Сравнение эффективности лечения в остром периоде больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, осложненным тромбоэмболией легочных артерий невысокого риска смерти апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксапарином

Постановка задачи. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) представляет собой проблему, которая сохраняет лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности населения от его осложнения – тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) [3].

В общей популяции населения частота ТГВ нижних конечностей составляет 50–160 случаев на 100 тысяч человек ежегодно, а ТЭЛА – 25–40 на 100 тысяч населения [4, 6]. При этом смертность при ТЭЛА составляет 10–30 % и занимает третье место в мире по частоте причин летальных исходов среди сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта [7, 8].

Своевременная диагностика и проведение адекватной терапии ТГВ и ТЭЛА позволяют стабилизировать течение тромботического процесса и соответственно уменьшить смертность [3, 4].

В настоящее время для лечения ТГВ и ТЭЛА невысокого риска летального исхода (средне низкого и низкого риска) со стабильной гемодинамикой и немассивным объёмом поражения основой лечения является применение антикоагулянтных препаратов [9]. В последние годы большое внимание уделяется разработке пероральных антикогулянтов, отвечающих современным требованиям: возможность приема неопределенно долго, снижение риска вероятности развития кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, уменьшение кратности приема, стандартизация дозировки препарата, отсутствие необходимости лабораторного контроля, низкие риски лекарственных и пищевых взаимодействий [5].

Одним из таких препаратов является апиксабан, который по своей эффективности несколько уступает при лечении больных с ТГВ и ТЭЛА в остром периоде другим видам антикоагулянтной терапии, но является наиболее безопасным в отношении риска развития геморрагических осложнений, что является самым значимым его преимуществом перед другими препаратами [2].

В исследованиях многих авторов указывается, что эффективность терапии пероральными антикоагулянтами может быть повышена при применении их в сочетании с нефракциона- 48

рованным или низкомолекулярными гепаринами [1, 3]. Однако в доступной нам литературе результатов подобных исследований для апиксабана не найдено.

Цель исследования: оценить эффективность лечения больных ТГВ и ТЭЛА невысокого риска смерти апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксапарином.

Материалы и методы. Нами проведен анализ течения заболевания 69 пациентов, находившихся на стационарном лечении с 2015 по 2016 гг. с подтвержденным, при помощи КТ ангиография легочной артерии диагнозом ТЭЛА невысокого риска смерти с источником из глубоких вен нижних конечностей.

Поводом для госпитализации послужили жалобы пациентов на внезапно появившиеся боли и отеки одной или обеих нижних конечностей (55 %), одышку (35 %), длительный кашель (7 %), болевые ощущения в грудной клетке (2 %) и др. Давность начала заболевания у всех пациентов не превышала 14 суток.

Всем больным выполнялось только консервативное лечение. Выбор варианта терапии определялся лечащим врачом с учетом клинической ситуации и сопутствующей патологии.

Все пациенты на основании проводимой антикоагулянтной терапии были разделены на две группы. Пациентам первой группы проводилась монотерапия апиксабаном в дозе 10 мг 2 раза первые 7 суток, затем 5 мг 2 раза получали – 37 больных (21 мужчина, 16 женщин, в возрасте от 24 до 80 лет, средний возраст составил 49,8 ± 14,4года). Распределение по уровню проксимальной окклюзии было следующим: главные легочные артерии – 43,2 %, долевые – 35,2 %, сегментарные артерии – 21,6 %. Источником ТЭЛА у всех пациентов являлись вены нижних конечностей с уровнем поражения: голени 56,8 %, бедренно-подколенный сегмент – 35,1 %, илео-феморальный сегмент – 8,1 %. Окклюзивный тромбоз был у 67,6 % пациентов, неокклюзивный – у 32,4 %. Флотация тромба, не требовавшая хирургического лечения, была у 13,5 %.

