолликулов приводит к снижению факторов роста далее следует привлечение активно растущих фолликулов и уменьшение количества примордиальных фолликулов. Стромальные кровеносные сосуды также подвергаются фиброзу, что еще больше способствует повреждению яичников [4–6].

А.А. Пароконная

Препараты

Различные препараты, используемые при химиотерапии, повреждают гонады в разной степени. В табл. 1 представлен приблизительный расчетный риск потери фертильности, связанный с различными цитостатиками [7–10]. Имеются ограниченные данные о влиянии моноклональных антител и таргетной терапии на функцию гонад и овариальный резерв [11–12].

Таблица 1. Риск потери фертильности при использовании различных средств противоопухолевой лекарственной терапии.

Низкий риск < 20 %	Cредний риск 20–80%	Высокий риск > 80%	Риск не оценен
Винкристин	Карбоплатин	Циклофосфамид	Таксаны
Метотрексат	Цисплатин	Ифосфамид	Моноклональные антитела (трастузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб)
Блеомицин	Доксорубицин	Бусульфан	Ингибиторы тирозинкиназы (эрлотиниб, иматиниб)
Меркаптопурин		Мелфалан
Фторурацил		Прокарбазин
Винбластин		Хлорамбуцил
Тамоксифен		Хлорметин

Возраст

Шансы на восстановление менструального цикла после вызванной химиотерапией аменореи, выше у женщин моложе 40 лет, чем у пациенток старшего возраста. Средняя распространенность нарушения функции яичников среди женщин, получающих алкилирующие препараты, составляет 40% для женщин до 40 лет и около 80% для женщин старше 40 лет. Медиана времени до наступления яичниковой недостаточности в более молодой возрастной группе составляет от 6 до 16 месяцев, а среди женщин старшего возраста — от 2 до 4 месяцев [13–15].

Влияние эндокринной терапии на фертильность

Как показано во многих исследованиях, тамоксифен независимо связан со снижением вероятности восстановления менструаций и более длительным периодом аменореи, если его назначают после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии [16–18]. Тем не менее у пациенток, получающих тамоксифен, средняя концентрация антимюллерова гормона (АМГ) была стабильно выше, чем у тех, кто не принимал препарат. Количество антральных фолликулов у тех, кто получал тамоксифен, было выше чем у тех, кто его не получал. Высказано пред- положение, что отмечаемая сниженная частота рождения детей среди тех, кто принимает тамоксифен, может быть связана с более коротким репродуктивным периодом, а не со сниженной функцией яичников. Данных о влиянии ингибиторов ароматазы на фертильность мало. Использование экземестана с аГнРг в сравнении с тамоксифеном дает комбинацию, которая вызывает большее количество гормональных и связанных с сексуальной функцией побочных эффектов, особенно в первые 2 года лечения, но потенциальное отдаленное влияние на фертильность пока не известно (19).

Влияние лучевой терапии на функцию яичников и фертильность

Ионизирующее излучение вызывает повреждение ДНК фолликулов, что может привести к снижению овариального резерва. Естественное уменьшение количества фолликулов может ускоряться под воздействием ионизирующего излучения, что приводит к снижению выработки гормонов. Снижение уровня эстрогена приводит к дисфункции и преждевременной менопаузе. Примордиальные фолликулы более устойчивы к излучению по сравнению с растущими фолликулами. Степень воздействия ионизирующего излучения на яичники зависит от возраста и подводимой дозы. Так, для необратимого подавления функции яичников в возрасте 10 лет требуется 18,4 Гр, а в возрасте 30 лет — уже 14,0 Гр. Низкая доза ≤ 2 Гр способствует уничтожению не менее половины незрелых ооцитов. Доза 25–50 Гр может вызвать бесплодие у большинства женщин старше 40 лет [20–22].

Фертильность у пациенток с мутацией гена BRCA1

Исследования показали, что мутации в генах BRCA1 связаны со снижением овариального резерва, соответственно проведение химиотерапии повышает риск преждевременной недостаточности яичников по сравнению с пациентками без мутаций. В некоторых исследованиях показано, что менопауза у женщин с мутацией гена BRCA1 наступает раньше, кроме того у этих женщин отмечается тенденция к более низким уровням АМГ, сниженной «плотности» фолликулов и более высокой частотой двунитевых разрывов в ДНК, что в свою очередь играет критическую роль в старении яичников. Однако данные исследований остаются противоречивыми [23–26].

