Modern view on surgical treatment of thymoma

УДК: 616.438-006

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва

MODERN VIEW ON SURGICAL TREATMENT OF THYMOMA

На новом этапе развития науки и медицинских технологий вновь усиливается прежний интерес [5, 6, 13, 20, 30, 31, 40, 49] к патологии вилочковой железы (ВЖ). Это связано с тем, что ВЖ является центральным звеном иммунной системы организма, а также и железой внутренней секреции. Многие патологические процессы, возникающие в организме, связаны с нарушением функции ВЖ. Клетки тимуса, являясь важной частью иммунной системы организма, могут стать основой для развития онкологического процесса [6–8, 20, 21,51, 61 и др.].

Новообразования ВЖ представляют собой ряд гистологически различных опухолей, которые демонстрируют вариабельность и на молекулярном уровне [3, 5]. Тимома – наиболее частый гистологический тип новообразований ВЖ, встречающийся в 90% наблюдений. В настоящее время к тимомам относят опухоли, развивающиеся из клеток, гистогенез которых связан с эпителием паренхимы тимуса [10]. Среди всех онкологических заболеваний тимомы встречаются довольно редко (0,2–1,5%). Однако опухоли тимуса являются одним из наиболее распространенных образований переднего средостения и выявляются у 10–40% пациентов [4, 13, 19, 31, 47, 53, 59] У мужчин и женщин данное заболевание отмечается в практически одинаковом соотношении, с частотой 0,15 случаев на 100000 населения [14, 31, 59]. Тимомы выявляют у пациентов абсолютно разного возраста [5, 10, 48]. Описаны случаи находок опухоли тимуса у 8 месячного ребенка и 90 летнего пациента.

Большинство тимом обычно располагается в переднем средостении, в типичном месте локализации ВЖ, но вероятность обнаружения опухоли не ограничивается анатомическим расположением этой железы. Опухоли ВЖ могут встречаться в различных отделах средостения [1, 7, 20]. Описано немало случаев развития опухоли из эктопированной ткани ВЖ: на шее, у основания черепа, внутри перикарда, в паренхиме легких и плевральной полости, паренхиме щитовидной железы и др. [16, 36, 41]. В 1,1–2,2% наблюдений могут встречаться мультицен-тричные тимомы, что характеризуется наличием в разных отделах одной железы 2 новообразований [54]. Важно отметить, что в 12–25% наблюдений обнаруживают аб-берантные дольки вилочковой железы в перитимической клетчатке [20, 23].

Согласно гистологической классификации опухолей ВЖ, предложенной экспертами ВОЗ [50], выделяют несколько типов тимом:

• 1.    Тип А (медулярноклеточные, темноклеточные, веретеноклеточные);

• 2.    Тип АВ (смешанные тимомы);

• 3.    Тип В1 (преимущественно кортикальноклеточные, лимфоидные, органоидные);

• 4.    Тип В2 (кортикальноклеточные);

• 5.    Тип В3 (эпителиальные, плоскоклеточные, атипичные, высокодифференцированный рак тимуса);

• 6.    Тип С (карциномы тимуса).

Символом «А» обозначают принадлежность опухолевых клеток к медуллярным (темным). При наличии в опухоли кортикальных (светлых) опухолевых клеток используют символ «В». Тимомы типа «А» и в большинстве случаев типа «АВ» – это доброкачественные гормонально-неактивные опухоли. Тимомы типов «В» преимущественно гормонально-активные злокачественные опухоли. К тимомам типа «С» относят новообразования, обладающие выраженной клеточной атипией.

По степени инвазии выделяют следующие клинические стадии распространенности процесса [43, 46]:

I стадия – инкапсулированная опухоль без признаков инвазии;

IIa стадия – микроскопические признаки капсульной инвазии;

IIb стадия – макроскопическая инвазия в окружающую жировую клетчатку, без поражения медиастинальной плевры и перикарда;

IIIa стадия – прорастание опухоли в прилежащие органы без инвазии в магистральные сосуды;

IIIb стадия – с инвазией в магистральные сосуды;

IVa стадия – плевральные и перикардиальные метастазы; IVb стадия – лимфогенные и гематогенные метастазы.

