Сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности применения лефлуномида и узкополосной средневолновой УФ-терапии при псориазе

• ¹ Вв едение. Псориаз — хронический, иммунологически опосредованный рецидивирующий дерматоз мультифакториальной природы. Популяционная частота псориаза составляет от 0,1 до 5% [1-3].

Основные иммунологические нарушения при псориазе опосредуются системами Т- и В-лимфоцитов, а также цитокинами [4–6].

Лечение больных псориазом является сложной междисциплинарной проблемой, базируется на патогенетических и клинических аспектах дерматоза.

Перспективными направлением лечения больных псориазом является использование с редств с антипро-лиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием [7]. К таковым относят лефлуномид [8]. Лефлуномид быстро трансформируется в активный метаболит — А771726. Лефлуномид тормозит активность дигидрооротат-дегидрогеназы, которая обеспечивает выработку пиримидиновых нуклеотидов [ 9 ]. Таким образом, лефлуномид воздействует на Т-лимфоциты, моноциты/макрофаги и В-лимфоциты. Лефлуномид также ингибирует протеин-тирозинкиназу, ответственную за экспрессию и передачу сигнала ИЛ-2R [10].

Из физиотерапевтических методик в лечении псориаза применяют узкополосную (311 нм) фототерапию и фотохимиотерапию. Комбинирование медикаментозного лечения с физиотерапевтическим воздействием повышает эффективность терапии, однако подчас приводит к развитию нежелательных явлений со стороны различных внутренних органов. В связи с этим весьма актуальным является поиск лекарственного препарата, отвечающего принципам высокой эффективности и безопасности, как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии пациентов с псориазом [11, 12].

Цель: сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности применения препарата лефлуномид и узкополосной средневолновой УФ-терапии у больных, страдающих среднетяжелым бляшечным псориазом в фазе прогрессирования процесса.

Материал и методы. Под наблюдением находились 60 больных псориазом (20 мужчин и 40 женщин). Возраст пациентов варьировал от 24 до 56 лет. Длительность заболевания — от 6 месяцев до 15 лет. Продолжительность «последнего» рецидива у 10 пациентов не превышала 1 месяц, у 25 человек — до 3 месяцев, у 5 человек — до 6 месяцев, у 20 пациентов — более 6 месяцев. У всех больных патологический процесс находился в фазе прогрессирования.

Больным 1-й группы (30 человек) назначалась узкополосная средневолновая УФ-терапия — 20 процедур с 0,05 Дж/см2 до 1,5 Дж/см2.

Больные 2-й группы (30 человек) получали лефлуномид в дозе 10 мг/сут перорально в течение 20 дней в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией — 20 процедур с 0,05 Дж/см2 до 1,5 Дж/см2.

Топическую терапию пациенты не получали.

В качестве контрольной группы обследовано 20 здоровых лиц (средний возраст 37±1,6 года).

Для оценки степени тяжести псориаза производили расчет индексов PASI, качества жизни — индекса DLQI.

Для типирования изучаемых популяций лимфоцитов крови использовалась люминесцентная микроскопия с привлечением ФИТЦ — меченых монокло-

нальных антител, направленных к соответствующим маркерам — CD4, CD8.

Для оценки содержания изучаемых цитокинов: интерлейкина-1α (ИЛ-1α), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в сыворотке крови применяли метод твердофазного иммунофер-ментного анализа.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы Microsoft Office Excel XP . Использовался параметрический t-критерий Стьюдента.

Результаты. До лечения у всех пациентов нами констатировано повышение индексов PASI, а также увеличение индекса DLQI.

После окончания терапии у всех пациентов обеих групп нами зарегистрировано снижение величины индекса PASI и уменьшение индекса DLQI. Вместе с тем наиболее отчетливые статистически значимые сдвиги изучаемых показателей отмечены нами в группе пациентов, лечившихся лефлуномидом в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (табл. 1, 2). Так, величины индексов PASI и DLQI в данной группе лиц после проведенного лечения оказались в 2,4 и 2,5 раза ниже аналогичных показателей у пациентов, получавших только узкополосную средневолновую УФ-терапию (р<0,001).

До лечения у больных псориазом нами зафиксировано достоверное повышение концентрации CD-4 и снижение уровня CD-8 лейкоцитов в периферическом кровотоке (р<0,001). После курса узкополосной средневолновой УФ-терапии изучаемые величины оказались практически неизменны (р<0,001). У больных псориазом, получивших лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией, констатирована нормализация уровня CD-4 и CD-8 лейкоцитов в крови, сопоставимое с таковыми в группе доноров (р>0,05) (табл. 3).

Изменение концентрации ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-8 в периферической крови у пациентов, страдающих псориазом, до лечения и в процессе терапии представлено в табл. 4.

Наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ФНО-α в кровяном русле после лечения по сравнению с исходными данными наблюдали у больных псориазом, получивших лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (p<0,001). В данной группе пациентов исследуемый показатель практически не отличался от контрольных значений (p>0,05) и был достоверно ниже величин, зарегистрированных в группе больных псориазом, получивших традиционную терапию (p<0,001).

До лечения в кровяном русле больных псориазом нами был выявлен выраженный дефицит ИЛ-1α.

