Сравнение клинической активности двух оксазолидинонов - линезолида и тедизолида: неоправданные ожидания

Острые бактериальные инфекции кожи и подкожных структур (ИКПС) являются одними из наиболее распространенных инфекций в хи‑ рургической и онкологической практике. ИКПС обусловлены, прежде всего, резистентными грампо‑ ложительными микроорганизмами: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faeca-lis, E. faecium и др. [1]. Количество антибиотиков, активных в отношении высокорезистентных грамположительных микроорганизмов, весьма ограничено, поэтому появление в клинической практике каждого нового антибиотика вызывает огромный практический интерес у клиницистов. Для онкологов это особенно важно, поскольку все онкологические больные имеют дефекты иммун‑ ной системы и инфекционные осложнения у них протекают очень тяжело, особенно инфекции, вы‑ званные резистентными возбудителями [2, 3].

Целью исследования явился обзор литера‑ турных данных по сопоставлению клинический и микробиологической активности двух оксазо‑ лидинонов: линезолида, который используется в онкологической клинике уже в течение многих лет и к которому уже зарегистрировано появление резистентных энтерококков и стафилококков, и нового антибиотика – тедизолида.

Материал и методы

В обзор включены данные клинических и in vitro исследований за 2015–18 гг., полученные с официальных веб‑сайтов (rlsnet.ru, eucast.org, medlux.ru), и данные по анализу 2 114 штаммов, выделенных в «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Бло‑ хина» МЗ РФ в 2014–16 гг. Идентификация воз‑ будителей проводилась на масс‑cпектрометре (MALDI TOF), антибиотикограмма была получена с использованием микробиологических анализато‑ ров WalkAway и VITEK‑2.

Результаты

По данным «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохи‑ на» МЗ РФ, количество VRE ( Enterococcus faecalis и E. faecium ) за исследуемые годы составило в среднем 4–7 %, а линезолид‑резистентных ( LR )

штаммов, которые были впервые выявлены в 2016 г., – 3–7 % (табл. 1). Количество MRSA ко‑ лебалось от 10 до 21 %. Количество ванкомицин‑ резистентных золотистых стафилококков ( VRSA ) было значительно меньше – 2–3 %, а число линезолид‑резистентных золотистых стафилокок‑ ков ( LRSA ) составило 0–1 % (табл. 2). В целом ко‑ личество ванкомицин‑ и линезолид‑резистентных грамположительных микроорганизмов было не‑ велико, однако отмечена четкая тенденция к их увеличению (p>0,05).

Появление единичных LR грамположительных микроорганизмов эпидемиологической опасности пока не представляет, однако увеличивающееся количество ванкомицин‑резистентных штаммов требует назначения препаратов из группы оксазо‑ лиденонов. В течение нескольких лет в России был доступен единственный препарат из этой группы – линезолид, а недавно появился второй препарат – тедизолид. Тедизолид (активный метаболит теди‑ золида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолиденонов с активностью преимуще‑ ственно в отношении грамположительных микро‑ организмов. Он был одобрен в США и других странах только для лечения пациентов с ИКПС [7–9]. Это его единственное показание. Тедизолид обладает выраженной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, таких как MRSA , Streptococcus spp., Enterococcus faecalis (включая VRE ). Сравнительные данные по использованию двух оксазолидинонов представ‑ лены в табл. 3, при этом линезолид имеет более широкие клинические показания к применению, более широкий спектр антимикробной активности и в 2–3 раза более низкую стоимость курса терапии при расчете на рекомендованные по инструкции 10 дней лечения ИКПС для линезолида и 6 дней – для тедизолида. Кроме того, линезолид разрешен для применения в педиатрической практике у детей старше 5 лет.

Проведенное в НМИЦ онкологии им Н.Н. Бло‑ хина совместно с ФМБА г. Санкт‑Петербурга исследование эпидермальных стафилококков, выделенных из патологических материалов от он‑ кологических больных, показало: несмотря на то, что в целом МИК для тедизолида был значительно ниже, чем у линезолида, в части случаев, согласно данным EUCAST, эти показатели относились к порядку резистентных штаммов (табл. 4). Таким образом, все исследуемые штаммы эпидермаль‑ ных стафилококков также являлись и тедизолид‑ резистентными, что не позволило применить этот препарат при инфекциях, вызванных подобными микроорганизмами.

