Сравнение тромболитических препаратов 2-го и 3-го поколений у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и назначением тикагрелора не позднее 3 часов после окончания фибринолиза по частоте и тяжести кровотечений

В настоящее время с географическим распростра-нием катетеризационных лабораторий позволяет выполнять первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) все большему количеству пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и подъемом сегмента ST (ОКСспST). Однако в России имеется множество населенных пунктов, удаленность которых не позволяет доставить вышеназванных пациентов в ближайшую катетеризационную лабораторию в течение 2 часов от первого медицинского контакта. В подобных случаях оптимальным является фармакоинвазивный подход, что согласуется с настоящими рекомендациями Европейского общества кардиологов [1]. Эффективность и безопасность фармакоинвазивного подхода была доказана в крупном рандомизированном исследовании STREAM [2].

Основными требованиями, предъявляемыми к препаратам для тромболитической терапии (ТЛТ), являются эффективность, возможность и удобство применения

Бочаров А.В., Сидоров Д.В., Попов Л.В.

СРАВНЕНИЕ ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ 2-ГО И 3-ГО ПОКОЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST И НАЗНАЧЕНИЕМ ТИКАГРЕЛОРА НЕ ПОЗДНЕЕ 3 ЧАСОВ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ФИБРИНОЛИЗА ПО ЧАСТОТЕ И ТЯЖЕСТИ КРОВОТЕЧЕНИЙ

Табл. 1. Сравнительная характеристика тромболитических препаратов Актилизе и Пуролаза

Характеристика Актилизе Пуролаза Поколение 2 3 Тип плазминогена Тканевой Урокиназный Период полувыведения, мин. 4–8 30–42 Способы внутривенного введения Болюс + инфузия Болюс + инфузия Эффективность через 90 мин., % 75 Нет данных Частота реокклюзий, % 10–15 4–5 бригадами скорой медицинской помощи, безопасность, а также приемлемая стоимость. Наиболее опасными и частыми осложнениями ТЛТ являются кровотечения.

Сегодня для проведения ТЛТ у больных ОКСспST наиболее часто применяются тромболитические препараты 2 и 3 поколений, в частности альтеплаза (Актилизе) и рекомбинатная проурокиназа (Пуролаза), соответственно. Сравнительная характеристика вышеназванных препаратов приведена в таблице 1.

Широкое применение стентирования коронарных артерий у больных ОКСспST после ТЛТ сделало актуальным вопрос назначения антитромбоцитарной терапии. Доказано снижение сердечно-сосудистой смертности и повторных инфарктов миокарда в группе пациентов ЧКВ при назначении тикагрелора по сравнению с кло-пидогрелем [3], однако исключались пациенты после ТЛТ. И если раннее назначение после ТЛТ клопидогреля изучено во многих исследованиях, наиболее крупными из них являются COMMIT и CLARITY [4; 5], то назначение тикагрелора, за исключением исследования TREAT [6], практически не изучалось.

В рандомизированном исследовании PLATO [3], которое доказало абсолютное преимущество тикагрелора над клопидогрелем у пациентов с ОКС, однако критерием исключения являлся проведенный фибринолиз.

Единственное крупное рандомизированное исследование, изучавшее назначение тикагрелора у больных ОКСспST после ТЛТ, было исследование TREAT [6], которое доказало одинаковые риски геморрагических осложнений между отсроченным назначением тикагрело-ра и клопидогреля в вышеназванной когорте пациентов согласно критериям TIMI [7] и BARC [8]. Однако время от момента ТЛТ до рандомизации больных по назначению тикагрелора или клопидогреля в данном исследовании составило более 11 часов.

В нем по критериям геморрагической безопасности сравнили тромболитические препараты 2 и 3 поколений (актилизе и пуролаза, соответственно) у больных ОКСспST после проведения тромболизиса при раннем назначении тикагрелора.

Материалы и методы

Данное исследование является одноцентровым ретроспективным нерадомизированным исследованием. Набор осуществлялся в период с 2014 по 2019 годы.

