Спектр генетических вариантов, ассоциированных с наследственным раком молочной железы и яичника, у пациенток из Республики Дагестан

На долю семейного рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) приходится порядка 4–8 % случаев РМЖ и 25–30 % случаев РЯ. Выявление моногенных разновидностей РМЖ и РЯ позволяет персонализировать терапию и спланировать проведение профилактических мероприятий у клинически здоровых родственников – носителей патогенных аллелей [1]. Семейный РМЖ/РЯ представлен рядом сходных аутосомно-доминантных состояний, для которых характерен «эффект основателя» (founder effect). В большинстве регионов мира в структуре мутаций, обусловливающих развитие семейного РМЖ/РЯ, преобладают повреждения генов BRCA1/2 , хотя известны примеры founder-повреждений в иных генах, распространенных среди отдельных этнических групп (например, гипоморфные мутации в гене TP53 : p.Arg337His у бразильцев португальского происхождения и p.Arg181Cys у израильских арабов) [2].

В популяциях, характеризующихся выраженным «эффектом основателя», включая и славянское население России, большинство случаев семейного РМЖ/РЯ ассоциировано всего лишь с несколькими мутациями в генах BRCA1/2 [3–5]. Это делает возможным осуществление «ступенчатого» алгоритма диагностики: проведение дешевых и доступных ПЦР-тестов на частые мутации с последующим NGS-анализом негативных случаев. Вместе с тем, многочисленные народности неславянского этнического происхождения, населяющие Российскую Федерацию, часто практически не охарактеризованы в отношении спектра и структуры мутаций в генах BRCA1/2 и иных генах наследственного рака.

В ранее проведенном исследовании больных РМЖ/РЯ, принадлежащих к ряду народностей Северного Кавказа, выявлено несколько относительно этноспецифических генетических дефектов. Так, обнаружены патогенные аллели BRCA1, характерные для карачаевцев (c.2907_2910del) и чеченцев (c.3629_3630del). Также выявлены этноспецифические варианты BRCA2 , в частности, «кабардино-балкарский» (c.7868A>G), три «кабардинских» (c.993_994del, c.6486_6489del, c.8437G>T), «ингушский» (c.5351dup) и «осетинский» (c.6341del) [6].

В ряду прочих регионов Северного Кавказа Дагестан отличается особенно комплексным этническим составом: выделяют по меньшей мере 26 коренных народностей, населяющих этот субъект Федерации. Наиболее многочисленны (~1 млн человек) говорящие на языках аваро-андийско-цезской ветви нахско-дагестанской языковой семьи аварцы и родственные им малочисленные народности андийской (андийцы, ахвахцы, багулалы, ботлихцы, годоберинцы, каратинцы, тиндалы и чамалалы) и цезской (дидойцы, гинухцы, гун-зибцы, бежтинцы и хваршины) языковой группы. На языках нахско-дагестанской группы говорят даргинцы и малочисленные народности кайтагов и кубачинцев (~0,5 млн); лезгиноязычные народы (~0,75 млн): лезгины, лакцы, табасараны, агулы, рутульцы и цахуры; чеченцы Дагестана (~0,1 млн). К коренным жителям Дагестана относятся также тюркоязычные кумыки (~0,5 млн) и караногайцы (~0,036 млн), а также азербайджанцы Дагестана (~0,13 млн) [7].

Столь сложный этногенез связан с географическими особенностями республики, ее сложным историческим развитием, особенностями региональной культуры и политико-экономического устройства [8]. Кроме того, на популяционно-генетическое разнообразие региона оказала влияние нехарактерная для других народностей Северного Кавказа культурная черта большинства этнических групп Дагестана – эндогамия: браки обычно заключались внутри родовых объединений, тухумов [9].

Клинико-генетические работы по изучению наследственных заболеваний в Республике Дагестан скудны и часто ограничиваются описанием отдельных семейных случаев рецессивных заболеваний [10–15], имеются и случаи «эффекта основателя», затрагивающего определенные районы республики. Например, в ряде аварских сел Ботлихского района Дагестана исключительно высока частота мутации, ассоциированной с редким рецессивным нервно-мышечным заболеванием (дисферлинопа-тией) [13]. В некоторых случаях распространенность founder-аллеля выходит за пределы одной этнической группы: так, частый среди аварцев вариант в гене ARSB , ассоциированный с мукополисахаридозом VI типа, был выявлен и у одного лакского пациента [14]; распространенный в Центральной Азии вариант IVS1+1G>A (c.-23+1G>A) в гене GJB2 выявлялся как у аварских, так и у даргинских больных рецессивной нейросенсорной тугоухостью [15]. Таким образом, можно предполагать комплексную молекулярную эпидемиологию и в отношении аутосомно-доминантного семейного РМЖ/РЯ среди дагестанских больных, с отдельными региональными «очагами» распространенности founder-вариантов.