В связи с проблемами, связанными с опреде‑ лением чувствительности грамположительных микроорганизмов к тедизолиду и отсутствием его в плашках автоматических микробиологических анализаторов, рекомендовано экстраполировать результаты, полученные при исследовании чув‑ ствительности к линезолиду, на тедизолид в связи с их равнозначной чувствительностью in vitro [ 6 ] .

Различные исследования показали, что про‑ должительность лечения значительно влияет на эффективность терапии. Однако данные предыдущего рандомизированного контроли‑ руемого исследования, сравнивающего 5 дней и 10 дней лечения левофлоксацином у пациентов с целлюлитом, не показали разницы между ре‑ зультатами и зависимости от продолжительности лечения. Совсем недавно в двух исследованиях III фазы (ESTABLISH‑1 и ESTABLISH‑2) была продемонстрирована одинаковая клиническая эффективность тедизолида (200 мг один раз в день в течение 6 сут) и линезолида (600 мг два раза в день в течение 10 сут) у пациентов с ИКПС [7-9]. Исследования были проведены в соответствии с последними положениями ведомства США по контролю за продуктами и лекарствами. В ИКПС были включены целлюлит (рожистое воспаление), таблица 1

Динамика выявления резистентных e.faecalis/e.faecium из патологических материалов от онкологических больных

Препараты 2014 г.                          2015 г.                          2016 г. E. faecalis/E. faecium           E. faecalis/E. faecium           E. faecalis/E. faecium (n=489)                      (n=513)                      (n=417) Ванкомицин Линезолид 3,8–7,7 %                    3,7–4,8 %                    2,5–6,6 % 0                            0                        3,8–3,3 % таблица 2

Динамика выявления резистентных S. aureus из патологических материалов от онкологических больных

Препараты 2014 г.                          2015 г.                          2016 г. n=160                     n=194                     n=341 Оксациллин Ванкомицин Линезолид 10,6 %                      10,8 %                      21,1 % 1,8 %                       2,0 %                       2,9 % 0 %                        1,0 %                       1,8 % раневые инфекции, кожные абсцессы, региональ‑ ные и системные признаки инфекции. Не было еди‑ ного мнения в определении тяжести заболевания при ИКПС. Однако были предложены некоторые базовые критерии: лихорадка, лейкоцитоз, крите‑ рии сепсиса (синдром системной воспалительной реакции – ССВР), площадь поражения, лимфаде‑ нопатия, повышение количества палочкоядерных нейтрофилов. В объединенном анализе подгрупп III фазы тедизолида было оценено влияние различ‑ ных показателей тяжести заболевания у пациентов с ИКПС во время манифестации инфекционного процесса. В ESTABLISH‑1 пациенты в возрасте

18 лет и старше получали исключительно перо‑ ральную терапию. В ESTABLISH‑2 пациенты в возрасте 12 лет и старше первоначально получали внутривенную терапию в течение 24 ч и при нали‑ чии клинического ответа могли быть переведены на пероральный препарат. Оба исследования исклю‑ чали пациентов, которые получали антибиотики с грамположительной активностью в течение 96 ч до первой дозы исследуемого препарата [10-12]. Первичной конечной точкой было снижение площади поражения ≥20 % через 48–72 ч после начала ис‑ следования препарата. Вторичной конечной точкой был клинический ответ, который оценивался через таблица 3

Сравнение линезолида и тедизолида по разным параметрам [15]

Параметры

Линезолид

Тедизолид

Возраст

5 лет и старше

Лекарственная форма

Клинические рекомен‑ дации

Микробиологическая эффективность

Биодоступность при приеме внутрь Связь с белками Выведение

Режимы лечения (инфузии и перорально)

Средняя cтоимость курса лечения (руб.) [16] Таблетки

• 1.    Таблетки

• 2.    Суспензия для приема внутрь

• 3.    Раствор для инъекций

• 1.    Пневмония

• 2.    Инфекции кожи и мягких тканей

• 1.    Staphylococcus spp (включая MRSA)

• 2.    Enterocococcus spp (включая E. faecalis и E. faecium, VRE )