Клиническое течение заболевания обусловлено видом опухоли, биохимической активностью, локализацией, тенденцией к росту, размерами и степенью инвазии. Примерно в 30% наблюдений тимомы протекают бессимптомно. В остальных случаях опухоли ВЖ отличаются комплексом различных симптомов [10, 18, 19, 21 и др.]. Наиболее частым из них является миастения. Различные ее клинические формы наблюдают в 10–40% случаев

при опухолях ВЖ [13, 29, 47]. Миастения проявляется патологической слабостью и утомляемостью поперечно-полосатой мускулатуры. Прогрессирование этого патологического состояния приводит к инвалидности приблизительно в 60–70% наблюдений. У больных миастенией новообразования ВЖ выявляют приблизительно в 15–20% наблюдений, большая часть которых относится к кортикальноклеточным тимомам [1, 18, 19, 45, 51]. Тимома чаше встречается у больных миастенией молодого и среднего возраста, наибольшее число которых приходится на возрастной диапазон 31–50 лет [3]. Сочетание тимомы и генерализованной миастении существенно утяжеляет состояние пациента и ухудшает прогноз заболевании. В этой связи, всем больным с миастенией необходимо выполнение КТ грудной клетки, а пациенты с опухолью ВЖ должны быть консультированы неврологом для полноценной оценки состояния больного и при необходимости назначения адекватной терапии [5, 13, 24].

Клиническая картина новообразований ВЖ может быть связана с развитием компрессионного синдрома средостения, что проявляется одышкой, постоянным кашлем, осиплостью голоса, болью в грудной клетке, нарушением сердечного ритма, отечностью лица и затрудненным глотанием [4, 18]. В литературе описаны случаи инвазии новообразований вилочковой железы в легкие, крупные сосуды и камеры сердца с формированием внутрипросветных опухолевых тромбов [6, 8, 9, 17], что существенно усложняет предстоящее хирургическое лечение и требует, при возможности, расширения объема операции.

Тимома может стать причиной различных иммунологически опосредованных заболеваний [60]. При новообразованиях тимуса возможно возникновение патогенетических процессов, участвующих в развитии иммунной дисфункции, включая снижение экспрессии гена аутоиммунной регуляции и образование анти-цитокиновых антител. Увеличение числа циркулирующих Т-хелперов и их активация связаны с развитием таких болезней, как аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, неспецифический язвенный колит, склеродермия, дерматомиозит, системная красная волчанка и ревматоидный артрит [18, 21, 57, 58]. Также описывают сочетание тимомы с гипо-гаммаглобулинемией и эритробластопенией [20].

Диагностика. Всех больных тимомой можно условно разделить на 2 большие группы: с наличием миастении и без неё. Миастения, как показывает клиническая практика, способствует более раннему выявлению опухолей тимуса. При отсутствии миастении тимому чаще всего обнаруживают случайно в ходе проведения лучевых исследований грудной клетки или при появлении компрессионного синдрома средостения, когда размер опухоли достигает больших размеров. Однако постановка окончательного диагноза в настоящее время является довольно сложной задачей, так как неинвазивные методы исследования обычно не дифференцируют тимомы и другие новообразования переднего средостения, а ошибки в выявлении опухолей тимуса достигают 30% [1, 56].

В ходе диагностики важной задачей является определение стадии онкопроцесса путем разграничения инкапсулированных и инвазивных форм опухоли [7, 20]. В настоящее время диагноз тимомы ставят на основании данных современных высокоинформативных методов исследования, таких как компьютерная с контрастным усилением (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) [1, 6, 7, 20, 22]. Сравнительная оценка методов свидетельствует о высокой диагностической эффективности КТ, чувствительность которой достигает 94,6%, специфичность 93,3%. Высокой чувствительностью (до 100%) и специфичностью (96,7%) также обладает МРТ [6]. К сожалению даже при наличии миастении диагностика опухоли нередко опаздывает, так как своевременно не выполняют эти методы исследования.

Применение современного комплекса методов топической диагностики позволяет получить достаточно полное представление о форме и локализации опухоли, ее размерах, характере топографо-анатомических соотношений патологического образования с окружающими тканями и органами средостения и в ряде случаев высказаться об истинной природе патологического процесса [4]. Широкое распространение КТ и МРТ в последние годы способствовало более ранней диагностике и значительному увеличению оперативных вмешательств на ВЖ [7, 13, 30].

Хирургическое лечение тимомы. Наличие тимомы является абсолютным показанием к операции. К противопоказания к хирургическому лечению относят острую фазу миастении (выраженные, некомпенсированные бульбарные нарушения, а также миастенический или холинэргический криз), тяжелые конкурирующие и фоновые заболевания, а также воспалительные изменения в области предстоящего оперативного вмешательства. Последние носят временный характер. Наиболее радикальным методом лечения новообразований тимуса считают тимомтимэктомию, которая заключается в полном удалении тимомы вместе с ВЖ, окружающей жировой клетчаткой и лимфатическими узлами переднего средостения [6, 18, 20, 23, 55]. При обнаружении прорастания опухоли в перикард, плевру, легкое, диафрагмальный нерв, левую плечеголовную и верхнюю полую вену обоснованной многие авторы считают резекцию этих органов единым блоком с опухолью.