Включались пациенты с ОКСспST, которым была проведена неэффективная ТЛТ альтеплазой или рекомби-натной проурокиназой и после ее окончания назначен тикагрелор, также не позднее 6 часов выполнено ЧКВ. Осуществлялся следующий режим назначения тикагре-лора — нагрузочная доза 180 мг не позднее 3 часов от момента окончания тромболизиса, затем — 90 мг 2 раза в сутки ежедневно.

В исследование был включен 101 больной: группа альтеплазы (n = 71) — в качестве тромболитического препарата применялась актилизе и группа проурокиназы (n = 30) — использовалась пуролаза.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 75 лет, отсутствие приверженности к лекарственной терапии, противопоказания к приему дезагрегантов, наличие заболеваний, лимитирующих выживаемость, онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка менее 30%, выполненное ранее ЧКВ или аортокоронарное шунтирование, предшествующий постоянный прием блокаторов P2Y12 рецепторов или пероральных антикоагулянтов.

Наблюдение проводилось на госпитальном и амбулаторном этапах на протяжении 30 суток после выполнения ТЛТ.

Конечными точками наблюдения являлись любые учитываемые кровотечения по шкалам TIMI [7] и BARC [8]. Оценка влияния стратегий на «большие» кардиоваскулярные события не проводилась.

Все пациентыдали согласие на обработку персональных данных и медицинские вмешательства. Исследование соответствовало стандартам Хельсинской декларации. Согласно законодательства РФ одобрения локального этического комитета не требовалось.

Статистическую обработку проводили при помощи программы Statistica версии 13.3 (TIBCO SoftwareInc., 2017, http://statistica.io ). Результаты представлены медианой с интерквартильным размахом в виде 25% и 75% перцентилей при асимметричном распределении. Тип распределения количественных переменных оценивали по критерию Колмогорова — Смирнова с поправкой Лиллиефорса. При сравнении количественных данных применяли U — критерий Манна — Уитни с поправкой непрерывности. Для сопоставления качественных переменных использовали Хи-квадрат с поправкой Йетса. Отношение шансов (ОШ) развития неблагоприятных событий рассчитывали по четырехпольным таблицам. При расчете ОШ также определяли 95% доверительный интервал (95% ДИ). Достоверными различия между группами считались при p <0,05.

Результаты

Достоверных различий между группами по клиникодемографическим выявлено не было (табл. 2).

Анализ результатов не выявил достоверных различий между группами по частоте и рискам возникновения геморрагических осложнений (табл. 3).

Табл. 2. Клинико-демографическая характеристика групп

Показатель	Группа альтеплаза (n = 71)	Группа проурокиназа (n = 30)	p
Возраст, лет	61 [52,8; 65,1]	60 [51,4; 66,2]	0,64
Женский пол, чел (%)	11 (15,5)	4 (13,3)	0,98
Артериальная гипертензия, чел (%)	71 (100)	30 (100)	1,0
Дислипидемия, чел (%)	68 (95,8)	30 (100)	0,62
Сахарный диабет, чел (%)	17 (23,9)	6 (20)	0,86
Мультифокальныйатероскле-роз,чел (%)	32 (45,1)	17 (56,7)	0,4
Курение, чел (%)	24 (33,8)	9 (30)	0,89
Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, чел (%)	26 (36,6)	10 (33,3)	0,93
Постоянный прием нестероидных противовоспалительных средств, чел (%)	28 (39,4)	8 (26,7)	0,32
Время от момента окончания ТЛТ до назначения тикагрелора, мин.	124 [60; 178]	135 [71; 177]	0,73

Табл. 3. Результаты исследования

Показатель	Группа альтеплаза (n = 71)	Группа проурокиназа (n = 30)	p
Классификация кровотечений TIMI
Незначительные кровотечения, чел (%)	5 (7)	2 (6,7)	0,72
Умеренные кровотечения, чел (%)	2 (2,8)	0 (0)	0,88
Большие кровотечения, чел (%)	1 (1,4)	0 (0)	0,66
Классификациякровотечений BARC
Тип 1, чел (%)	4 (5,6)	1 (3,33)	0,99
Тип 2, чел (%)	3 (4,2)	1 (3,33)	0,73
Тип 3–5, чел (%)	1 (1,4)	0 (0)	0,66
Внутричерепные кровотечения, чел (%)	0 (0)	0 (0)	1,0
Смертельные кровотечения, чел (%)	0 (0)	0 (0)	1,0
Все кровотечения, чел (%)	8 (11,3)	2 (6,7)	0,73