• 3.    Streptococcus spp

• 4.    Коринебактерии

• 5.    Грамотрицательные аэробы ( Pasteurella canis и

• P. multocida)

• 6.    Анаэробы

• 7.    Хламидия пневмонии

100 %

31 %

Почками (40 % – в виде метаболита и 30–35 % в виде неизмененного препарата)

Через кишечник – 6 и 3 % соответственно Пневмония – 600 мг × 2 раза в сут, 10–14 дней Энтерококовые инфекции – 600 мг ×

2 раза в сут, 14–28 дней

12 000

Инфузии

20 000

18 лет и старше

• 1.    Таблетки

• 2.    Раствор для инъекций

• 1.    Инфекции кожи и мягких тканей

• 1.    Staphylococcus aureus (включая MRSA)

• 2.    Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, группа S. anginosus, S. intermedius, S. constel-latutus

• 3.    E. faecalis

91 %

70–90 %

Печенью, кишечником – 82 %

Почками – 18 %

Инфекции кожи и мягких тканей – 200 мг × 1 раз в сут, 6 дней

36 000

35 000

таблица 4 выявление оксазолидинон-резистентных S. epidermidis в онкологической клинике. Сравнение активности линезолида и тедизолида [4, 17]

№	Патологический материал	Антибактериальные препараты/ Пограничные значения МПК (мг/л) EUCAST: 4 мкг/мл –линезолид и
		Оха	0,5 мкг/мл – тедизолид Lnz	Tdz
1	Мокрота	256	32	2
2	Раневое отделяемое	256	32	2
3	Раневое отделяемое	64	32	32
4	Катетер	128	32	2
5	Катетер	128	32	32
6	Кровь из вены	64	32	32

Примечание: Oxa – оксациллин, Lnz – линезолид, Tdz – тедизолид.

7–14 дней после окончания терапии. В исследова‑ ниях оценивали следующие параметры: площадь поражения, лихорадка (≥38°C), количество лей‑ коцитов (WBC) (≥10 000 или <4 000 клеток/мм³), ССВР (2 или более из следующих: температура <36°C или >38°C, частота сердечных сокращений >90 ударов в мин, частота дыхания >20 вдохов в мин, WBC <4000 или >12000 клеток/мм³ или >10 % палочкоядерных нейтрофилов), лимфаденопатия, наличие незрелых нейтрофилов (>10 % палочко‑ ядерных нейтрофилов), проводили оценку по раз‑ личным шкалам. В сравнительное исследование были включены 1333 пациента : тедизолид ( n=664 ) и линезолид ( n=669). Больные были сопоставимы по сравниваемым параметрам. В обеих группах от‑ мечена высокая частота лимфаденопатии : 524/664 (78,9 %) и 524/669 (78,3 %) соответственно. Около половины пациентов в каждой группе имели по‑ вышение количества лейкоцитов. Области кож‑ ного поражения >300 см² наблюдались у 228/664 (34,3 %) пациентов, получавших тедизолид, и у 220/669 (32,9 %) пациентов, получавших линезо‑ лид. У части пациентов обеих групп наблюдалась лихорадка, незрелые нейтрофилы в общем анализе крови и признаки ССВР. Клинический ответ в ранних и посттерапевтических точках оценивали в зависимости от степени тяжести заболевания. Ранние показатели клинического эффекта были одинаковыми в обеих группах по всем сравнивае‑ мым параметрам. Кроме того, при оценке групп пациентов, выделенных в зависимости от степени тяжести течения инфекции, достоверных различий выявлено не было.

