Создание базы данных клинически значимых радиобиологических показателей опухолей и нормальных тканей для фотонной и нейтронной терапии

Лучевая терапия (ЛТ) является одним из наиболее распространенных и эффективных методов лечения злокачественных новообразований. Клиническая результативность этого метода во многом зависит от соотношения доз излучения, поглощенных опухолевыми и здоровыми клетками.

Процесс дозиметрического планирования направлен на поиск оптимального распределения поглощенной дозы в теле пациента. Качество дозиметрического плана традиционно оценивается на основе физико-дозиметрических критериев, таких как анализ распределения изодозовых линий, гистограммы «доза-объем» (ГДО) и расчет индексов конформности и однородности. Однако для достижения максимального прогнозируемого терапевтического эффекта при минимальном прогнозируемом повреждении нормальных тканей необходимо учитывать радиобиологические аспекты.

Прогнозируемый радиобиологический ответ зависит как от физико-дозиметрических параметров (вид и энергия излучения, методика ЛТ, суммарная доза, режим фракционирования, локализация и объем области облучения, распределение поглощенной дозы в облучаемом объеме), так и от индивидуальных особенностей пациента (радиочувствительность, физиологический статус, сопутствующие заболевания) [1]. Для комплексного учета этих факторов и количественного прогнозирования исхода лечения применяются радиобиологические модели.

Благодаря достижениям в диагностике злокачественных новообразований и совершенствованию методик облучения возрастает роль радиобиологической оптимизации (РО) дозиметрических планов. Это, в свою очередь, обусловливает необходимость анализа и учета клинически значимых показателей, лежащих в основе радиобиологических моделей.

Радиобиологические модели позволяют количественно прогнозировать влияние облучения на опухоль и нормальные ткани, рассчитывать поглощенную дозу, количество фракций в курсе лечения, а также оценивать биологический эффект облучения при разных режимах фракционирования. Следовательно, понимание биологического смысла и естественной вариабельности клинически значимых радиобиологических показателей, входящих в различные модели, становится критически важной составляющей прогнозирования радиобиологического ответа.

Однако существующее разнообразие радиобиологических моделей и отсутствие единого подхода к систематизации их численных параметров затрудняют их практическое применение [2]. Как следствие, актуальной задачей в современной радиобиологии и лучевой терапии является создание специализированной базы данных, охватывающей ключевые клинически значимые показатели радиобиологических моделей для фотонной и нейтронной терапии. Создание такой базы данных позволит повысить качество прогнозирования результатов лечения, оптимизировать индивидуальные дозиметрические планы ЛТ, систематизировать существующие численные значения, а также упростит доступ к информации для научных исследований и образовательных целей.

Материал и методы

Радиобиологические модели в ЛТ представляют собой теории, которые предсказывают эффекты ионизирующего излучения на опухолевые и нормальные ткани организма [3]. Эти модели, опирающиеся на математические расчеты, позволяют рассчитывать величину разовой поглощенной дозы, количество фракций в курсе лечения и оценить реакцию отдельных клеток на облучение. В клинической практике расчет дозы излучения и числа фракций в курсе лечения обеспечивает подведение к опухоли дозы, достаточной для ее уничтожения, при сохранении жизнеспособности и физиологиче- ской функции нормальных тканей и органов. Кроме того, радиобиологические модели позволяют сравнивать биологический эффект облучения при различных режимах фракционирования.

В фотонной терапии (ФТ) широко используются модели для преобразования физических величин, таких как поглощенная доза, в клинически значимые показатели, например: биологически эффективная доза (BED – Biologically Effective Dose), вероятность локального контроля над опухолью (TCP – Tumor Control Probability) и вероятность возникновения осложнений в нормальных тканях (NTCP – Normal Tissue Complication Probability). Эти показатели являются ключевыми в оптимизации планов облучения и индивидуализации лечения пациентов.