Целью исследования явилось углубленное изучение молекулярной эпидемиологии семейного РМЖ/РЯ в Республике Дагестан.

Материал и методы

В настоящее исследование включено 610 пациенток (табл. 1) с диагнозами РМЖ или РЯ, которые наблюдались в ГБУ РД «Республиканский онкологический центр» (г. Махачкала) в период с 2021 по 2025 г. Данные об этнической принадлежности и семейном онкологическом анамнезе получены из анкет пациенток. Экспрессионный подтип карцином молочной железы (рецептор-позитивный или рецептор-негативный) определялся в ходе стандартного иммуногистохимического анализа. В группу РЯ включали пациенток с верифициро-

Характеристика исследуемых групп РМЖ и РЯ Characteristics of the BC and OC groups		Таблица 1/table 1
Параметр/Paremeter	РМЖ (n=428)/BC (n=428)	РЯ (n=182)/OC (n=182)
Медианный возраст (диапазон)/Median age (range)              47 (22–83)		56 (18–83)
ЗНО1 у родственников первой линии/Cancer1 in first-degree relatives
Да/Yes	69	8
Нет/No	261	41
Нет данных/No data	98	133
Подтип/Subtype
Люминальный/Luminal	71	–
Трижды негативный или ER-негативный/
Triple-negative or ER-negative
Нет данных/No data	219	–
Этническая группа/Ethnic group
Аварцы/Avars	130	16
Даргинцы/Dargins	77	10
Лезгины/Lezgins	50	16
Кумыки/Kumyks	75	6
Лакцы/Laks	28	1
Табасараны/Tabasarans	13	7

Другие или неуточненные/Other or non-specified                    55                           126

Notes: ¹ – related to the spectrum of tumors associated with BRCA1 and BRCA2 mutations (breast, ovarian, pancreatic, prostate, or gastric cancers); created by the authors.

ванным диагнозом серозной карциномы высокой степени злокачественности.

Молекулярно-генетическое исследование проводили в лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург). В качестве источника ДНК использованы лейкоциты периферической крови (n=530) или гистологические образцы из архива ГБУ РД «Республиканское патологоанатомическое бюро» (г. Махачкала) (n=80). Пациентки, прошедшие очное обследование, дали информированное согласие на проведение генетического анализа. Нуклеиновые кислоты из лейкоцитов выделяли с помощью стандартной фенол-хлороформной очистки. Для экстракции ДНК из срезов парафиновых блоков использовали коммерческие наборы ExtractDNA FFPE (кат.: #BC103, Евроген). Молекулярногенетический анализ выполнялся методом таргет-ного высокопроизводительного секвенирования (NGS, next-generation sequencing). Во всех образцах были проанализированы кодирующие последовательности генов BRCA1 , BRCA2 , PALB2, ATM, TP53 . В 153 случаях дополнительно были проанализированы экзоны и экзон-интронные границы генов CHEK2, NBN, BRIP1, BARD1, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L.

Подготовку и обогащение библиотек ДНК осуществляли с использованием наборов KAPA HyperPlus Kit (Roche) по протоколу производителя. Для обогащения библиотек применяли пользовательские биотинилированные зонды (НПК

«Синтол»). Протокол пробоподготовки включал стандартные этапы: ферментативную фрагментацию ДНК, репарацию концов и полиаденилирование, лигирование адаптеров, амплификацию библиотеки и два раунда гибридизации с зондами с последующим захватом гибридных комплексов с помощью стрептавидиновых магнитных частиц. Библиотеки секвенировали на платформах NextSeq 550 (Illumina) и GenoLab M (GeneMind) в режиме парных прочтений по 150 циклов в каждую сторону. Биоинформатическая обработка проводилась в соответствии с GATK Best Practice для детекции герминальных вариантов [https://gatk.broadinstitute. org/hc/en-us/articles/360035535932-Germline-short-variant-discovery-SNPs-Indels-]. Для поиска крупных делеций/инсерций экзонов (LGR, large gene rearrangements) использовали пользовательский алгоритм на основе GATK GermlineCNVCaller [ articles/30332042623131-GermlineCNVCaller]. LGR, выявленные путем биоинформатической обработки NGS-прочтений, верифицировали методом цифровой капельной ПЦР.