Консультация специалиста по репродуктивной медицине перед началом лечения онкологического заболевания

Несмотря на опубликованные еще в 2006 году рекомендации ASCO по консультированию в области сохранения фертильности (8), врачи все еще направляют к ре-продуктологу не более 50% молодых пациентов. Задача репродуктолога совместно с онкологом оценить риски бесплодия, шансы на зачатие в будущем и безопасные способы сохранения фертильности при активном желании пациентки и благоприятном прогнозе заболевания. Врачам может быть сложно понять, насколько важно сохранение фертильности для их пациентов, если они сами не спросят об этом у больной, поскольку многие пациентки могут и не поднимать эту тему. Происходит это в результате различных факторов: они могут быть подавлены и сосредоточены исключительно на диагнозе рака, они могут не знать о потенциальных рисках потери фертильности. Многие обеспокоены тем, что использование методов сохранение фертильности задержит начало их лечения и ухудшит прогноз болезни.

К проблемам, которые препятствуют решению онколога направить пациентку к специалисту по репродукции можно отнести: недостаточное «информационное взаимодействие» между специалистами по сохранению фертильности и онкологом; высокая стоимость и отсутствие покрытия медицинским страхованием процедур, связанных с репродукцией; опасения самого врача по поводу отсрочки начала лечения; страх пациентки перед негативным влиянием гормональной стимуляции суперовуляции; культурные различия и религиозные соображения. Тем не менее, предложенные рекомендации предполагают как можно более раннее (до начала любого вида лечения) информирование пациентов о возможной потере фертильности. Обсуждение может в конечном итоге уменьшить стресс и улучшить качество жизни больных [27–28].

Повторное обсуждение вопросов репродукции и/или направление к репродуктологу могут потребоваться, когда пациентка вернется после завершения терапии и попросит рассмотреть возможность достижения последующей беременности. Все обсуждения на эту тему следует задокументировать в медицинской карте. Подчеркнем, что у этой категории больных отсутствует возможность использования методов сохранения фертильности за счет государственного финансирования, о чем необходимо предупреждать пациенток.

Методы сохранения фертильности

На сегодняшний день существует широкие возможности по использованию методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для сохранения генетического материала. Среди них криоконсервация ооцитов, эмбрионов, ткани яичников. В последующем гаметы и эмбрионы могут быть использованы для осуществления отсроченного деторождения путем переноса полученных эмбрионов самой пациентке или в программе суррогатного материнства. Рассматриваются также возможности использования метода созревания ооцитов in vitro (in vitro maturation, метод IVM), Дополнительным методом сохранения репродуктивной функции рассматривается метод фармакопротекции агонистами гонадотропин-рили-зинг-гормона (аГнРГ). Применяются хирургические методики транспозиции яичников, экранирование — защита гамет перед радиотерапией. Криоконсервация эмбрионов и ооцитов — стандартные методы сохранения фертильности у женщин с онкологическим диагнозом [29].

В настоящее время доступны два различных метода криоконсервации: медленное замораживание и витрификация. Процедура медленного замораживания была разработана первой: при использовании этого метода яйцеклетки постепенно замораживаются с низкой концентрацией криопротекторных веществ, что минимизирует как структурные повреждения, так и образование внутриклеточного льда. При витрификации используются более высокие концентрации криопротекторов и выполняется «сверхбыстрое» охлаждение.

Ожидается, что при витрификации выживаемость яйцеклеток и частота оплодотворения будут выше, поскольку не возникают структурные повреждения, вызванные образованием кристаллов льда. На сегодняшний день недостаточно долгосрочных данных о результатах замораживания и размораживания ооцитов. Яйцеклетки чрезвычайно чувствительны к температурному и осмотическому «шоку» при оттаивании, что ограничивает применение этого метода также широко, как криоконсервацию эмбрионов. Сообщений об успешной беременности после размораживания яйцеклеток немного [30–32]. Большинство доступных данных о беременностях, полученных с помощью размораживания эмбрионов или яйцеклеток, получены от женщин, не имеющих онкологический диагноз. Частота наступления беременности после размораживания эмбрионов сильно зависит от возраста и колеблется от более чем 40% у женщин моложе 35 лет до менее чем 20% у женщин старше 40 лет. Количество сохраненных яйцеклеток или эмбрионов является еще одним фактором, который сильно влияет на результаты. У онкологических больных может быть более слабая реакция на стимуляцию яичников и получение меньшего количества ооцитов по сравнению с женщинами того же возраста, участвовавших в программе ЭКО.