Выживаемость опухолевых клеток описывается кривой доза-эффект или кривой выживаемости. Самой простой и понятной моделью для описания кривой доза-эффект является линейно-квадратичная модель [4]. Данная модель зависит от экспоненциальной функции с линейноквадратичным показателем и выражается как

SFdD) = exp (-aD - {ID²) , (1) где SF(D) – доля выживших клеток после облучения поглощенной дозой D ; α и β – коэффициенты, специфичные для разных органов.

В современной ЛТ все больше применяются нестандартные подходы к фракционированию лечебной дозы излучения. Линейно-квадратичная модель (ЛКМ) позволяет легко перевести поглощенную дозу в нестандартном фракционировании в стандартное фракционирование в 2 Гр за фракцию. Данный параметр – это эквивалентная доза по 2 Гр за фракцию ( EQD₂ – EQuivalent Dose in 2 Gy) и выводится из отношения BED [5] референсного режима фракционирования (режима фракционирования, который требуется преобразовать в классический) и классического (по 2 Гр за фракцию):

BED = 0(1 + ^-\ (2)

где D – полная поглощенная доза, Гр; d – доза

за фракцию, Гр.

Именно ЛКМ, в большинстве случаев, используется для описания эффектов от нестандартных подходов к фракционированию поглощенной дозы. И отношение α /β является ключевым параметром в данной модели для описания этих эффектов. Данный параметр выражает поглощенную дозу, при которой число клеток с ранним летальным исходом равно числу клеток с поздним летальным исходом. В большинстве случаев, в среднем, для опухолей и рано реагирующих нормальных тканей α/β составляет 10 Гр, для поздно реагирующих нормальных тканей – 3 Гр. Тем не менее данный параметр может варьироваться как для опухолей, так и для нормальных тканей, как среди населения, так и для индивидуального пациента в течение курса ЛТ.

Многие исследователи сделали огромный вклад в радиобиологическую оценку ЛТ. В открытых источниках можно найти различные подходы для расчета вероятности контроля опухоли и осложнения в нормальных тканях [6–14].

Модели вероятности контроля опухоли для ФЛТ

Большинство математических моделей TCP основаны на том, что число выживших клоногенных клеток (клеток, способных воспроизвести колонию), подчиняются распределению Пуассона. Одной из главных гипотез в вычислении вероятности контроля опухоли является то, что для продолжения роста опухоли достаточно одного жизнеспособного клоногена. Поэтому TCP можно выразить как [6]

(4) где N – общее количество клоногенных клеток; S – выжившая фракция клеток после облучения; тогда SN – это среднее число выживших клоногенов.

А для практического применения на основе математического распределения поглощенной дозы TCP можно выразить как [7]

где M – число вокселей (элементарный объем изображения);             – относительный объем вокселя.

Для практических расчетов используются интервалы дифференциальной ГДО .

Некоторые TCP модели описываются логистической функцией, например, P. Okunieff et al. [8] использовали следующее выражение:

pt T) \ — —^^Pj^f^^SO^A^.

(6) где k связано с нормированным градиентом доза-ответ; k=TCD₅₀/4γ₅₀ ; TCD₅₀ – доза ЛТ, необходимая для контроля 50 % объема равномерно облучаемой опухоли, Гр; γ₅₀ – параметр ЛКМ, специфичный для опухоли и определяющий наклон кривой доза-ответ как тангенс угла этого наклона. Наглядное объяснение этих параметров приведено на рис. 1.

Эмпирическую логистическую функцию в своих моделях также используют H.A. Gay, A. Niemierko [9], и выглядит она следующим образом:

Рис. 1. Определение параметров TCD 50 и y ₅₀ . Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Definition of parameters TCD 50 and y50. Note: created by the authors где EUD [10] – однородная эквивалентная доза, Гр.

