Сравнительная оценка антибиотикотерапии в комплексном лечении больных механической желтухой, обусловленной желчнокаменной болезнью

Обоснование

В последнее время во всём мире наблюдается рост числа пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ), а это приводит к увеличению и количества лиц с осложнениями этой патологии. Одним из распространённых осложнений ЖКБ является механическая желтуха, которая сопровождается высокой летальностью [1]. Независимо от причины, вызвавшей препятствие, одной из первоочередных задач является скорейшее восстановление оттока жёлчи из печени для предотвра- щения развития печеночной недостаточности. Наиболее оптимальным методом восстановления пассажа желчи в настоящее время является предварительная билиарная декомпрессия, которая позволяет подготовить больного в дальнейшем к выполнению радикальной операции [2].

В большинстве случаев мы придерживались тактики этапного лечения. На первом этапе проводили дренирование желчевыводящих путей, назначали адекватную консервативную терапию.

Асланов А.Д., Калибатов Р.М., Логвина О.Е. и др.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Важно отметить, что в консервативную терапию был включён комплекс противовоспалительной и антибактериальной терапии, который является наиболее важным разделом лечения. Дренирование жёлчевыносящих путей на сегодняшний день процедура, вошедшая в обязательные стандарты, имеет высокий класс доказательности, в то время как вопросы, связанные с антибактериальной терапией, остаются спорными. В связи с этим, мы в последние годы у всех больных проводили взятие содержимого общего печёночного протока на бактериологический анализ.

Цель исследования: уменьшение риска осложнений ЖКБ путем скорейшего восстановления оттока жёлчи из печени и подбора антибактериальной терапии.

Материалы и методы

Всего мы провели бактериологический анализ у 366 больных. Они были разделены на группы в соответствии со стадиями механической желтухи (Табл. 1).

Больных по группам распределили на основании клинической картины при поступлении. При анализе полученных результатов были выявлены некоторые различия между клинической картиной и результатами бактериологического исследования. Даже при легкой степени выраженности механической желтухи мы обнаружили инфицирование жёлчи в 4,8% случаев. Теоретически это может быть из-за дефекта взятия материала, так как флора была кишечная с отсутствием резистентности микроорганизмов. В тоже время, в группе с клинической картиной холангита было 3,6% больных с отсутствием роста по данным бактериологического анализа, что противоречит клинической картине. В одной трети анализов в группе цитолиза мы также обнаружили положительные результаты посева. На наш взгляд это связано с длительностью процесса застоя жёлчи и миграцией микрофлоры из желудочно-кишечного тракта.

Теоретически, учитывая полученные результаты от изолированного дренирования жёлчевыносящих путей, эффект должен бы быть достаточен для полного купирования воспалительного процесса, как минимум, в группах холестаза и цитолиза, так как процесс дренирования нарушает патологический механизм миграции патогенов из кишки в холедох.

Отсюда становится актуальным вопрос: для лечения больных нужен полноценный курс антибиотикотерапии или достаточно продленной антибиотикопрофилактики в течение 72 часов? В нашем исследовании часть больных получала антибактериальные препараты краткосрочно, в основном, это было связано с отсутствием явной клиники воспаления, а часть больных – длительно.

Результаты

Для создания сопоставимых групп сравнения для исследования мы всех больных с положительным результатом посева разделили на две части, из которых одним проводили антибиотикопрофилактику, а другим – длительное лечение антибиотиками. Для большей достоверности из проводимого анализа полностью исключили пациентов с выраженными органными дисфункциями и некупирующейся лихорадкой после эндоскопического дренирования.

Всего в анализ был включён 91 больной. У 39 (42,9%) из них антибактериальная терапия не превышала 72 часов, а у 52 (57,1%) длительность назначения антибиотиков составила от 7 до 14 суток (Табл. 2). Из антибактериальных препаратов в качестве стартовой терапии использовали ампицинилин/сульбактам и левофлоксацин. Далее при необходимости проводили коррекцию терапии.

При сравнении двух групп между собой мы видим, что группы сопоставимы по большинству клинических параметров. В группе больных, которым проводили длительную терапию при поступлении в стационар преобладала частота гипотензии (p = 0,02) и уровень общего билирубина (p = 0,001). Вероятно, эти показатели и приводили к тому, что эти лица получали пролонгированную антибактериальную терапию.

По остальным параметрам можем констатировать, что общее состояние всех больных характеризовалась кроме клинической картины воспаления ещё и снижени-

Табл. 1. Результаты бактериологического анализа в разных группах

Симптомы	Стадии механической желтухи
	Холестаз (n = 216)	Цитолиз (n = 67)	Холангит (n = 83)
Стерильно	206 (95,4%)	43 (64,2%)	3 (3,6%)

Грамотрицательные бактерии

Escherichia coli	9 (4,2%)	12 (17,9%)	26 (31,3%)
Klebsiella sp.	0	1 (1,5%)	8 (9,6%)
Pseudomonas sp.	0	1 (1,5%)	3 (3,6%)