Резектабельные тимомы составляют неоднородную группу пациентов с I, II, III, а иногда IVa стадией заболевания. При I и II стадии резектабельность новообразований тимуса достигает 100%, при III стадии составляет 48–60% и приближается к нулю при IV стадии. Степень резекта-бельности при III и IV стадии опухоли широко варьирует, так как зависит от размеров инвазии в соседние важные анатомические структуры, наличия диссеминации и опыта оперирующего хирурга [42].

Уровень 5- и 10-летней выживаемости после радикальной операции при тимоме I стадии достигает 100% и 100% соответственно. При II стадии 5- и 10-летняя вы-

живаемость составляет 91% и 98%, при III стадии – 89% и 78%, при IVa стадии – 71% и 47% [13, 30, 42].

Несмотря на множество подходов к лечению рецидив опухоли встречается у 8–30% пациентов, перенесших ранее радикальную тимомтимэктомию [44, 52]. Инкапсулированные новообразования рецидивируют в среднем в 2% случаев, тогда как при инвазивных формах рецидив наблюдают у 20–40% больных. Радикальную операцию по поводу рецидива тимомы возможно выполнить в 45–71% наблюдений. Она улучшает 5-летнюю выживаемость пациентов до 72%, в отличие от паллиативной повторной операции (не более 25%). Отдаленные метастазы при тимоме встречаются менее чем в 5% случаев [10, 14, 19]. Описаны случаи метастазирования опухоли в мочевой пузырь, печень, кости, головной мозг, надключичные и забрюшинные лимфоузлы, хотя чаще наблюдают вну-тригрудные метастазы.

Осложнения операции. Как и любое хирургическое вмешательство, операции на ВЖ связаны с определенными рисками. Осложнения возможны на любом этапе тимомтимэктомии.

Максимальная опасность во время хирургического лечения, особенно при минимально инвазивных вмешательствах, связана с травмой сосудов и органов, располагающихся в переднем средостении и плевральных полостях, что встречается в 1,5% наблюдений. В литературе описаны случаи повреждения паренхимы легких и диафрагмы, перфорации трахеи и бронхов, пересечение дифрагмального и блуждающего нервов, ранения аорты и верхней полой вены во время операции.

Наибольшие сложности в раннем послеоперационном периоде отмечаются у пациентов с сопутствующей миастенией. Наиболее критическим сроком после операции являются 1–4-е сутки, в течение которых у большинства пациентов выявляют ухудшение миастенического статуса. Самыми грозными осложнениями считаются миастенический и холинергический кризы, встречающиеся в 4,8% случаев при адекватной подготовке пациентов к операции [5–8, 13]. Важным этапом в профилактике и снижении риска развития миастенического криза в раннем послеоперационном периоде считают адекватную предоперационную подготовку с выполнением оперативного вмешательства в оптимальные сроки – при достижении максимальной компенсации миастенических расстройств, что достигается комплексной предоперационной подготовкой. Содержание последней определяется клинической формой и тяжестью миастении, эффективностью предшествующей консервативной терапии [5–8, 19, 20, 24].

Одной из проблем послеоперационного периода является гипостатическая пневмония, развивающаяся у больных миастенией, по разным источникам, до 25% наблюдений, особенно при выраженных дыхательных и бульбарных нарушениях. Остальные осложнения наблюдают у 17–20% пациентов. Они включают в себя сердечно-сосудистую недостаточность, мерцательную аритмию, ателектаз легкого, гематому переднего средостения, нагноение раны, эмпиему плевры, гнойный медиастинит, остеомиелит грудины, травму плечевого сплетения, пневмоторакс [24, 31, 39].

В прошлом послеоперационная летальность при тимоме достигала 20–36% [20]. Сейчас смертность в периоперационным периоде после удаления тимомы низка и составляет менее 2%. Ю. Л. Шевченко и соавт. (2004) отмечают, что за период 1990–2002 гг. удалось добиться ее снижения до 1,5% [24].

Преклонный возраст, конкурирующие и фоновые заболевания, а так же миастения являются важными факторами, влияющими на выживание пациентов после операции. В свою очередь нельзя упускать из вида другие неблагоприятные факторы, к которым относится эритробластопения, гипогаммаглобулинемия, снижение клеточного и гуморального иммунитета.