Заключение

Таким образом, тедизолид и линезолид ока‑ зались равно эффективными в отношении VRE и MRSA in vitro, хотя в постмаркетинговых иссле‑ дованиях предпочтение было отдано тедизолиду [13, 14]. Ошибочные выводы были сделаны при сравнении реальных минимальных ингибирую‑ щих концентраций (МИК) обоих препаратов в отношении резистентных грамположительных микроорганизмов. Сравнительная оценка МИК должна производиться в соответствии с параме‑ трами, утвержденными EUCAST. В отношении линезолида и тедизолида эти параметры различны. Сравнение было проведено некорректно. При‑ мером неправильной трактовки полученных ре‑ зультатов являются две работы, где представлены результаты по тестированию 196 и 425 штаммов в отношении этих антибиотиков. МИК (90) MRSA к тедизолиду составил 0,5–1 мкг/мл, в то время как к линезолиду – 2 мг/мл. Был сделан вывод в пользу тидезолида, так как его МИК в 2–4 раза была ниже, чем к линезолиду. Однако, согласно данным EUCAST, пограничные МИК для теди‑ золида составляют 0,5 мг/мл, а для линезолида – 4 мг/мл [17]. Это означает, что в приведенных исследованиях МИК для тедизолида граничила с резистентностью («промежуточная» чувствитель‑ ность), а в отношении линезолида полученнная МИК была в 2 раза ниже пограничной и соответ‑ ствовала «чувствительной» зоне. В отношении стрептококков: МИК для тедизолида колебалась от 0,03 до 0,25 мкг/мл, для линезолида – от 0,12 до 1 мкг/мл. Сравнение МИК двух препаратов между собой позволило сделать ошибочные выводы о большей активности тедизолида. Однако, согласно данным EUCAST, пограничные МИК составляют для тедизолида 0,5 мг/мл, а для линезолида ≤2 мг/мл и >4 мг/мл (соответственно «чувствительная» и «резистентная» зоны) [17]. Согласно вышепри‑ веденным данным, для стрептококков МИК для обоих препаратов были в 2 раза ниже пограничной чувствительной зоны, т.е. их in vitro активность была одинакова, тогда как в другом исследовании МИК для тедизолида была погранична с резистент‑ ной и составила 0,5 мг/мл. Что касается E. faecalis и VRE (E. faecium не заявлен как чувствительный к тедизодилу, поэтому сравнения не проводились), то МИК (90) составили 0,5 мг/мл против 2 мг/мл соответственно для тедизолида и линезолида. Однако согласно рекомендациям EUCAST, по‑ граничная зона для энтерококков для линезолида составила 4 мг/мл, что в 2 раза выше полученной исследователями, а в отношении тедизолида МИК вообще пока не определена [17]. Поэтому описание сравнения МИК в отношении всех грамположи‑ тельных бактерий для тедизолида в 4 раза ниже, чем для линезолида, не имеет никаких оснований, а выводы о больших потенциях тедизолида оши‑ бочны, поскольку пограничные концентрации, рекомендованные EUCAST для обоих препаратов, абсолютно различны. В целом, согласно выводам вышеуказанных работ, клиническая и микробиоло‑ гическая эффективность тедизолида и линезолида были сравнимы.

Таким образом, анализ сравнительной (ESTAB‑ LISH‑1 и ESTABLISH‑2) эффективности линезо‑ лида и тедизолида при инфекциях кожи и мягких тканей показал равную их эффективность при введении линезолида в дозе 600 мг 2 раза в день в течение 10 сут против тедизолида 200 мг 1 раз в день в течение 6 сут. Частота побочных эффек‑ тов также была сравнима. В настоящее время нет единого мнения по длительности терапии подоб‑ ных инфекций. Рекомендации в целом сводятся к 7–14 и более дням (до 6 нед) в зависимости от течения основного заболевания. В проведенных исследованиях нет группы сравнения с 6‑дневным лечением линезолидом, хотя бы в качестве про‑ межуточной точки, доказывающей, что 6‑дневный режим линезолида уступает таковому при введении тедизолида. Это доказало равнозначность 6‑ и 10‑ дневного режима лечения для тедизолида и линезо‑ лида соответственно. Эффективности тедизолида в отношении линезолид‑резистентных штаммов также не выявлено. Кроме того, спектр активности линезолида значительно превышает таковой для тедизолида и включает все энтерококки и анаэроб‑ ные микроорганизмы, а также не только инфекции мягких тканей, но и различные пневмонии (табл. 4). Однако даже 6‑дневный режим тедизолида, со‑ гласно заявленным российским ценам, в 2–3 раза превышает 10‑дневный курс лечения оригиналь‑ ным линезолидом (а в настоящее время доступны и более дешевые генерики) [13, 14, 16].

Выводы

Исходя из вышеизложенного, тедизолид уступа‑ ет линезолиду не только по спектру антимикробного