Как можно заметить, модель TCP Немирко основана на эквивалентной однородной дозе ( EUD ). Даная концепция делает эту модель простой в практическом применении, так как она не требует больших математических вычислений. Функция EUD вычисляется следующим выражением:

(8) где – относительный объем, представляющий собой частичный i -й объем, который получает поглощенную дозу в абсолютном выражении (Гр). Поскольку относительный объем всей интересующей структуры соответствует 1, сумма всех частичных объемов будет равна 1. Параметр – это безразмерный параметр модели, который специфичен для определенного органа или мишени.

Модели вероятности осложнения в нормальных тканях при ФЛТ

Одна из самых простых моделей вероятности осложнения в нормальных тканях была предложена тем же Немирко [9]. Модель NTCP на базе EUD выглядит следующим образом:

где TD₅₀ – поглощенная доза, которая при равномерном распределении по всему объему органа с вероятностью 50 %, вызовет осложнения в нормальных тканях (Гр).

Данная модель также основывается на концепте EUD . Параметр является специфичным для каждого органа. Здесь стоит отметить, что данный параметр для органов риска имеет отрицательные значения.

Еще одним подходом к расчету вероятности осложнений в нормальных тканях является модель Лаймана–Катчера–Бермана (LKB модель) [11], которая основана на работе Лаймана [12]. Ключевым ограничением модели Лаймана являлось предположение о равномерности облучения, тогда как в клинической практике нормальные ткани и органы обычно подвергаются неоднородному воздействию. В связи с этим были разработаны алгоритмы, преобразующие неоднородное распределение поглощенной дозы в однородное. Наибольшее признание получил алгоритм Лаймана–Катчера– Бермана, представленный в более доступной интерпретации, предложенной Моханом в 1992 г. [13]. Согласно данной формулировке, выражение NTCP в модели LKB выглядит следующим образом:

хг

NTCP ^— ff^в dxs(10)

гпТРлп(11)

Dc„ = OX")2.(12)

где D_eff – поглощенная доза, которая при равномерном распределении по всему объему приведет к такому же значению NTCP , как и фактическое неравномерное распределение поглощенной дозы, Гр; m – параметр наклона сигмоидной кривой выживаемости клеток; z – безразмерный параметр, специфичный для каждого органа. Стоить отметить, что D_eff концептуально идентична EUD с параметром α = 1 / z . Для учета различий в поглощенной дозе за фракцию принято заменять D_i эквивалентной дозой, доставляемой фракциями по 2 Гр, EQD₂ .

Вероятность осложнения в нормальных тканях как для последовательной, так и для параллельной архитектуры строения органа описывает модель Келлмана [14]. Относительный вклад каждого типа архитектуры органа описывается параметром s , который равен единице для полностью последовательной архитектуры органа и нулю для полностью параллельной архитектуры. NTCP задается следующим уравнением:

ntcp = П - IL D - /WT-)^1/^   (13)

где P(D_i) – вероятность осложнения. Несмотря на то, что s -модель была разработана с использованием принципов механистической архитектуры тканей, на практике значения параметра s , найденные для обеспечения наилучшего соответствия клиническим данным, часто превышают теоретический максимум, равный единице, что побудило считать модель феноменологической [7].

Радиобиологические аспекты нейтронной терапии

Клинический опыт проведения терапии быстрыми нейтронами значительно меньше относительно опыта в ФТ [15], поэтому РО имеет особое значение. Терапия быстрыми нейтронами является способом повышения эффективности лечения опухолей, резистентных к редко ионизирующему излучению, и ее часто сочетают с ФТ [16, 17].

Для предупреждения осложнений в нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (НФТ) применяются модели «время – доза – фракционирование» (ВДФ) и ЛКМ, рассмотренные в работах [18] и [19] на циклотроне У-120 со средней энергией ~6,3 МэВ.

Модель (модификация концепции Ellis [20]) ВДФ в терапии пучком быстрых нейтронов циклотрона У-120 со средней энергией 6,3 МэВ в случае равномерного режима фракционирования дозы имеет вид [21]:

ПДФ = 6,9Ated/¹V ^U3, (14) где d_H – однократная доза в терапии пучком быстрых нейтронов, Гр; N – число сеансов; x – средний временной интервал между сеансами, сут.

