Сравнительная клинико-ангиографическая оценка отдаленных результатов коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца при использовании стентов с различным лекарственным покрытием

ВАК 14.01.26

Формирование рестеноза после имплантации коронарных стентов продолжает оставаться одной из основных проблем при эндоваскулярном лечении больных с коронарным атеросклерозом. В ходе проведенного исследования проанализированы, в сравнительном аспекте, частота и характер развивающихся рестенозов в отдаленном периоде после имплантации в коронарное русло стентов «Cypher» покрытого сиролимусом («Cordis, Johnson & Johnson», (США) и «eucaTAХ» с двойным покрытием – искусственным гликокаликсом (искусственный эндотелий) и паклитакселем (eucatech AG, Германия) у больных с хронической ИБС. Обосновано преимущество стента «Cypher», в снижении частоты рестеноза и повторных эндоваскулярных вмешательств в отдаленном периоде у больных ИБС. Ключевые слова: коронарное стентирование; рестеноз; коронарный стент eucaTAX; стент «Cypher».

Поступила в редакцию 13 июня 2012 г.

С.П. Мироненко,

Д.С. Ёлкина,

Н.В. Коледа,

О.В. Крестьянинов,

Е.И. Кретов,

А.В. Бирюков, 2012

Проблема ишемической болезни сердца (ИБС) остается одной из самых актуальных в современной медицине [1].

Основная причина ИБС – стенозирующее атеросклеротическое поражение коронарных артерий (КА) [2].

В последние годы «золотым» стандартом лечения гемодинамически значимого коронарного атеросклероза признано чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с использованием элютинирующих («покрытых») стентов на фоне активной антиагрегантной и липидоснижающей терапии [3].

На сегодняшний день объем эндоваскулярных вмешательств при атеросклерозе КА продолжает прогрессивно увеличиваться по отношению к другим методам энловаскулярной реваскуляризации миокарда. Создание внутрисосудистого протеза (стента) для поддержки сосудистой стенки после баллонной ангиопластики открыло совершенно новую эру лечения сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Лучшее понимание бимолекулярных особенностей регуляции клеточного цикла позволило разработать антипролифера-ционный подход к предупреждению раз- вития рестеноза (РС) внутри стента. Покрытые лекарством стенты позволяют создавать высокую концентрацию препарата в области возможного развития неоинтимы, а также уменьшать системный токсический эффект [5].

Основной проблемой при имплантации стентов в коронарное русло остается рестеноз (РС) в стентированном сегменте КА и, как следствие, возврат стенокардиии с возможным развитием коронарогенных осложнений. Известно, что РС развивается в ответ на повреждение сосудистой стенки баллоном, а его механизмы включают в себя пролиферацию соединительнотканных клеток, миграцию гладко-мышечных клеток (ГМК) и пролиферацию интимы и медии [6].

Особый интерес представляет коронарный стент «eucaTAX». Технология его производства направлена на снижение риска развития ранних и поздних осложнений и заключается в использовании двойного покрытия стента – нижний слой Camouflage® ProActive Coating, представляющий собой имитацию клеток эндотелия и био-растворимая полимерная матрица с гранулами пакли-такселя. Искусственный эндотелий состоит из плотных, высоко гидрированных полисахаридов, которые создают пространственный барьер, предотвращающий неспецифическую адсорбцию белков плазмы. Он имитирует гли-кокаликс мембран эндотелиоцитов, что определяет формирование антитромботического слоя стента [14].

После проникновения в эндотелий ГМК КА в месте имплантации стента (то есть в месте повреждения эндотелия) паклитаксель способствует снижению риска развития РС, оказывая ряд комплексных воздействий на клеточном уровне. В результате этого уменьшается синтез и секреция экстрацеллюлярного матрикса, пролиферация и миграция ГМК, что в свою очередь приводит к уменьшению неоинтимальной гиперплазии – основной причины развития РС в стенте [6]. В сравнении с другими цитостатиками паклитаксел обладает рядом возможностей, которые позволили использовать его в качестве антипролифера-тивного покрытия стентов, с целью предотвращения рестенозов. Это липофильность, способствующая быстрому прохождению через мембрану эндотелиоцитов, а также уникальный набор свойств, который позволяет добиться длительного антипролиферативного эффекта, даже в тех случаях, когда паклитаксел воздействует на эндоте-лиоциты короткое время и в очень низких дозах [15, 16]. Исходя из существующих отличий описанных выше стентов, представляло интерес сопоставить их клиническую эффективность при эндоваскулярном лечении больных ИБС с тяжелым коронарным атеросклерозом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

За период с 2007 г. по 2010 г. обследованы 191 больной с ИБС, имеющие ангиографически верифицированное атеросклеротической поражение гемодинамически значимое одной, двух или трёх магистральных КА, которым было выполнено коронарное стентирование (КС) с использованием стентов с различным дизайном и лекарственным покрытием.