В обеих группах после проведенной терапии имело место статистически достоверное повышение концентрации ИЛ-1α в сыворотке крови (p<0,001). Вместе с тем использование лефлуномида показало более отчетливое повышение уровня ИЛ-1α в крови в сравнении с пациентами, применявшими узкополосную средневолновую УФ-терапию (р<0,001).

Концентрация ИЛ-8 в крови исследуемых нами групп больных псориазом была значительно выше физиологической нормы. В результате лечения у больных, получавших лефлуномид и узкополосную средневолновую УФ-терапию, зарегистрировано отчетливое достоверное снижение уровня ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с исходными значениями (p<0,001) и величиной концентрации

Таблица 1

Величина индекса PASI у больных псориазом, получивших узкополосную средневолновую УФ-терапию и лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (М±m)

Группы пациентов	До лечения	После лечения	р1	р2
Получавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию (N=30) Получавшие лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (N=30)	18,3±0,1 19,2±0,2	10,4±0,4 4,3±0,7	<0,001 <0,001	<0,001

Примечание:p1 — достоверность различия показателей до и после лечения; p2 — достоверность различия показателей после лечения в группах.

Таблица 2

Величина индекса DLQI больных псориазом, получивших узкополосную средневолновую УФ-терапию и лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (М±m)

Группы пациентов	До лечения	После лечения	р1	р2
Получавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию (N=30)	16±0,5	10±0,2	<0,001
Получавшие лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (N=30)	17±0,9	4±0,1	<0,001	<0,001

Примечание:p1 — достоверность различия показателей до и после лечения; p2 — достоверность различия показателей после лечения в группах.

Таблица 3

Содержание Т-лимфоцитов в сыворотке крови больных псориазом, получивших узкополосную средневолновую УФ-терапию и лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (%) (М±m)

Показатель	Доноры	Получавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию (N=30)	Получавшие лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (N=30)
CD4	40,4±1,06	55,11±0,54	56,4±0,14
		53,8±0,22	39,3±0,17
p1		>0,05	<0,001
p2		<0,001	>0,05
p3			<0,001
CD8	30,9±0,44	22,86±1,02	23,02±1,07
		23,19±0,33	29,85±0,73
p1		>0,05	<0,001
p2		<0,001	>0,05
p3			<0,001

П р и м еч а н и я : в числителе указаны показатели до лечения, в знаменателе — после лечения; p1 — достоверность различия показателей до и после лечения; p2 — достоверность различия показателей после лечения по сравнению с донорами; p3 — достоверность различия показателей после лечения в группах.

Таблица 4

Динамика содержания ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-8 в периферической крови у пациентов, страдающих псориазом, получивших узкополосную средневолновую УФ-терапию и лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией, (M±m)

Показатель

ФНО-α (пкг/мл)

p1

p2

p3

ИЛ-1α (пкг/мл)

p1

p2

p3

ИЛ-8 (Е/мл)

p1

p2

p3

Доноры Получавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию (N=30)

27,0±1,1 54,7±0,85 52,3±1,53

>0,05

<0,001

74,0±1,56 51,74±1,22 64,1±0,25

<0,001

<0,001

147,0±1,43 185,2±1,54 170,9±0,42

>0,05

<0,001

Получавшие лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией (N=30)

53,9±0,75 28±1,03

<0,001

>0,05

<0,001

52,14±0,51 73,4±1,02

<0,001

>0,05

<0,001

188,5±1,01 148,03±1,2

<0,001

>0,05

<0,001

П р и м еч а н и я : в числителе указаны показатели до лечения, в знаменателе — после лечения; p1-достоверность различия показателей до и после лечения; p2-достоверность различия показателей после лечения по сравнению с донорами; p3-достоверность различия показателей после лечения в группах данного показателя в группе пациентов, получивших узкополосную средневолновую УФ-терапию (p<0,001). Также было установлено, что содержание ИЛ-8 в кровяном русле после проведенного лечения лефлуномидом статистически не отличалось от контрольных величин (p>0,05), что свидетельствует о существенном нормализующем воздействии лефлуномида на динамику концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови больных псориазом.

Обсуждение. Более отчетливое разрешение высыпаний на коже, ассоциированное с улучшением качества жизни, констатировано у лиц, получивших лефлуномид в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией. Под влиянием лефлуномида содержание CD4-, CD8-клеток периферической крови достигло нормальных величин, что свидетельствовало о выраженном нормализующем воздействии лефлуномида на Т-клеточное звено иммунной системы у больных псориазом. Кроме того, отмечено выраженное позитивное влияние лефлуномида на цитокино-вый профиль, в частности, на концентрацию в периферической крови ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-8.

Выводы. Использование лефлуномида у больных среднетяжелым бляшечным псориазом в сочетании с узкополосной средневолновой УФ-терапией способствует более отчетливому разрешению псориатических высыпаний на коже и значительному улучшению качества жизни.

Применение лефлуномида и узкополосной средневолновой УФ-терапии патогенетически обосновано: данный метод позволяет нормализовать нарушения в системе клеточного иммунитета и устранить имеющийся дисбаланс цитокинового профиля периферической крови.