Пациентам второй группы проводилась терапия фраксипарином в лечебной дозировке, в течение 4–5 дней в среднем 4,8 ± 0,1 дня, с последующим переходом на апиксабан в дозе 10 мг 2 раза первые 2–3 суток, затем 5 мг 2 раза (НМГ + апиксабан) – 32 пациента. Мужчин было 13, женщин – 19. Возраст больных колебался от 28 до 91 года, средний возраст – 56,8 ± 17,14 лет. Распределение пациентов по уровню проксимальной окклюзии: главные легочные артерии – 37,5 %, долевые – 37,5 %, сегментарные артерии – 25 %. Источником ТЭ-ЛА у всех пациентов являлись вены нижних конечностей с уровнем поражения: голени 56,3 %, бедренно-подколенный сегмент – 34,3 %, илео-феморальный сегмент – 9,4 %. Окклюзивный тромбоз был у 53,1 % больных, неокклюзивный – у 46,9 % больных. Флотация тромба, не требовавшая хирургического лечения, была установлена у 18,8 %.

Всем больным при поступлении и в динамике через 12–14 дней выполняли общеклинические и биохимические исследования крови, Д-димер, ЭхоКГ, УЗДГ вен нижних конечностей, КТ-ангиопульмонографию. Повреждение миокарда оценивалось по уровню Т-теста и мозгового натрийуретического пептида. Диагноз заболевания был установлен у всех пациентов в первые сутки пребывания в стационаре. Срок наблюдения за пациентами составил период наблюдения в стационаре.

На основании сравнения данных инструментальных исследований анализировали эффективность проводимой терапии.

Критериями эффективности проводимой терапии служили:

• - оценка степени реканализации вен нижних конечностей по данным УЗДГ. Градация степеней реканализации осуществлялась следующим образом:

• 1)    выраженная реканализация - уменьшение объема внутрисосудистых тромботических масс до 2/3 сечения просвета вены;

• 2)    начало реканализации - появление в вене единичных разобщенных потоков крови пристеночно и в просвете сосуда до половины сечения просвета вены;

• 3)    нет реканализации - отсутствие динамики по сравнению с изначальными данными.

• -    динамика ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца: уменьшение размеров правого желудочка, правого предсердия, легочной гипертензии, степени трикуспидальной регургитации;

• -    уменьшение количества и объема тромботических масс в легочных артериях по данным КТ-ангиопульмонографии.

Для оценки объема поражения легочного русла применялась математическая модель, в которой, в зависимости от процента обтурации просвета и калибра артерии, присваивалось разное количество баллов (табл. 1).

Таблица 1

Математическая модель оценки степени обструкции легочных артерий

Калибр артерии	Процент перекрытия просвета артерии тромботическими массами	Баллы	Количество пораженных артерий
Ствол легочной артерии		25
Главная легочная артерия	> 50 %	20
	< 50 %	10
Долевая легочная артерия	> 50 %	7
	< 50 %	4
Сегментарная легочная артерия	> 50 %	2
	< 50 %	1
Итого баллов:

Данная модель является условной, так как не отражает истинной тяжести поражения легочной артерии, но может использоваться для оценки массивности объема тромботических масс при поступлении больного в стационар и в динамике.

Результаты исследования. У всех пациентов при проведении УЗДГ вен нижних конечностей в динамике флотация тромбов отсутствовала. У пациентов второй группы статистически достоверно чаще, чем у больных первой группы наблюдались признаки выраженной раканализации (табл. 2).

Таблица 2

Степень реканализации тромбоза вен нижних конечностей у пациентов, получающих апиксабан в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Группа больных	Выраженная рекалализация %	Начало реканализации %	Нет реканализации %
Апиксабан n-37	24,4	37,8	37,8
НМГ + Апиксабан n-32	50	18,8	31,2
р	0,03	0,09	0,54

При анализе динамики ЭхоКГ показателей перегрузки правых отделов сердца (уменьшение размеров правого желудочка, правого предсердия, легочной гипертензии, трикуспидальной регургитации) установлена малая положительная динамика во всех группах сравнения (табл. 3).