Критерием исключения являлось: острый коронарный синдром, постинфарктные осложнения, требующие хирургической коррекции, острое нарушение мозгового кровообращения.

Все больные до и после эндоваскулярного вмешательства получали стандартную терапию аспирином, β–адре-ноблокатором и статинами, обязательным был прием Плавикса в течение 3–5 суток до и 12–18 месяцев после КС. Возраст больных варьировал от 36 до 81 года, преобладали мужчины – 135 (71%), женщин – 56 (29,3%).

Исходно пациенты с имплантированными стентами «Cypher» и «eucaTAX» были сопоставимы в группах по таким характеристикам, как пол, возраст, ИМ в анамнезе, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) II типа, а также по показателям параметров липидного профиля (табл. 1).

Преобладали больные в группах с II–III ФК стенокардии напряжения (CCS) и II ФК ХСН (NYHA), с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) (65 и 67% соответственно) и двухсосудистым поражением КА. Отдаленный срок наблюдения составил от 6 до 36 месяцев (табл. 1).

Достоверное отличие имелось по уровню двух показателей липидного спектра: ХС общ (ммоль/л) в группе «Cypher» (n = 95) среднее значение составило 5,11±1,2, а в группе «eucaTAX» (n = 96) средний показатель – 5,33±1,8 (p<0,05). ХС ЛВП (ммоль/л) в группе «Cypher» (n = 95) среднее значение составило 1,03±0,3, а в группе «eucaTAX» (n = 96) средний показатель – 1,18±0,3 (p<0,05) (табл. 1).

Всем больным была выполнена селективная КАГ по методике М.Р. Judkins (1967). Исследование проводилось путем пункции бедренной артерии по Сель-дингеру (трансфеморальный доступ), либо лучевой артерии (трансрадиальный доступ).

При оценки морфологии РС пользовались классификацией R. Mehran и соавт. Выделяют 4 типа РС внутри стента: I – локальный (длина менее 10 мм); II – диффузный (длина более 10 мм); III – пролиферативный (длина более 10 мм, выходящий за пределы стента); IV – окклюзия стента. В зависимости от локализации РС внутри стента I тип имеет 4 подтипа: IA – в месте перешейка

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных АГ – артериальная гипертония; ИМ – инфаркт миокарда;

СД II – сахарный диабет II типа; ТГ – триглицериды.

ХС ЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности

Показатель	Cypher (n = 95)	eucaTAX (n = 96)	p
Возраст	58,6±8,9	58,6±9,8	р >0,05
Пол
мужчины	65 (68%)	70 (73%)	р >0,05
женщины	30 (32%)	26 (27%)
Q негативный	20 (32%)	20 (21%)	р >0,05
Q позитивный	42 (68%)	44 (69%)
ИМ в анамнезе	62 (65%)	64 (67%)	р >0,05
АГ	91 (96%)	93 (97%)	р >0,05
СД II типа	23 (24%)	16 (17%)	р >0,05
ОХС	5,11±1,2	5,33±1,8	<0,05
ХС ЛНП, ммоль/л	3,05±1,4	3,36±1,8	р >0,05
ХС ЛПВП, ммоль/ л	1,03±0,3	1,18±0,3	<0,05
ТГ, моль/л	2,06±1	2,41±3,9	р >0,05

(соединения) двух частей стента; IB – маргинальный (на конце стента); IC – внутри стента; ID – множественный (на нескольких участках стента). Ангиографически РС характеризуется как сужение просвета артерии более чем на 50% через 6 месяцев после ЧКВ, по данным цифровой компьютерной обработки изображения [17]

По основным ангиографическим параметрам атеросклеротического поражения КА (локализация, процент стеноза) группы с имплантированным стентом «Cypher» и «eucaTAX» были сопоставимы между собой исходно. По диаметру и длине имплантированных стентов группы также не имели достоверных различий.

