Способ лечения анального рака с переходом на кожу

Развитие технологий лучевого и химиолуче-вого лечения (ХЛЛ) способствует улучшению выживаемости больных анальным раком прямой кишки (АРПК). Эффективность терапии АРПК напрямую коррелирует с достижением локального контроля, так как основной причиной неудач лечения являются местные рецидивы заболевания. Общая 5-летняя выживаемость при полной регрессии АРПК составляет 81,7 ± 5,9 %, при частоте местных рецидивов – 15,1 %. В случаях неполной регрессии и последующей экстирпации прямой кишки аналогичные результаты лечения cоставляют 69,0 % при частоте местных рецидивов – 23,1 % [1–3]. Применение индуцирующей химиотерапии митомицином С и 5-фторурацилом, непрерывный прием капецитабина на фоне лучевой терапии способствуют увеличению числа полных регрессий опухоли с 50 до 70 % по сравнению с лучевым воздействием без химиотерапии [1, 4].

Разработки последних лет касаются исследования возможностей повышения локального противоопухолевого эффекта при использовании сонодинамической химиотерапии (СДХ). Установлено, что ультразвуковая терапия эффективна, безопасна и обладает многосторонним положительным биологическим действием [5]. Перспективной представляется СДХ, используемая в качестве радиомодифицирующего агента [6–8].

Целью исследования является улучшение эффективности лучевого лечения и качества жизни больных с местнораспространенным анальным раком с переходом на кожу.

Материал и методы

Клинический материал касался 34 больных АРПК. Критериями включения в исследование являлись первичный морфологически подтвержденный АРПК с переходом на кожу сT2–3N0–1M0 стадии, отказ от операции и согласие на химиолу-чевое лечение. Критерии исключения были стандартными для проведения химиолучевого лечения. У 12 больных (35,3 %) установлена сT2N0–1M0 стадия, у 22 (64,7 %) – сT3N0–1M0 АРПК. Средний возраст пациентов – 55 ± 2,4 года. Плоскоклеточный с ороговением и неороговевающий рак диагностированы у 85,3 % больных, в остальных случаях были переходноклеточные, базалоидные или смешанные формы анального рака. Всем больным на 1-м этапе лечения проводилось 2 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: митомицин С в дозе 10 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й и 29-й дни + 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 в сутки в виде непрерывной инфузии в 1–4-й дни и 29–32-й дни. Через 3 нед после топометрической компьютерной подготовки с использованием компьютерного томографа Siemens «Somatom Definitions AS», системы лазерной навигации LAP Laser и станции виртуальной симуляции Singo Via, формирования плана лечения с помощью программного обеспечения Eclips Varian, системы компьютерного 3D планирования проводилось конформное лучевое лечение на линейном ускорителе низких энергий Varian Unique 6MV. Разовая очаговая доза (РОД) 2,4 Гр ежедневно 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 44 ± 4 изоГр на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования. После перерыва 2–3 нед начинали курс внутриполостного облучения на аппарате «MultiSource HDR» РОД 3 Гр с ритмом облучения через день до СОД 17 изоГр. Общая СОД на первичный очаг – 61 ± 4 изоГр.

По способу сопроводительной химиотерапии больные были разделены на 2 сопоставимые по основным клиническим параметрам группы

(табл. 1, 2). В группе контроля 16 больных в процессе всего курса облучения получали ежедневно перорально капецитабин в дозе 825 мг/м ² , 18 пациентам основной группы за 2 ч до сеанса облучения проводили сеансы СДХ (аппарат УЗТ-1.03У, сертификат соответствия № РООС RU.ИМ 18.ВО1660, паспорт тАЗ.863.013 ПС). Для этого на первичный очаг и кожу перианальной зоны подводили «ex tempore» составленную смесь, содержащую 5 мг салфетки гидрогелевой «Колетекс СП-1» с прополисом на основе альгината натрия, смешанной со 100 мг гемцитабина медак. После нанесения лекарственной смеси на зону первичной опухоли (при наружном облучении) или при введении ее в область ануса (при внутриполостном облучении) к очагу поражения подводили излучатель и проводили 10-минутный сеанс среднечастотного ультразвукового воздействия (УЗВ) частотой 0,88 МГц, I=1,0 Вm/см ² . В дни, свободные от облучения, сеансы СДХ не проводили. Общая доза гемцитабина медак за курс сочетанного лучевого лечения составляла 2000 ± 100 мг (Патент № 2638616 от 14.12.2017).

Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Собственно манипуляция ультразвукового воздействия достаточно проста, совершенно безболезненна, легко переносилась больными. Проведение ее с использованием гемцитабина не сопровождалось некротическими или воспалительными изменениями на коже, смежной с опухолью. Противоопухолевую эффективность использованного в процессе облучения способа сопроводительной химиотерапии мы оценивали после перерыва по окончании наружного облучения с использованием критериев оценки эффективности Recist 1.1 (табл. 3).