Таблица 3

ЭхоКГ критерии перегрузки правых отделов сердца до и после лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Показатель	Группа больных		р
	Апиксабан n-37	НМГ + Апиксабан n-32
Размеры правого желудочка при поступлении	2,9 ± 0,4 см	2,8 ± 0,5 см	0,36
Размеры правого желудочка в динамике	2,8 ± 0,1 см	2,7 ± 0,9 см	0,5
Дилатация правого предсердия более 65 мл при поступлении	24,3 %	28,1 %	0,71
Дилатация правого предсердия более 65 мл в динамике	18,9 %	21,9 %	0,76
Среднее давление в легочной артерии при поступлении	42,6 ± 12 мм рт.ст.	45,1 ± 16,1 мм рт.ст.	0,48
Среднее давление в легочной артерии в конце лечения	39,9 ± 11,6 мм рт.ст.	37,1 ± 14,8 мм рт.ст.	0,38
Трикуспидальная регургитация ≥ 2ст. при поступлении	32,4 %	34,4 %	0,86
Трикуспидальная регургитация ≥ 2ст. в конце лечения	29,7 %	31,3 %	0,93

Оценивая клинико-рентгенологические и ЭхоКГ показатели, в процессе терапии в разных группах сравнения не установлено преимуществ какой-либо схемы лечения (р > 0,05).

При проведении корреляционного анализа установлена слабая зависимость динамики ЭхоКГ критериев перегрузки правых отделов сердца от сроков начала лечения у пациентов, получавших терапию апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином, r = 0,14 и r = 0,16 соответственно.

Проанализировав данные результатов КТ-ангиопульмонографии при поступлении и в динамике, установлено, что у пациентов второй группы реканализация легочных артерий наступала быстрее и была более выраженной (р < 0,01) (табл. 4). У пациентов этой группы сравнения достоверно чаще отмечалось полное восстановление кровотока по малому кругу кровообращения 31,2 %, чем в первой группе – 13,5 % (р = 0,05) (рис. 1).

Таблица 4

Балльная оценка объема поражения легочного русла до и после лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Группа больных	Объем поражения легочного русла		р < 0,05
	при поступлении	при завершении госпитального этапа
Апиксабан n-37	20,6 ± 20,3	14,1 ± 11,2	р = 0,04
НМГ + Апиксабан n-32	21,5 ± 19,8	12,1 ± 8,3	р < 0,01

Во всех группах сравнения установлена корреляционная зависимость (r = 0,81, r = 0,86) уменьшения объема поражения легочного русла от сроков начала антикоагулянтной терапии (рис. 2).

Рис. 1. Степень восстановления кровотока в малом круге кровообращения у пациентов, получавших апиксабан в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Сроки начала антикоагулянтной терапии

Рис. 2. Эффективность лечения апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином в зависимости от времени начала антикоагулянтной терапии от первых проявлений болезни

Основным осложнением антикоагулянтной терапии являются геморрагические осложнения. Они подразделяются на малые (носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематурия) и большие (геморрагические инсульты, желудочные кровотечения, гематомы) кровотечения. Большие кровотечения не возникли ни в одной из групп, а малые – во всех группах сравнения практически с одинаковой частотой (табл. 5).

Геморрагические осложнения при лечении апиксабаном в монотерапии и в сочетании с фраксипарином

Таблица 5

Группа больных	Геморрагические осложнения
	Малое кровотечение	Большое кровотечение
Апиксабан n-37	5,4 %	0
НМГ + Апиксабан n-32	9,4 %	0
р	0,51	1

Выводы. 1. По динамике фиксации и лизиса флотирующего тромба применения фрак-сипарина и апиксабана более эффективно в сравнении с монотерапией апиксабаном в остром периоде заболевания (до 14 дней), что проявляется в более высоких показателях выраженной реканализации тромба (50 % и 24,4 % соответственно, р = 0,03).

• 2.    Во всех группах сравнения установлена высокая корреляционная зависимость уменьшения объема тромботических масс в легочном русле от сроков начала антикоагулянтной терапии. Однако у больных, получавших терапию фраксипарином с последующим переходом на апиксабан, уменьшение объема тромботических масс в легочных артериях наступало выраженнее, чем у больных принимавших только апиксабан.

• 3.    Независимо от варианта антикоагулянтной терапии установлена медленная регрессия признаков перегрузки правых отделов сердца, независимо от сроков развития заболевания. Это свидетельствует о возможности формирования хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, что требует динамического ЭхоКГ контроля и после выписки из стационара.

• 4.    Большие кровотечения за период наблюдения не отмечались ни в одной из групп сравнения, малые – во всех группах, с одинаковой частотой – 5, 4 %, 9,4 % (р > 0,05).