Обсуждение

Единственным крупным исследованием, посвященным изучению геморрагической безопасности раннего назначения тикагрелора у больных ОКСспST после ТЛТ, было исследование TREAT [6; 9]. Согласно условиям проведения вышеназванного исследования оценивались частота и тяжесть кровотечений по шкалам TIMI, PLATOи BARC. Сроки наблюдения составляли согласно следующим периодам: выписка из стационара или седьмые сутки нахождения в стационаре, 30 суток, 6 месяцев и 12 месяцев после включения в исследование. Пациенты, включенные в исследование, получали разные тромболитические препараты: тенектеплаза, альтеплаза, ретеплаза, проурокиназа, стрептокиназа, однако оценки по частоте возникающих осложнений и нежелательных сердечно-сосудистых событиях в зависимости от поколения тромболитика не проводились. Среднее время от момента начала фибринолиза до нагрузки клопидогрелем или тикагрелором составило чуть менее 11,5 часов. Оно доказало безопасность раннего применения тикагрелора после проведенной ТЛТ у пациентов ОКСспST, а именно в группах тикагрелора и клопидогреля частота крупных кровотечений составляла 0,73% и 0,69%, соответственно, (абсолютная разница 0,04%, 95% доверительный интервал 0,49–0,58, p<0,001 для НЕ-превосходства), частота фатальных кровотечений — 0,16% и 0,11%, соответственно, (p = 0,67) и внутричерепных кровотечений — 0,42% и 0,37%, соответственно, (p = 0,82). Однако в группе тика-грелора было достоверно большее количество «малых» кровотечений по сравнению с группой клопидогреля — 3,24% и 2,01%, соответственно, (p = 0,02), что объясняется более сильным подавлением активности тромбоцитов тикагрелором и коррелирует с результатами исследования PLATO [3]. Тем не менее, следует обратить внимание на то, что исследование TREAT не предназначалось для оценки преимущества терапии тикагрелором над клопидогрелем, оценки безопасности назначения тикагрелора в срок не позднее 3 часов от момента окончания фибринолиза, а также для сравнения безопасности тромболитических агентов различных поколений при раннем назначении тикагрелора.

В доступной нам литературе мы не нашли ни одного исследования сравнения геморрагической безопасности тромболитических препаратов 2 и 3 поколений у пациентов ОКСспST после ТЛТ при раннем назначении тикагрелора.

Главной целью исследования было сравнение альте-плазы и рекомбинатной проурокиназы в группе больных ОКСспST после ТЛТ при раннем назначении тикагрелора по критериям геморрагической безопасности.

В исследовании нами не было получено достоверных различий по всем критериям геморрагической безопасности между группами альтеплазы и проурокиназы, а именно: частоте кровотечений (ОШ=1,78; 95% ДИ = 0,35÷8,91; p = 0,73), частоте «тяжелых» кровотечений (p = 0,66) и частоте «нетяжелых» кровотечений (ОШ = 1,53; 95% ДИ = 0,3÷7,84; p = 0,9).

Таким образом, результаты исследования говорят об отсутствии достоверных различий по критериям геморрагической безопасности между тромболитическими препаратами 2 и 3 поколений у больных ОКСспST после ТЛТ при раннем назначении тикагрелора. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению геморрагической безопасности стратегии раннего назначения тикагрелора у больных с ОКСспST после проведения фибринолиза тромболитическими препаратами различных поколений.

Вывод

Отсутствуют достоверные различия по критериям геморрагической безопасности между группами пациентов с ОКСспST и ранним назначением тикагрелора после ТЛТ альтеплазой или рекомбинатной проурокиназой.

Бочаров А.В., Сидоров Д.В., Попов Л.В.

СРАВНЕНИЕ ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ 2-ГО И 3-ГО ПОКОЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST И НАЗНАЧЕНИЕМ ТИКАГРЕЛОРА НЕ ПОЗДНЕЕ 3 ЧАСОВ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ФИБРИНОЛИЗА ПО ЧАСТОТЕ И ТЯЖЕСТИ КРОВОТЕЧЕНИЙ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).