Аннотацию вариантов осуществляли с использованием ресурса Annovar [https://annovar. ]; для интерпретации патогенности редких миссенс-вариантов использовали также ресурс InterVar [http://wintervar. ] – инструмент для клинической интерпретации сиквенсных вариантов на основе рекомендаций ACMG/AMP 2015.

Таблица 2/table 2

Частота патогенных вариантов BRCA1 и BRCA2 в зависимости от клинических характеристик

Frequency of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants depending on clinical features

Параметр/Paremeter	BRCA1	BRCA2	Всего/Total
РМЖ/BC (n=428)	18 (4,2 %)	29 (6,8 %)	47 (11,0 %)
=40 лет/=40 years (n=107)	9 (8,4 %)	9 (8,4 %)	18 (16,8 %)
>40 лет/> 40 years (n=321)	9 (2,8 %)	20 (6,2 %)	29 (9,0 %)
=50 лет/ =50 years (n=244)	10 (4,1 %)	25 (10,2 %)	35 (14,3 %)
>50 лет/>50 years (n=184)	8 (4,3 %)	4 (2,1 %)	12 (6,5 %)
Отягощенный семейный онкологический анамнез/ Family history of cancer (n=69)	2 (2,9 %)	9 (13,0 %)	11 (16,0 %)
Семейный онкологический анамнез не отягощен/ No cancer family history (n=261)	11 (4,2 %)	14 (5,4 %)	25 (9,6 %)
ER-положительный/ER-positive (n=71)	-	4 (5,6 %)	4 (5,6 %)
ER-отрицательный/ER-negative (n=138)	6 (4,3 %)	7 (5,1 %)	13 (9,4 %)
РЯ/OC (n=182)	20 (11,0 %)	18 (9,9 %)	38 (20,9 %)
=40 лет/=40 years (n=14)	3 (21,4 %)	-	3 (21,4 %)
>40 лет/>40 years (n=168)	17 (10,1 %)	18 (10,7 %)	35 (20,8 %)
=50 лет/=50 years (n=58)	12 (20,7 %)	3 (5,2 %)	15 (25,9 %)
>50 лет/>50 years (n=124)	8 (6,5 %)	15 (12,1 %)	23 (18,5 %)
Отягощенный семейный онкологический анамнез/ Family history of cancer (n=8)	2 (25,0 %)	1 (12,5 %)	3 (37,5 %)
Семейный онкологический анамнез не отягощен/ No cancer family history (n=41)	5 (12,2 %)	3 (7,3 %)	8 (19,5 %)
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26: для сравнения частот патогенных аллелей в различных клинических группах применялся критерий χ2; для сравнения среднего возраста – t-критерий для независимых выборок.

Результаты

Частоты патогенных вариантов у пациенток с РМЖ и РЯ и клинические характеристики

У больных РМЖ частота мутаций BRCA1 составила 18/428 (4,2 %), BRCA2 – 29/428 (6,8 %) (табл. 2). У пациенток с манифестацией заболевания до 50 лет частота мутаций BRCA2 была достоверно выше, чем у больных старше 50 лет (χ²=10,82, p=0,001). Для BRCA1 статистически значимые различия в частоте патогенных вариантов наблюдались у пациенток моложе и старше 40 лет (χ²=6,3, p=0,012). Отягощенный семейный онкологический анамнез ассоциировался только с носительством патогенных аллелей гена BRCA2 (χ²=4,96, p=0,03), но не BRCA1 . Мутации гена BRCA2 одинаково часто выявлялись у пациенток с эстроген-позитивными и эстроген-негативными карциномами. Напротив, все выявленные случаи BRCA1-ассоциированного РМЖ с доступными данными иммуногистохимического анализа были эстроген-негативными.