Пациентам выполнялось два типа ЧКВ: прямое стентирование и стентирование с предварительным бал-лонированием. По данным показателям получено достоверное отличие в сравниваемых группах.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью статистической программы Statistica 6,0. Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение. Достоверность отличий между группами оценивали при помощи критерия χ ² . Достоверными принимали отличия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительная оценка клинических и ангиографических результатов при использовании различных коронарных стентов с ЛП у больных ИБС в отдаленные сроки наблюдения позволила выявить частоту и характер РС, факторы риска развития РС, обосновать возможность повторного эндоваскулярного лечения. Данные аспекты изучены в двух выделенных группах.

В группе I с имплантированным стентом «Cypher» преобладало ЧКВ с предварительным баллонирова- нием КА, а в группе II пациентов с имплантированным стентом «eucaTAX» – прямое стентирование КА.

У больных группы I в отдаленном периоде наблюдения антиишемический эффект стентирования проявлялся достоверным уменьшением ФК стенокардии напряжения в 54 (56,8%) и ФК ХСН в 19 (20%) случаях. Дистанция теста шестиминутной ходьбы увеличилась на 22%. В группе II снижение ФК стенокардии отмечалось у троих пациентов (3%), а положительной динамики ФК ХСН не наблюдалось (табл. 2).

При анализе данных КАГ в динамике через 6–36 месяцев после ЧКВ у 49 (25,6%) больных из общего количества (n = 191) выявлены РС после коронарного стентирования. По рентгеноморфологическим параметрам в соответствии с принятыми критериями выделены два типа РС – локальные (менее 10 мм и «краевые») и диффузные (на всем протяжении стента, включая окклюзию).

По данным КАГ в группе I в отдаленный период у четырех пациентов имели место локальные РС – 4 (4,2%) из них в стенте – 2 (2,1%), краевой проксимальный – 2 (2,1%). Потеря просвета в стенте при РС у двух больных составила >75%, в одном случае <75% от площади стентированного сегмента и еще у одного больного имело место окклюзионное поражение. Диффузных РС в группе I больных (стент «Cypher», содержащий сиролимус) не было.

В группе II при анализе данных КАГ в динамике через 6–36 месяцев у 45 (46,8%) больных выявлены РС после ранее выполненного КС. У 43 (95,5%) больных РС наблюдался в стенте, в 2-х (4,4%) случаях РС зафиксирован выше имплантированного стента. В соответствии с рентгеноморфологическими критериями, диффузные РС выявлены у 26 (57,7%) пациентов, а локальные у 19 (42,2%) пациентов, в том числе, в стенте – 12 (26,6%), краевой проксимальный РС – 4 (8,8%), краевой дистальный РС– 3

Таблица 2

Динамика клинико-функциональных показателей (ФК ХСН, ФК	Группа пациентов	Показатель	До операции n = 95	После операции n = 95	p
		СН ФК I	1 (1%)	5 (5%)
СН) у больных I и II групп
		II	36 (38%)	82 (87%)	<0,05
		III	58 (62%)	8 (8%)
	I	IV	0 (0%)	0 (0%)
		ХСН ФК (NYHA) I	5 (5%)	0 (0%)
		II	82 (87%)	87 (92%)	<0,05
		III	8 (8%)	8 (8%)
		IV	0 (0%)	0 (0%)
		Показатель	До операции	После операции
			n = 96	n = 96
		СН ФК I	5 (5%)	3 (5%)
	II	II	36 (37%)	35 (87%)	>0,05
		III	50 (53%)	53 (8%)
		IV	5 (5%)	5 (0%)
		ХСН ФК (NYHA) I	8 (8%)	7 (7%)
		II	63 (66%)	64 (67%)	>0,05
		III	25 (34%)	25 (26%)
		IV	0 (0%)	0 (0%)