В планировании терапии быстрыми нейтронами, наряду с ЛКМ (формула 1), для предсказания реакции облучаемой ткани также применяется многомишенная модель (ММ) клеточной выживаемости [22]:

SF(D) = [1- (1 - e-¹^)"¹].

где SF(D) – доля выживших клеток после облучения поглощений дозой D ; D₀ и n – радиобиологические параметры, характеризующие степень радиочувствительности клеток.

В качестве аналога фактора ВДФ в ЛКМ выступает «суммарный биологический эффект» [23]:

I “ (16)

Поэтому выражение для однократных доз, соответствующих полным курсам нейтронной терапии при ежедневном облучении, на основе ЛКМ и с учетом α _H / β _H = 45 [25], СЭ (предел толерантности нормальных тканей) = 720 [24] имеет следующий вид [19]:

Параметры линейно-квадратичной модели для терапевтического пучка быстрых нейтронов циклотрона У-120 со средней энергией 6,3 МэВ: α _H = 1,03 Гр^-1; β _H = 0,023 Гр^-2 [21], которые необходимы для расчета зависимости относительной биологической эффективности (ОБЭ) для быстрых нейтронов от поглощенной дозы, а правильное определение ОБЭ, в свою очередь, влияет на выбор эффективных и безопасных режимов облучения [25]. Формула для ОБЭ выглядит следующим образом [26]:

ОБЭ= - ^ln

И

где D _0γ , D_0H и n – радиобиологические параметры, определяющие радиочувствительность облучаемой ткани для нейтронов и гамма-излучения; D_H – некоторая произвольная доза нейтронов; D _γ – поглощенная доза фотонного излучения.

ОБЭ зависит от энергии быстрых нейтронов (различные источники нейтронов) и лежит в пределах от 2 до 6 [15].

Результаты

Перечень клинически значимых радиобиологических показателей, вошедших в разработанную базу данных, был составлен по результатам исследования более 100 работ из открытых источников. Работы, вошедшие в базу данных [27–59], идентифицированы из открытых источников с использованием электронных научных библиотек и поисковых систем Google Scholar, PubMed, Science Direct, ResearchGate с комбинациями поисковых терминов «neutron radiation therapy», «photon radiation therapy», «radiobiologic models», «tumor control probability», «normal tissue complication probability», «TCP, NTCP calculation» и др. Поиск включал статьи на русском и английском языках.

По клиническим факторам в исследование включались пациенты с любым типом опухоли, независимо от ее локализации, стадии и гистологии. Распределение по видам лучевой терапии: фотонная и нейтронная. Методика облучения: кон- венциональная, 3D-конформная, лучевая терапия с модуляцией интенсивности фотонного излучения, объемно-модулированная лучевая терапия. Исследования должны были содержать расчетные значения α, β или α/β, EQD2, BED, γ50, EUD, TD50, ВДФ, ОБЭ, TCP, NTCP. Клиническая конечная точка (например, местный/локальный контроль, выживаемость, биохимический контроль), на которой основывались эти оценки, не ограничивалась. В случае терапии быстрыми нейтронами: исследования сочетанной ЛТ (НФТ), комбинированной (терапия быстрыми нейтронами после хирургического вмешательства), а также нейтрон-захватной включались как отдельные результаты.

Результатом данной работы стало веб-приложение «База данных радиобиологических параметров для фотонной и нейтронной лучевой терапии» [60] (языки программирования: Python, JavaScript) для сбора и структурирования большого объема данных радиобиологических показателей опухолей и нормальных тканей на основе клинических данных, которые могут быть использованы для прогнозирования результатов фотонной и нейтронной терапии. Схема БД представлена на рис. 2.