• У больных РЯ частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 была сопоставимой: выявлено 20 патогенных аллелей BRCA1 (11 %) и 18 (9,9 %) –

BRCA2 . Однако их распределение у больных RЯ различных возрастных групп отличалось от РМЖ. В частности, у больных РЯ – носителей мутаций BRCA1 продемонстрирована ассоциация с более молодым возрастом манифестации заболевания (12/58 [20,7 %] vs 8/124 [6,5 %] до 50 лет и старше 50 лет соответственно; χ²=8,19_, p=0,004). У носителей BRCA2 корреляций с более молодым возрастом не выявлено; у пациенток старше 50 лет частота мутаций была выше, однако этот результат был статистически недостоверным (χ²=2,13, p=0,14) (табл. 2). Средний возраст пациенток с РЯ – носителей патогенных вариантов BRCA1 был достоверно ниже возраста начала заболевания у пациенток с мутациями BRCA2 (49,5 ± 9,4 vs 57,6 ± 8,4 для BRCA1 и BRCA2 соответственно; t-критерий для независимых выборок, p=0,007).

Патогенные варианты PALB2 и ATM обнаружены у 4 пациенток с РМЖ (0,9 %); еще один вариант PALB2 был выявлен у больной РЯ. Повторяющиеся варианты не обнаружены. Анализ кодирующих последовательностей других известных РМЖ-ассоциированных генов у 153 пациенток с РМЖ (n=86) и РЯ (n=67) позволил выявить еще 8 носителей патогенных аллелей: CHEK2 (n=4), RAD51D (n=2), BARD1 (n=1), NBN (n=1).

Спектр патогенных вариантов у больных РМЖ и РЯ

Всего выявлено 98 случаев носительства патогенных вариантов исследованных генов (табл. 3). Повторяющиеся варианты (обнаруженные два и

Таблица 3/table 3

Спектр патогенных вариантов, выявленных у представителей различных этносов Дагестана Pathogenic variants observed in different ethnic groups of dagestan

Народность Дагестана/ Ethnic group of Dagestan	Патогенный вариант/Pathogenic variant	dbSNP ID	Число носителей/ Number of carriers
	BRCA2 c.9895C>T [p.Gln3299Ter]	rs1555289997	8
	BRCA2 c.5621_5624del	rs80359526	5
	BRCA2 c.7976G>A [p.Arg2659Lys]	rs80359027	3
	BRCA1 c.80G>T [p.Cys27Phe]	rs1064793052	2
Аварцы/	BRCA1 c.115T>C [p.Cys39Arg]	rs80357164	1
Avars (n=146)	BRCA2 c.3847_3848del	rs80359405	1
	BRCA2 c.7558C>T [p.Arg2520Ter]	rs80358981	1
	PALB2 c.2255_2258dup	–	1
	RAD51D c.363del	rs730881935	1
	BRCA1 c.4709del	–	4
	BRCA1 c.115T>C [p.Cys39Arg]	rs80357164	1
	BRCA1 c.4096+1G>A	rs80358178	1
	BRCA2 c.1796_1800del	rs276174813	1
Даргинцы/	BRCA2 c.3545_3546del	rs80359388	1
Dargins (n=87)	BRCA2 c.7806-1G>C	rs81002860	1
	BRCA2 c.9413dup	rs876659435	1
	BRCA2 exon 1 dup	–	1
	BRCA2 c.7977-1G>C	rs81002874	1
	PALB2 c.2718G>A [p.Trp906Ter]	rs180177122	1
	BRCA1 c.66dup	rs80357783	7
	BRCA2 c.7558C>T [p.Arg2520Ter]	rs80358981	2
	BRCA1 c.1462dup	rs80357599	1
	BRCA1 c.4165_4166del	rs80357572	1
Lezgyns (n=66)	BRCA2 c.8395del	rs80359709	1
	PALB2 c.2587-1G>A	rs761214886	1
	PALB2 c.3285dup	–	1
	BRCA1 c.115T>C [p.Cys39Arg]	rs80357164	2
	BRCA2 c.9895C>T [p.Gln3299Ter]	rs1555289997	2
	BRCA1 c.191G>A [p.Cys64Tyr]	rs55851803	1
Кумыки/	BRCA1 c.4709del	–	1
Kumyks (n=81)	BRCA1 c.66dup	rs80357783	1
	BRCA2 c.7806-1G>C	rs81002860	1
	ATM c.5609dup	–	1
	BARD1 c.2300_2301del	rs750413473	1
	BRCA2 c.429del	rs587781945	3
Лакцы/Laks (n=29)	RAD51D c.898C>T [p.Arg300Ter]	rs750621215	1
	BRCA1 c.115T>C [p.Cys39Arg]	rs80357164	3
	BRCA2 c.9895C>T [p.Gln3299Ter]	rs1555289997	3
	BRCA1 c.3629_3630del	rs80357589	2
	BRCA2 c.5586del	–	2
	BRCA2 c.5621_5624del	rs80359526	2
	BRCA1 c.53T>C [p.Met18Thr]	rs80356929	1
	BRCA1 c.80G>T [p.Cys27Phe]	rs1064793052	1
	BRCA1 c.1016dup	rs80357569	1
	BRCA1 c.1462dup	rs80357599	1
	BRCA1 c.2158G>T [p.Glu720Ter]	rs80356875	1
	BRCA1 c.3604del	rs886040150	1
Без уточнения	BRCA1 c.4165_4166del	rs80357572	1
этнической принадлежности/	BRCA1 c.4327C>T [p.Arg1443Ter]	rs41293455	1
Non-specified (n=181)	BRCA1 c.5073A>T	rs80356853	1
	BRCA1 exon 24 del	–	1
	BRCA2 c.1381G>T [p.Glu461Ter]	rs587782159	1
	BRCA2 c.1813del	rs80359306	2
	BRCA2 c.2808_2811del	rs80359351	1
	BRCA2 c.7806-1G>C	rs81002860	1
	BRCA2 c.8140C>T [p.Gln2714Ter]	rs80359058	1
	BRCA2 c.8269G>T [p.Glu2757Ter]	–	1
	CHEK2 c.817_818del	rs1474786480	2
	CHEK2 c.444+1G>A	rs121908698	1
	CHEK2 c.592+3A>T	rs587782849	1
	NBN c.2140C>T [p.Arg714Ter]	rs730881864	1
Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