Миниинвазивная хирургия. Долгие годы частичная или полная срединная стернотомия широко использовалась в качестве основного доступа для удаления тимуса при тимоме , что представляется технически простым и наиболее адекватным вмешательством [13, 25, 45]. Срединная стернотомия, которая выполняется достаточно быстро, обеспечивает хорошую экспозицию переднего средостения по сравнению с другими видами открытых вмешательств [24]. Этот доступ позволяет объективно определить степень инвазии окружающих тканей и выполнить радикальную операцию.

Для удаления ВЖ применяли и другие методы, такие как шейный, боковой, передне-боковой доступ, путем косой частичной стернотомии. Однако эти доступы не стали рутинными, так как не имели явных преимуществ перед срединной стернотомией [8, 11, 15, 20, 24].

За последние два десятилетия изменились методические подходы к технологии удаления вилочковой железы. Появление и развитие видеоэндоскопических систем, фиброволоконных светопроводников и микроинструментария открыли новые возможности для торакальных хирургов [2, 26]. Впервые видеоторакоскопическая тимэктомия была выполнена в 1992 году A. Yim. Со временем торакоскопические операции на вилочковой железе приобрели все больше сторонников [2, 29, 32]. В ходе многочисленных исследований подтверждена эффективность видеоторакоскопического удаления опухолей ВЖ [33, 58]

К настоящему времени описано несколько мини-инвазивных методов: видеоторакоскопическая тимом-тимэктомия с правой или левой стороны, двусторонняя видеоторакоскопическая тимэктомия, однопортовая тимэктомия и робот-ассистированная операция [15, 33].

Хирурги, выполняющие вмешательство через правую плевральную полость, объясняют свое предпочтение ее большим объемом, что облегчает работу. К тому же верхняя полая вена четко определяется справа и может быть использована в качестве ориентира для обнаружения левой плечеголовной вены. Часть специалистов

предлагают выполнять торакоскопическую тимэктомию слева, так как считают его более безопасной в связи с тем, что верхняя полая вена лежит за пределами хирургического поля. Левосторонний доступ используется при локализации основной массы новообразования ВЖ слева от срединной линии [33]. К двусторонней видеоторако-скопической тимэктомии прибегают при невозможности полностью удалить опухоль, используя пространство одного гемиторакса.

По мнению большинства хирургов торакоскопическая тимомтимэктомия может быть выполнена только в отношении инкапсулированных тимом I, II стадии и не более 5 см в диаметре, а для остальных опухолей она является необоснованной. Отдельные авторы полагают, что инвазия в диафрагмальный нерв, полую вену или другие крупные сосуды является противопоказанием к использованию этого способа операции [58].

В литературе встречаются работы, содержащие противоположные мнения. Описаны примеры торакоскопического удаления опухоли ВЖ III и IVa стадии, впоследствии имеющие низкую частоту рецидива заболевания [34, 39, 59].

Новым этапом развития хирургической технологии стало появление первого роботизированного комплекса «da Vinci» в 1999 году. Вскоре его применение в диагностических и лечебных операциях получило широкое признание [28, 29]. На фоне таких лидеров, как урология, гинекология (около 70% всех операций) и общая хирургия, робот-ассистированные операции на средостении находятся на начальных этапах развития, а потенциал их использования при удалении опухоли тимуса еще не раскрыт.

Накопленный клинический опыт свидетельствует, что роботизированный комплекс дает возможность преодолеть некоторые технические и методологические пределы обычной видеоторакоскопии: 1 – улучшенные движения инструментов (7 степеней свободы движений и возможность поворота на 360 градусов) позволяет производить сложные трехмерные движения, обеспечивая безопасную и комфортную препаровку тканей вблизи сосудов, нервов и отдаленных отделов контрлатерального средостения; 2 – высокое разрешение и трехмерное изображение способствует усилению качества изображения операционного поля; 3 – устранение тремора рук обеспечивает точность выполняемых визуально-координационных движений. Особенность новой технологии заключается в выполнении операции хирургом, не касающимся инструментов и находящимся на дистанции от пациента в сидячем положении. Управление производится руками и ногами с помощью манипулятора робота, что уменьшает риск инфицирования хирургической бригады гепатитом, ВИЧ [12, 26, 29]. Отсутствие тактильной обратной связи компенсируется накопленным опытом и улучшенным трехмерным изображением необходимого увеличения.

Преимущества использования роботизированного комплекса при тимомтимэктомии подтверждаются по- следними публикациями [45, 51]. Использование ми-ниинвазивных технологий по сравнению с открытым доступом несомненно снижает операционную травму, риски респираторных и сердечно-сосудистых осложнений после операции. Основными положительными факторами применения миниинвазивных технологий также служат уменьшение интенсивности боли в послеоперационном периоде, ускорение реабилитации к нормальной жизнедеятельности, обеспечение хорошего косметического эффекта [15, 59].