Грамположительные бактерии

Enterococcus sp.	1 (0,4%)	3 (4,5%)	15 (18,1%)
Enterobacter sp.	0	2 (2,9%)	14 (16,9%)
Staphylococcus sp.	0	5 (7,5%)	9 (10,8%)
Streptococcus sp.	0	0	5 (6,1%)

Табл. 2. Сравнительная характеристика больных в группах короткой и длительной антибиотикотерапии

Параметр	До 72 часов, n = 39	Длительная терапия, n = 52	р
Возраст	65,4±11,3	60,1±19,2	0,12
Пол (М/Ж)	19/20	35/ 17
Уровень о. билирубина, мкмоль/л	92,4 [68,3; 345,1]	118,1 [82,1; 411,3]	0,001
Лейкоцитоз/лейкопения	14 (39,9%)	23 (44,2%)	0,68
Альбумин, г/л	27,9±5,6	27,3±9,9	0,73
Общий белок г/л	57,1±10,2	56,5±12,2	0,80
Гипотензия при поступлении	11 (28,2%)	32 (61,5%)	0,02
Скорость клубочковой фильтрации при поступлении, мл	49,3±20,9	50,1±18,8	0,84

ем СКФ, низкими уровнями белков крови и все пациенты относились к старшей возрастной группе.

В соответствии с клиническими рекомендациями больные с клинической картиной холангита должны были быть оперированы в первые часы от момента поступления в стационар. Однако они не все были госпитализированы в первые часы от начала заболевания. В таблице 3 видно, что задержка в лечении достигала 5 суток. Также не у всех лиц, которые позже были включены в группу исследования, была развернутая клиника. Часть больных механической желтухой включили в исследование уже по результатам бактериологического анализа. При механической желтухе без холангита сроки дренирования от момента начала заболевания были больше, но мы старались выполнять все эндоскопические манипуляции в течение как можно короткого времени.

По объёму выполненных эндоскопических манипуляций не было различий между сравниваемыми группами. У всех больных последние годы выполняли дренирование с установкой или стента (в основном при технических проблемах с удалением камня или при выраженной структуре), или назобиллиарного дренажа. Это позволяло оценивать в динамике отток жёлчи и обезопасить больного от рисков повторного развития механического препятствия на фоне отека сосочка 12-перстной кишки.

У 73 (80,2%) пациентов для удаления камня нам потребовалось использовать механическую литотрипсию.

Продолжительность госпитализации после выполненной манипуляции определяли с учётом клинических проявлений, и она составила от 16,4±3,6 (от 10 до 59) суток. Клинические результаты представлены в таблице 4.

Показатели количества летальных исходов и потребность в наблюдении в условиях ОРИТ были сопоставимы между группами. Конечно, что основным методом лечения при данном заболевании являлось дренирование жёлчевыносящих путей, а применение антибиотиков служило профилактикой рецидива и способствовало купированию воспалительного процесса.

В нашем регионе небольшое число стационаров, поэтому большую часть ургентной хирургической патологии госпитализировали в нашу клинику. Поэтому мы смогли оценить отдаленные результаты лечения. Они оказались также сопоставимыми. Рецидив заболевания возникал на фоне ухудшения жёлчеоттока по стентам или из-за развития стриктуры жёлчевыносящих путей уже после проведенного лечения с назобилиарным дренированием.

Исходя из этого можно предположить, что продолжительность применения антибактериальных препаратов зависит исключительно от степени выраженности клинических проявлений и отмену препаратов можно проводить только после купирования клинической картины воспаления.

Мы пытались построить кривую регрессию для того, чтобы обосновать риски летальных исходов у данной

Табл. 3. Эндоскопическое лечение больных

Параметр	До 72 часов, n = 39	Длительная терапия, n = 52	р
Время от начала заболевания до санации желчевыводящих путей, часы	28,3 [5;183]	39,1 [12; 132]	<0,001

Тип эндоскопической операции

Пластиковый стент	8 (20,5%)	4 (7,7%)	0,08
Металлический стент	3 (7,7%)	10 (19,2%)	0,12
Литотрипсия	30 (76,9%)	41 (78,8%)	0,91
Назобиллиарное дренирование	28 (71,8%)	38 (73,1%)	0,89

Осложнения после операции

Кровотечение из зоны папиллотомии	1 (2,6%)	0	0,24
Постоперационный панкреатит	1(2,6%)	4 (7,7%)	0,29
Миграция дренажа/стента	2 (5,1%)	1 (1,9%)	0,39
Потребность в повторном дренировании желчных протоков	4 (10,3%)	9 (17,3%)	0,34

Табл. 4. Клинические результаты лечения

Параметр До 72 часов, n = 39 Длительная терапия, n = 52 р Длительность лихорадки, сутки 1 [0; 4] 2 [1; 24] 0,34 Потребность в ОРИТ больше суток 13 (33,3%) 24 (46,2%) 0,21 Летальность 2 (5,1%) 3 (5,8%) 0,88 Рецидив болезни в течение 6 месяцев 4 (10, 2%) 7 (13,7%) 0,61 категории больных, однако, не получили ни одного фактора, который потенциально влиял бы на исход лечения. Последнее, может быть, связано с маленькой выборкой в нашем исследовании.