более раза в изучаемой выборке) составили 67/98 (68 %); при этом рекуррентные аллели преобладали как среди мутаций BRCA1 (76 % всех вариантов), так и BRCA2 (76 %). Наиболее распространенными патогенными вариантами BRCA1 являлись аллели с.66dup, c.115T>C [p.Cys39Arg], c.4709del; BRCA2 – p.Gln3299Ter, c.5621_5624del. Среди других генов повторяющимся был только один патогенный вариант – CHEK2 c.817_818del [rs1474786480]. Для некоторых вариантов была продемонстрирована выраженная этническая специфичность. В частности, у пациенток лезгинского происхождения преобладал аллель BRCA1 с.66dup (7/12 (58 %) всех вариантов BRCA1/2 в данной этнической группе), у даргинок – BRCA1 c.4709del (4/12 (33 %)). У пациенток аварской группы выявлено несколько частых вариантов, все они относились к гену BRCA2 : p.Gln3299Ter (8/21 (38 %) всех вариантов BRCA1/2 у аварцев), c.5621_5624del (5/21 (24 %)), p.Arg2659Lys (3/21 (14 %)). У лакцев также наблюдался founder-эффект в отношении гена BRCA2 : все случаи мутаций BRCA1/2 были представлены одним аллелем BRCA2 c.429del. Один из относительно частых вариантов BRCA1 , p.Cys39Arg, встречался у представительниц нескольких народностей: кумыков, аварцев, даргинцев. У пациенток табасаранского происхождения патогенные варианты не выявлены.