Использование метода стимуляции суперовуляции при онкологическом диагнозе

Получение ооцитов для криоконсервации возможно как в естественном цикле (т. е. забору подлежит одна созревшая яйцеклетка), так и при проведении стимуляции суперовуляции (получается большее количество клеток в одном цикле). В стандартных программах ЭКО для криоконсервации яйцеклеток или эмбрионов доступны различные протоколы с различными препаратами и дозировками. Однако, при проведении стимуляции у онкологических больных следует учитывать два вопроса, связанных с безопасностью метода: первый — возможную задержку начала лечения, и второй — возможное негативное влияние стимуляции яичников на течение заболевания у пациенток с гормоночувствительными опухолями. В последние годы был разработан протокол «контролируемой» стимуляции в режиме “random-start», который позволяет начать стимуляцию практически в любой момент менструального цикла, не дожидаясь фолликулярной фазы, и соответственно не откладывать химио-лучевую терапию более

А.А. Пароконная чем на 14 дней. Применяются также альтернативные протоколы с использованием антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы (тамоксифен, летрозол,) для снижения риска воздействия высоких уровней эстрадиола во время стимуляции. Антиэстрогены способны опосредованно инициировать секрецию гипофизом ФСГ, стимулирующего фолликулогенез в яичниках. эти препараты по механизму действия являются непрямыми индукторами, подобными кломифену цитрату (синтетический нестероидный анти-эстроген), применяемого на начальном этапе программы ЭКО. Использование ингибиторов ароматазы в качестве альтернативной стимуляции считается одним из самых перспективных направлений ВРТу больных раком молочной железы. В относительно небольших исследованиях не было выявлено снижения качества собранных яйцеклеток и эмбрионов, а частота наступления беременности была такой же, как и в контрольной группе, проходящей ЭКО, если использовался протокол «контролируемой» стимуляции. Проведенные в последние годы исследования демонстрируют безопасность как проведения контролируемой стимуляции суперовуляции, так и переноса материала после лечения. Данные процедуры не связаны с ухудшением прогноза в том числе и у пациенток с гормоноположительными опухолями в анамнезе и у пациенток с мутаций генов BRCA1 / 2 [33–36].

Метод IVM

Чтобы избежать использования этапа контролируемой стимуляции суперовуляции, возможна криоконсервация незрелых яйцеклеток, созревающих in vitro (метод IVM — in vitro maturation). Ооциты отбираются без гормональной стимуляции или с короткой стимуляцией продолжительностью 3–5 дней. Собранные незрелые ооциты затем могут быть криоконсервированы после созревания in vitro или криоконсервированы на стадии незрелости, а затем созревают in vitro после размораживания перед оплодотворением. Этот метод следует считать все еще экспериментальным [30].

Метод криоконсервации овариальной ткани

Хотя криоконсервация тканей яичников всё ещё является экспериментальной стратегией, она может быть предложена отдельным пациенткам. и уже есть сообщения об успешных беременностях. В частности, этот метод является единственным доступным способом сохранения фертильности у девочек в препубертатном возрасте, которые готовятся к химиотерапии. Основным преимуществом этого метода перед криоконсервацией яйцеклеток или эмбрионов является его «быстрое выполнение». Требуется всего несколько дней. Забор ткани выполняется с помощью лапароскопии, которая может быть запланирована в ближайшее время после постановки диагноза, или во время лапаротомии, если это необходимо в лечебном процессе. Эта методика может быть выполнена в любое время менструального цикла и не требует гормональной стимуляции. По этим причинам криоконсервация ткани яичников может быть предложена пациенткам, которые не могут отложить начало противоопухолевого лечения. В последующем размороженная овариальная ткань может быть использована для реимплантации или для выделения ооцитов для дальнейшего использования. Забор ткани яичников может быть также успешно проведён и после нескольких циклов химиотерапии благодаря тому, что значительное количество примордиальных фолликулов всё ещё сохраняется в корковом слое яичника. Полученная ткань доставляется в течении 24 часов в криобанк для криоконсервации. Успех криоконсервации ткани яичников в значительной степени зависит от овариального резерва пациентки. По этой причине пациентки старше 40 лет или со сниженным овариальным резервом не являются подходящими кандидатами для этой методики. Существуют опасения, связанные с теоретической возможностью реимплантации «пораженной опухолевыми клетками» ткани яичника хотя до сих пор не было сообщений о рецидиве. Согласно нескольким систематическим обзорам и мета-анализам, оценивающим риск рецидива после аутотрансплантации ткани яичников, определены абсолютные противопоказания при всех типах рака яичников и лейкозах. Предметом дискуссии является использование метода при раке молочной железы, костей и соединительной ткани, а также при неходжкинских лимфомах и раке желудочно-кишечного тракта [37–40].