Обсуждение

Резистентность бактерий к антибактериальным препаратам - ведущая проблема XXI века. Одной из причин образования резистентных микроорганизмов является избыточное применение антибиотиков [3]. Для предотвращения пандемии антибиотикоустойчивых бактерий необходимо изучать микрофлору при каждом инфекционном заболевании, подбирать оптимальную схему эмпирической терапии и сроки назначения препаратов.

Острый халангит является тяжелым состоянием, которое требует массивной антибактериальной терапии. Большинство исследований демонстрирует высокие риски летальных исходов, которые достигают 8% даже при своевременном лечении [4]. Схема лечения на сегодняшний день хорошо отработана, включает в себя декомпрессию жёлчевыносящих путей и антибактериальные препараты. В то же время, до сих пор не существует достаточно доказательств о правильных сроках и длительности применения антибиотиков.

Некоторые авторы ограничивают сроки применения антибиотиков несколькими сутками от дренирования

Асланов А.Д., Калибатов Р.М., Логвина О.Е. и др.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ жёлчевыносящих протоков [5], другие утверждают, что для лечения достаточно только адекватного дренирования жёлчевыносящих путей [6; 7].

В нашем исследовании на небольшой группе больных нам не удалось выявить какие-либо различия между результатами лечения при условии, что лихорадка была купирована в течение приема антибактериальных препаратов. Аналогичные результаты были продемонстрированы в других исследованиях [8].

Недавний систематический обзор показал, что короткий курс антибиотикотерапии может быть адекватным для лечения острого холангита после успешного дренирования жёлчи. Однако в обзоре указано на то, что качество доказательств остается низким из-за небольшого числа включенных в исследование пациентов, наличие различий в дизайне исследований и неоднородность критериев отбора, используемых для долгосрочных и короткий курс лечения [9].

Результаты этих исследований показали, что наиболее важным аспектом в лечении больных остается дренирование жёлчи, устранение блока и естественная нормализация микрофлоры под действием физиологических процессов. Наше исследование демонстрирует однородную группы с низким числом реинтервенций. Из сложностей для конкретизации полученных результатов следует отметить, что курс антибактериальной терапии в последние годы заканчивали при прекращении температурных «свечек», что само по себе является клиническим критерием для излечения больного. Во второй группе большая часть больных получала антибиотики и после нормализации температурной реакции, но в то же время в этой группе больных было больше пациентов с длительной лихорадкой, которая потенциально могла быть из-за других причин: бакте-ремия, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и т.д. Ряд авторов утверждает, что нельзя при данной нозологии ориентироваться только на лихорадку, это сбивает врачей клиницистов с правильной интерпретации результатов лечения [10].

Последние годы появилось множество доказательств того, что системная воспалительная реакция может быть только отражением иммунных механизмов в организме, которые могут длительно существовать даже на фоне полной эрадикации бактерий [11]. Kogure и соавт. [12] провели проспективное исследование, в котором они оценили возможность критерия прекращения приема антибактериальных препаратов, основанный только на лихорадке больного. Введение антибиотиков прекращали при получении сохранения температуры тела меньше 37 °С в течение 24 часов. Такой подход привел к тому, что средняя продолжительность терапии составила 3 суток. Авторы предположили, что этот подход безопасен и эффективен, за период наблюдения в течение месяцев рецидива заболеваний они не наблюдали.

С другой стороны, до сих пор изучается вопрос длительности приема антибактериальных препаратов при холангите. Некоторые авторы даже демонстрируют большую частоту рецидива при курсе лечения более 14 суток [13].

Растущая резистентность обычных бактерий, вызывающих холангит, таких как Escherichia, Enterococcus, более высокая частота грамположительных патогенов при рецидивирующем течения заболевания могут представлять собой основные факторы появление эпизодов рецидивов холангита [14; 15].

Таким образом, правильная антибактериальная терапия и адекватное своевременное дренирование жёлчевыносящих путей скорее всего основной критерий успешности лечения.

Выводы

В нашем исследовании были получены важные данные о патогенезе и лечении механической желтухи, что подчеркивает необходимость внимательного подхода к выбору антибактериальной терапии. Выявленные различия в результатах бактериологического анализа, а также клинической картине, подтверждают сложность диагностики и необходимость комплексного лечения, направленного на восстановление жёлчеоттока и борьбу с инфекцией.

Сравнительный анализ двух групп пациентов, получавших краткосрочную и длительную антибактериальную терапию, показал, что короткий курс антибиотиков может быть достаточен для ряда пациентов, что открывает новые горизонты в лечении ЖКБ. Однако, учитывая статистически значимые различия в уровнях билирубина и частоте гипотензии при поступлении, необходимо индивидуализировать подход к каждому больному, исходя из клинической ситуации.

Таким образом, наше исследование подтверждает, что комбинированное лечение с учетом бактериологического анализа и особых клинических обстоятельств пациентов может значительно улучшить исходы и снизить летальность. Будущие исследования должны сосредоточиться на оптимизации схем антибиотикотерапии для повышения их эффективности и безопасности.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.