Обсуждение

Настоящее исследование представляет собой первый систематический анализ спектра патогенных аллелей генов BRCA1 и BRCA2 у представительниц наиболее многочисленных этнических групп Дагестана. В результате тестирования случаев РМЖ и РЯ мы выявили несколько этноспе-цифических founder-аллелей. Для гена BRCA1 это «лезгинский» (c.66dup) и «даргинский» (c.4709del) аллели. Вариант BRCA1 c.66dup встречается у пациенток из Северной Европы (Нидерланды, Бельгия), а также в Пакистане, но, учитывая, что население этих стран не имеет генетического или этнолингвистического родства с лезгинами, можно предположить независимое происхождение этой мутации в изучаемой группе [16]. «Даргинский» вариант ранее не описан в литературе и отсутствует в популяционных базах данных. В аварской выборке, напротив, отмечен выраженный founder-эффект для патогенных аллелей гена BRCA2: доминирующими аллелями являются c.5621_5624del, p.Arg2659Lys и p.Gln3299Ter, в совокупности составляющие 70 % всех выявленных в этой группе патогенных вариантов. Транкирующий вариант p.Gln3299Ter ранее описан у чеченских пациенток [6]. Кроме того, в ходе работы дважды обнаружен аллель BRCA1 c.3629_3630del, также известный как «чеченский» founder-вариант [6]. Эти наблюдения, по-видимому, отражают определенное родство народов, говорящих на языках нахско- дагестанской семьи. У пациенток лакской группы также выявлен повторяющийся вариант BRCA2 c.429del, обнаруженный у трех из четырех пациенток – носительниц РМЖ/РЯ-ассоциированных вариантов. У кумыков в спектре повреждений преобладают варианты BRCA1, в частности ги-поморфные миссенс-варианты в RING-домене – p.Cys39Arg и p.Cys64Tyr. У пациенток-табасаранок (лезгиноязычный этнос) патогенные варианты не выявлены, что, однако, может быть связано с малочисленностью исследованной группы. Стоит отметить, что в отличие от некоторых других народностей, проживающих на Северном Кавказе, для представителей дагестанских этносов не характерна циркуляция частых «славянских» аллелей BRCA1 [17]. Вклад крупных перестроек (LGR, large gene rearrangement) в спектр мутаций также относительно низок: обнаружено всего два случая носительства этих повреждений, по одному в каждом из генов BRCA1 и BRCA2.

В данной работе идентифицировано 12 случаев носительства патогенных вариантов других известных РМЖ-ассоциированных генов, среди которых повторяющимся был только один вариант CHEK2 c.817_818del. Еще один вариант CHEK2 , выявленный в данном исследовании, c.592+3A>T, по нашим наблюдениям, распространен у разных народов Северного Кавказа (данные не опубликованы). Частота патогенных аллелей PALB2 в группе РМЖ составила 0,7 %, что сравнимо с исследованием распространенности мутаций в этом гене у представительниц славянского этноса [18].

Ограничением настоящего исследования является отсутствие точных данных об этнической принадлежности значительной части пациенток с РЯ, что обусловлено особенностями формирования выборки: большинство образцов были получены из архива Республиканского патологоанатомического бюро без полных клинико-демографических данных. Кроме того, интерпретацию полученных результатов осложняет вариабельная пенетрантность мутаций в различных доменах генов BRCA1/2 в отношении рисков развития РМЖ и РЯ [19, 20]. Это может влиять на наблюдаемый спектр мутаций в зависимости от численного состава исследуемых групп, клинических характеристик включенных пациенток и пропорционального соотношения РМЖ и РЯ в каждой этнической группе. Тем не менее самые частые аллели, персистенция которых наблюдается в Дагестане, в нашем исследовании встречались как у пациенток с РМЖ, так и с РЯ, без заметного преобладания в той или иной группе.

Этническая специфика спектра патогенных аллелей генов предрасположенности к РМЖ/ РЯ может определять особенности клинических проявлений заболевания. Многочисленные исследования демонстрируют четкую связь между генетическим статусом и молекулярнобиологическими характеристиками опухолей. Так, известно, что BRCA1-ассоциированные карциномы молочной железы в подавляющем большинстве являются трижды негативными, в то время как для носителей патогенных аллелей BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2 характерно преобладание рецептор-позитивных новообразований [18, 20–22]. Существенные различия отмечены и в отношении орган-специфических рисков. Например, кумулятивный риск развития РЯ к 80 годам для носителей BRCA1 более чем вдвое превышает аналогичный показатель для BRCA2. Для РМЖ кумулятивные риски сопоставимы (60–70 %), однако для BRCA1 пик заболеваемости приходится на более молодой возраст (медиана возраста на 5–8 лет меньше) [23, 24]. Результаты настоящего исследования согласуются с этими наблюдениями и демонстрируют довольно убедительную возрастную стратификацию частоты выявления патогенных вариантов. В группе РМЖ значимые различия в частоте мутаций BRCA1 проявлялись у пациенток до 40 лет и старше 40 лет, а BRCA2 – до 50 и старше 50 лет. У больных РЯ наблюдалась сильная ассоциация