На данный момент БД включает клинически значимые радиобиологические показатели фотонной и нейтронной ЛТ. Фотонная ЛТ является наиболее распространенным видом ЛТ и поэтому привлекает внимание многих исследователей. Наиболее исследованными радиобиологическими

Рис. 2. Структура веб-приложения «База данных радиобиологических параметров опухолей и нормальных тканей для фотонной и нейтронной лучевой терапии». Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Structure of the web application “Database of radiobiological parameters of tumors and normal tissues for photon and neutron radiation therapy”. Note: created by the authors

Рис. 3. Локализации с выпадающим списком опухолей и нормальных тканей в веб-приложении «База данных радиобиологических параметров опухолей и нормальных тканей для фотонной и нейтронной лучевой терапии».

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Localizations with a drop-down list of tumors and normal tissues in the web application “Database of radiobiological parameters of tumors and normal tissues for photon and neutron radiation therapy”. Note: created by the authors

показателями для фотонной ЛТ являются показатели моделей Пуассона [8] и Немирко [9] – для вероятности контроля опухоли; модели Лаймана– Катчера–Бермана [11] и Немирко [9] – для вероятности осложнения в нормальных тканях, поэтому радиобиологические показатели данных моделей включены в БД.

Для удобства пользования данной базой и быстроты поиска нужного радиобиологического показателя клинические данные разделены по трем локализациям с выпадающим списком типов опухолей и нормальных тканей (рис. 3). Также некоторые клинически значимые радиобиологические показатели разделены по режимам фракционирования, в которых они были получены: стандартный режим (разовая доза (РД) 2 Гр), умеренное гипофракционирование (РД 2,5–3,5 Гр) и экстремальное гипофракционирование (РД более 3,5 Гр).

Нейтронная ЛТ в данной работе представлена как дистанционная терапия на пучках быстрых нейтронов, где в качестве критериев для оценки эффективности описаны: локальный контроль над ростом опухоли (TCP), относительная биологическая эффективность (ОБЭ), фактор «время – – доза – фракционирование» (ВДФ), вероятность возникновения осложнений в нормальных тканях (NTCP), показатель выживаемости.

Все данные, приведенные в данной работе, ссылаются на открытые источники [27–59], эти источники также приведены в базе данных для более подробного ознакомления с интересующими параметрами.

Веб-приложение для работы с базой данных клинически значимых радиобиологических показателей опухолей и нормальных тканей для фотонной и нейтронной ЛТ интегрировано в программное обеспечение по расчету локального контроля над ростом опухоли и вероятности пострадиационных осложнений в нормальных тканях «Калькулятор TCP/NTCP» [61], разработанное Томским политехническим университетом.

Права доступа пользователей разграничиваются следующим образом:

• 1.    Роли пользователей (различные группы с определенными правами):

  – администратор: доступ ко всем функциям приложения, включая управление пользователями и редактирование базы данных, но без права настройки приложения и изменения/удаления радиобиологических данных;

  – исследователь/пользователь: доступ только к просмотру и анализу данных, без возможности их редактирования.

• 2.    Авторизация (первичная регистрация, использование пароля) + интеграция с внешними системами (через ПО «Калькулятор TCP/NTCP», свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2023664910 от 10.07.2023) – возможность использования внешней системы аутентификации.

• 3.    Учет и анализ действий пользователей. Все действия пользователей, такие как «запрос на добавление, изменение или удаление данных», фиксируются.

Заключение

Учет объемных характеристик опухоли и нормальных тканей при дозиметрическом планировании лучевой терапии повышает эффективность лечения и снижает риск развития побочных эффектов (радиационных осложнений). Основная цель создания базы данных клинически значимых радиобиологических показателей опухолей и нормальных тканей, а также ее интеграции в вебприложение – предоставить специалистам единый инструмент для систематизированного хранения и использования радиобиологических данных, что позволит более точно прогнозировать исход лечения и оценивать риск нежелательных последствий для критически важных органов и тканей с учетом индивидуальных особенностей пациента. Разработанная база данных основана на анализе широкого спектра клинических исследований и включает