Фармакопротекция репродуктивной функции

В настоящее время использование агониста гонадотро-пин-рилизинг-гормона (аГнРГ) одновременно с химиотерапией является единственным доступным фармакологическим методом сохранения функции яичников. Существуют теории, объясняющие защитное действие препаратов. Одна из них предполагает, что при введении аГнРг количество первичных фолликулов, попадающих в растущий пул, уменьшается. Соответственно во время проводимой химиотерапии число повреждаемых (преимущественно растущих клеток) уменьшается. Есть также предположения о возможно прямом защитном действии аГнРГ на яичники, включая защиту стволовых клеток зародышевой линии яичников. Текущие клинические рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) рекомендуют использовать аналоги ГнРГ и химиотерапию одновременно; однако точный механизм, с помощью которого эти препараты сохраняют фертильность, остается неясным; более того, этот метод сохранения фертильности не может заменить проверенные методы, такие как криоконсервация и рассматривается как «дополнительный» к ранее утвержденным [41–42].

У каждого из рассматриваемого нами метода есть свои достоинства и недостатки. Сравнение методик приведено в табл. 2.

Таблица 2. Сравнение различных методов сохранения фертильности

Метод	Преимущества	Недостатки
Криоконсервация эмбрионов	•    Признанная процедура •    Эффективность и исходы хорошо известны	•    Длительность 2–3 недели •    Нужен партнер или донорская сперма •    При контролируемой стимуляции суперовуляции небольшое количество эмбрионов
Криоконсервация ооцитов	•    Признанная процедура •    Эффективность и исходы хорошо известны	•    Длительность 2–3 недели •    При контролируемой стимуляции суперовуляции небольшое количество ооцитов •    Требуется опытный врач
Криоконсервация и трансплантация ткани яичников	•    Восстановление фертильности и возможность самостоятельной беременности •    Восстановление функции яичников •    Нет потери времени	•    Экспериментальный метод •    Требуется опытный врач •    Риски лапароскопического вмешательства •    Риск рецидива после трансплантации при новообразованиях яичников
Созревание клеток in vitro	•    Экспериментальная процедура (в большинстве стран) •    Нет потери времени	•    Небольшое количество криоконсервированных клеток •    Невысокая способность к развитию клеток •    Невысокая эффективность метода
Фармакологическая защита (аГнРГ)	•    Неинвазивный метод •    Спонтанное восстановление функции яичников •    Можно назначать одновременно с первым курсом химиотерапии	•    Эффективность доказана только у пациенток с РМЖ •    Является не основным, а дополнительным к криоконсервации •    Несмотря на восстановление менструальной функции, фертильность может быть не сохранена

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день, мы можем констатировать, что существуют достаточно широкие возможности к реализации детородной функции у онкологических пациенток после лечения. Единственным препятствием остается субъективное недоверие онкологов к предлагаемым репродуктологом процедурам. Однако, в последние годы наметилась тенденция к преодолению этого «барьера неприятия» и все большее число онкологов и репродуктологов объединяются в междисциплинарные группы для решения вопросов фертильности и последующей беременности у он- кологических пациенток. В заключение следует напомнить ряд рекомендаций. Во-первых, обсудите вопросы сохранения фертильности со своими пациентками репродуктивного возраста если бесплодие представляет потенциальный риск в предлагаемой Вами схеме лечения. Направляйте пациенток, которые выражают интерес к сохранению фертильности, к репродуктологу. Решайте вопросы фертильности как можно раньше до начала лечения. Документируйте обсуждение по сохранению фертильности в медицинской карте. Выполнение этих несложных рекомендаций значительно улучшит как «психологический статус» ваших пациенток перед началом лечения, так и качество их жизни в последующем.