Создание противоопухолевых препаратов на основе ингибиторов ДНК-цитозин(С5)-метилтрансфераз третьего поколения

Результаты. В отличие от ингибиторов ДНК-метилтрансфераз первого и второго поколений, ингибиторам третьего поколения не требуется включаться в состав метилируемой ДНК, что снижает их нежелательные гено-токсические эффекты. Кроме того, для достижения ингибирующего эффекта требуется значительно меньшие концентрации препарата, чем при использовании ингибиторов предыдущих поколе- ний. В основе разработки лежит использование олигонуклеотидов с особыми асимметрично метилированными сайтами узнавания, где метилируемый цитозин заменен на 5-аза-цитидин или его аналоги. Для создания ингибиторов ДНК-метилтрансфераз получены структуры, имитирующие репликативную вилку ДНК, к которой метилтрансфераза DNMT1 имеет повышенное сродство, а также используются специфические сигнальные последовательности, детерминирующие транспорт всей сформированной конструкции в клеточное ядро. На основе модельных молекул показано ингибирование ДНК-метилтрансферазы in vitro. Современные разработки в области компьютерного моделирования позволяют отобрать оптимальные структуры аналогов цитозина, способные наиболее эффективно ингибировать ДНК-метилтрансферазы.

В настоящее время проводится экспериментальная проверка полученных белок-нуклеиновых структур в качестве ингибиторов (цитозин-С5) ДНК-метилтрансфераз.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 06-04-48232.

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. Приложение № 1