Таблица 3 Клинико-функциональная характеристика больных группы II при	Показатели		Подгруппа II A (больные с РС)		Подгруппа II Б (больные без РС)		p
			абс.	%	абс.	%
наличии и отсутствии	n		45	46,8	51	53,1
рестеноза (n = 96)	Пол
	мужской		31	67	39	78	p >0,05
	женский		14	33	12	22
	наличие ПИКС		31	67	33	66	p >0,05
	Q негативный		11	35	9	27
	Q позитивный		20	65	24	73
	СД II тип		12	30	4	8	p<0,05
	АГ		46	100	47	94	p >0,05
		I	2	4	3	6
		II	20	43	16	32
	СН ФК	III	22	49	24	56	p >0,05
		IV	2	4	3	6
		I	28	61	32	72
		II A	18	39	14	28
	ХСН	II Б	0	0	0	0	p >0,05
		III	0	0	0	0
		I	4	9	4	8
	ХСН ФК	II	32	69	27	54	p<0,05
	(NYHA)	III	10	22	15	38
		IV	0	0	0	0

(6,6%). У 12 (26,6%) больных степень РС составила от 50 до 75%, в 11 (24,4%) случаях >75% и у 23 (51,1%) больных имела место реокклюзия в ранее стентированном сегменте. Сравнительный анализ рентгеноморфологических характеристик показал, что РС диффузного типа чаще развивались во группе II, а локальные РС в группе I.

Особый интерес представляло изучение отдаленных результатов у больных группы II с позиции выявления возможных предикторов РС. Для этого больные группы II были разделены на две подгруппы – с наличием РС (II А) и без РС (II Б) (табл. 3).

Проведенный анализ показал, что достоверное отличие в выделенных подгруппах было связано с наличием сахарного диабета (СД) II типа в подгруппе II А, имевшим место у 12 (30%) больных, против 4 (8%) случаев в подгруппе II Б (p<0,05).

Существует мнение, что СД способствует развитию РС диффузного типа, независимо от модификации использованного стента [18]. Полученные нами данные подтверждают это положение: из 45 (46,8%) больных с наличием диффузного РС у 12 (30%) был СД II типа.

Большая частота формирования РС диффузного типа (II А подгруппа) ассоциировалась также с преобладанием в этой группе больных с АГ, гиперхолестеринемией, избыточным весом, являющихся, как и СД компонентами метаболического синдрома (МС), что указывает на его значимость в развитии РС. Однако данные проведенного нами корреляционного анализа показали достоверную корреляцию (р < 0,05) только с таким компонентом МС как СД.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что при использовании стентов с лекарственным покрытием Paclitaxel («eucaTAХ») частота возникновения РС достоверно выше, чем при использовании стентов с ЛП Sirolimus («Cypher»).

Имплантация стентов «eucaTAX» предрасполагала к большему числу случаев формирования диффузных РС, чем РС локального и «краевого» типа. При использовании стента «Cypher» РС носили исключительно локальный характер, что считается прогностически более благоприятным для исхода повторного эндоваскулярного лечения.

Больные с РС, выявленными в отдаленные сроки (6–36 месяцев) наблюдения, сопровождающимися клинической манифестацией коронарной недостаточности, требуют обоснования возможности повторной реваскуляризации миокарда методами ЧКВ или КШ.

Наш опыт свидетельствует о клиническом и ангиографическом успехе при повторном эндоваскулярном вмешательстве на рестенозированном сегменте у 34 (87,1 %) больных с РС. В 11 (32,3%) случаях было выполнено только баллонирование рестенозированного сегмента, а в 23 (67,6%) баллонная ангиопластика с имплантацией стен- тов с различным дизайном и ЛП. У 5 (12,8%) больных с РС подвергнутых повторному ЧКВ в связи с выявленным стенозом «de novo» в нативных КА, как следствие прогрессирования коронарного атеросклероза, была выполнена операция КШ. Таким образом, выбор наиболее оптимального способа реваскуляризации миокарда базируется на особенностях рентгенморфологии РС и рентгеноморфологической характеристики нативных КА.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами данные согласуются с результатами исследования И.В. Левицкого и соавт. (2011 г.), которыми было установлено, что РС диффузного типа значительно чаще встречаются после имплантации стентов с ЛП пак-литаксель («eucaTAX», «Axxion»), чем при имплантации стентов «Cypher», содержащих сиролимус (p<0,01). Этими авторами, так же как и в нашем исследовании, установлено, что после имплантации стентов «Cypher» ч а щ е ф ормируются РС локальные и «краевого» типа. При таком типе РС тактико-технические подходы ЧКВ сопряжены с меньшим риском и прогностически более благоприятны в отношении исхода вмешательства. [18]. Наличие локального РС в большинстве случаев при использовании стента «Cypher» также отмечено I. Iakovou и соавт. (2005 г.). Авторы отметили, что при использовании стента «Taxus» с ЛП паклитаксель в 50% был выявлен диффузный РС, а в 20% случаев реокклюзия [19, 20]. Результаты проведенного нами исследования согласуются также с данными Р.О. Широкова и соавт. (2010 г.), свидетельствующими о том, что при повторной КГ у больных при имплантации «Cypher» и «eucaTAX» че р ез 2 года п о с л е в м е шатель ства РС в группе с имплантированным стентом «еucaTAX» встречался достоверно чаще, чем в группе «Cypher» [21].