Cравнительная оценка результатов тимомтимэкто-мии приведена в таблице.

Автор, год	Число операций	Технология	Длительность операции (мин.)	Осложнения	Летальность	Рецидив
Odaka, 2010	22	ТТЭ	194	–	0	–
Pennathur, 2011	18	ТТЭ	–	–	0	0%
Mussi, 2012	14	РАТЭ	139	14.3%	0	0%
Marulli, 2012	79	РАТЭ	140	17,1%	0	0,7%
He, 2013	15	ТТЭ	202	26,7%	0	0%
Ye, 2013	25	ТТЭ	104	–	0	0%
	21	РАТЭ	96	–	0	0%
Kaizers, 2014	37	РАТЭ	149	–	–	2,7%
Liu, 2014	76	ТТЭ	142	–	0	2,6%
Manoly, 2014	17	ТТЭ	177	2%	–	5,9%
Tagawa, 2014	15	ТТЭ	249	–	0	–
Yuan, 2014	38	ТТЭ	146	–	0	–
Gu, 2015	49	ТТЭ	65	3,7%	–	0%
Chao, 2015	61	ТТЭ	153	–	0	0%
Яблонский, 2014	26	ТТЭ	–	–	0,62%	11%
Сигал, 2016	38	ТТЭ	–	29,8%	0%	–

Примечание: ТТЭ – торакоскопическая тимомтимэктомия; РАТЭ – робот-ассистированная тимомтимэктомия.

По мнению отдельных авторов, существуют риски неполной резекции опухоли или нарушения её капсулы, что впоследствии значительно увеличивает риск рецидива заболевания [42].

Оценка отдаленных результатов тимомтимэктомии. Наиболее показательными параметрами эффективности лечения пациентов с тимомой и генерализованной миастенией служит отсутствие прогрессирования опухоли, а также компенсация миастенических расстройств. В свою очередь, тип опухоли и ее стадия оказывают основное влияние на частоту этих проявлений. Проведение своевременного оперативного вмешательства в объеме тимомтимэктомии приводит к ремиссии заболевания через 1–5 лет у этой категории больных [22, 27]. Положительный лечебный эффект наблюдается у 93,5% детей и 82,4% взрослых [5]. До настоящего времени считалось, что миастения у больного с тимомой является плохим прогностическим фактором. Однако последние публи-

кации показывают более высокую выживаемость у этих больных, что связано с ее ранней диагностикой.

По данным Ю.Л. Шевченко с соавт. (2004), проанализировавших опыт хирургического лечения 386 пациентов, оперированных по поводу опухолевых поражений вилочковой железы, 3-, 5-, и 10-летняя выживаемость достигает 84,9, 71,1 и 54%, соответственно [24]. Основными факторами прогноза являются морфологическая структура опухоли (наиболее благоприятный прогноз при тимоме типа А, далее в последовательно А > АВ > В1 > В2 > В3 > С уменьшается вероятность благоприятного исхода), тяжесть миастенических расстройств, а так же длительность анамнеза заболевания, от которых хороший прогноз находится в обратной зависимости [24].

Заключение

Изучение и сравнение результатов различных методов хирургического лечения тимом показало преимущества миниинвазивных технологий над открытыми операциями. Несмотря на то, что опыт робот-ассистированных операций небольшой и требуется накопление большего клинического материала, следует отметить отсутствие очевидных различий между видеоторакоскопическим и робот-ассистированным удалением опухоли. Основным фактором, сдерживающим развитие роботизированной хирургии, является не столько сложность технологии, сколько более высокая стоимость по сравнению с торакоскопическим вмешательством [37, 39, 47, 51, 59, 61].

Преимущества использования миниинвазивных методов лечения ощущают на себе не только больные, но и медицинские организации. Положительные факторы заключаются в сокращении продолжительности пребывания пациентов в хирургическом отделении. Выполнение торакоскопических и робот-ассистированных операций является экономически более эффективным лечением, чем при открытых вмешательствах. Несмотря на то, что требуются некоторые затраты для закупки оборудования и обучения сотрудников, в долгосрочной перспективе миниинвазивная хирургия выигрывает спор через уменьшение частоты послеоперационных осложнений и снижение сроков нахождения стационаре. С целью достоверного определения места миниинвазив-ных технологий в хирургическом лечении этой тяжелой категории больных, объективного сравнительного анализа современных методов, необходимо дальнейшее накопление клинического материала.