Стабилизацию опухолевого процесса с уменьшением размеров опухоли от 25 до 50 % не учитывали в оценке клинического противоопухолевого эффекта. При этом обратила на себя внимание высокая эффективность разработанного варианта лечения больных в основной группе с использованием на этапах облучения СДХ гемцитабином. Так, контролируемый общий клинический эффект после первого этапа облучения был зарегистрирован у 17 (94,4 %) больных из основной группы и у 11 (68,7 %) в группе контроля (р<0,05). Причем в основной группе была объективно зарегистрирована полная регрессия в 1,4 раза чаще – 77,8 % против 56,2 %. Следует отметить, что в обеих группах эффективность была более низкой при морфологической структуре, относящейся к кератинообразующим и базалоидному типам строения.

После облучения необходимость проведения расширенной экстирпации прямой кишки с выведением колостомы (при согласии больных контрольной группы) возникла у 7 (43,8 %) из 16 пациентов, у больных основной группы в силу существенной эффективности проведенного химиолучевого лечения только у 2 (11,1 %) из 18 (р<0,005). При сроке наблюдения 6–12 мес локальный рецидив не выявлен ни у одного из 16 больных основной группы, не подвергавшихся оперативному вмешательству, в контрольной аналогичной подгруппе местный рецидив на коже анальной области возник у 2 (22,2 %) из 9 (р<0,05) пациентов. Рецидив, ограниченный областью таза, обнаружен у 1 (6,3 %) из 16 и у 2 (11,1 %) из 18

Таблица 1

Схема последовательности химиолучевого воздействия в группах (i этап)

Дни лечения

Вид терапии         1   2   3   4   5        6   7   8   9   10       11   12 13 14 15       16 17 18

ДГТ на зону	X = OS e-1	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
мишени
СДХ за 2 ч		+	+	+	+	+
до сеанса
ДГТ на зону	' X = T <5 (M	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
мишени
Капеци-табин 1 раз		+	+	+	+	+
в день

		Основная группа
X л CL c	2,4	2,4 2,4 2,4 2,4	£4 & C ^	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
	+	++++		+	+	+	+	+
(M			(M
	Контрольная группа
m £4 CL C ^ 4 (M	2,4	2,4 2,4 2,4 2,4	m £4 & G ^ (M	2,4	2,4	2,4	2,4	2,4
	+	++++		+	+	+	+	+

I 2,4 2,4 2,4

4-     4-     4

+++

(M               ^

r4 s

I 2,4 2,4 2,4 §

4+++

(M

Таблица 2

Схема последовательности химиолучевого воздействия в группах (ii этап)

Вид			Дни лечения
терапии               1	2	34	5	6	789	10
		Основная группа
60Со терапия             +	-	+-	+	-	-+-	+
СДХ за 2 ч до сеанса        +	-	+-	+	-	-+-	+
		Контрольная группа
60Со терапия             +	-	+-	+	-	-+-	+
Капецитабин 1 раз в день       +	+	++	+	+	+++	+
					Таблица 3
Противоопухолевый эффект лечения больных после i этапа облучения
Степень регрессии		Основная группа (n=18)			Контрольная группа (n=16)
Резорбция (полная регрессия)		14 (77,8 %)			9 (56,2 %)
Частичная регрессия ≥ 50 %		3 (16,7 %)			2 (12,5 %)
25–50 % Стабилизация менее 25 %		1 (5,5 %)			3 (18,8 %) 2 (12,5 %)
Прогрессирование
Общий эффект		17 (94,4 %)*			11 (68,7 %)

Примечание: * – различия между сравниваемыми группами статистически значимые (р<0,05)

больных контрольной и основной групп. Признаки отдаленного метастазирования выявлены с одинаковой частотой – по 2 человека в каждой группе. Атрофический дерматит промежности с островками телеангиэктазии как позднее лучевое осложнение был выявлен у 22,2 и 37,5 % больных основной и контрольной группы соответственно.

Положительное действие предлагаемого способа лечения анального рака прямой кишки, с нашей точки зрения, определяется совокупностью действия лечебных факторов. Ранее нами были проведены исследования по определению глубины, проникновения лекарственного агента (в частности оксалиплатина) в опухолевые ткани под действием ультразвука. Было установлено, что при УЗВ интенсивностью I=1,0 Bm/см ² и продолжительностью t=10 мин наибольшая глубина регистрации атомов платины составляла 14 мм, а с заданным в эксперименте критерием ослабления концентрации – 5–6 мм. Ультразвук средней интенсивности не только способствует накоплению препарата в тканях, но и облегчает его проникновение внутрь клеток, поскольку увеличивает проницаемость клеточных мембран [9]. Гемцитабин – противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Особенно эффективен гемцитабин при плоскоклеточном