Анализ оценки эффективности эндоваскулярного лечения РС при его локальной форме свидетельствует о высоком непосредственном клиническом и ангиографическом результате в 100% случаев. Полученные нами данные согласуются с результатами R. Mehran и соавт. (1999 г.), установивших, что локальные РС стентов имеют благоприятный прогноз результатов повторного эндоваскулярного вмешательства, а при диффузном поражении клиническая и ангиографическая эффективность повторных эндоваскулярных вмешательств менее 50% случаев [17].

По данным А.Н.Федорченко и соавт. (2009 г.) – балон-ная ангиопластика должна быть методом выбора, особенно при возникновении локальных РС, так как именно в этих ситуациях достигаются лучшие непосредственные и отдаленные результаты вмешательства. Автор подчеркивает, что повторная дилатация безопасна, не сопровождается осложнениями и приводит к устойчивому положительному результату. На основании литературных данных и проведенного нами анализа можно заключить, что больным с локальными поражениями показана повторная баллонная ангиопластика. При диффузном

РС показания к имплантации стентов должны определяться с осторожностью, особенно у больных с СД. При повторном эндоваскулярном лечении и выборе покрытия стентов, следует учитывать результаты многочисленных исследований, доказавших высокую эффективность ЛП – сиролимус как наиболее активно воздействующего на процессы угнетения гиперплазии неоинтимы [22, 23].

Таким образом, клинико-функциональные и ангиографические результаты коронарного стентирования у больных ИБС в отдаленные сроки наблюдения (до 36 мес.) свидетельствуют о высокой эффективности использования стентов с лекарственным покрытием – сиролимус («Cypher»).

Наличие клинической манифестации коронарной недостаточности при верифицированном по данным КАГ рестенозе после коронарного стентирования требует решения вопроса о возможности повторной реваску-лярзации миокарда, в том числе и при асимптомных клинически рестенозах. Выбор метода реваскуляризации зависит от типа рестеноза и рентгеноморфологической характеристики нативных коронарных артерий. При диффузном рестенозе в сочетании с прогрессирующим коронарным атеросклерозом с достижением хирургического уровня в нативных коронарных артериях – альтернативой эндоваскулярной реваскуляризации является операция коронарного шунтирования.

Сравнительный анализ результатов КС в отдаленные сроки наблюдения (от 6 до 36 мес.) позволил установить более высокую (46,8%) частоту развития рестеноза при использовании стентов («eucaTAX») с лекарств е нным покрытием паклитаксель по сравнению со стентами «Cypher» с ЛП – сиролимус – 4,2%. Особеннос т ью рентген - морфологичекой характеристики рестеноза при использовании стентов с лекарственным покрытием – сироли-мус («Cypher») является локальный характер рестеноза, в отличие от стентов «eucaTAX» с лекарственным покрытием – паклитаксель, использование которых привело к развитию рестеноза преимущественно диффузного характера (57,7%). Важно отметить, что стенты с лекарственным покрытием – паклитаксель чаще вызывают рестеноз более выраженной протяженности и с высокой частотой реокклюзий (84,6%). При имплантации стентов «eucaTAX» среди больных с рестенозом частота (30%) сопутствующего сахарного диабета II типа и друг и х ком понентов метаболического синдрома выше по сравнению с больными без рестеноза после коронарного стентирования с использованием аналогичных стентов, где сахарный диабет II типа выявлен лишь в 8% случаев.