Сравнительная оценка отдаленных результатов дистанционной и сочетанной лучевой терапии у больных раком предстательной железы высокого риска

ЛТ с эскалацией дозы является стандартным подходом в лечении больных РПЖ высокого риска. Известно, что увеличение дозы дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) до 79 Гр у больных РПЖ высокого риска улучшает отдаленные результаты лечения [1–6]. Однако эскалация дозы у данной группы больных сопряжена с возрастанием риска поздних побочных эффектов со стороны критических органов [3]. Одним из безопасных методов эскалации дозы является комбинация дистанционной и контактной ЛТ: контактная ЛТ создает возможность подведения максимальных доз облучения непосредственно в опухолевый очаг с минимальным воздействием на критические органы, а дистанционная составляющая позволяет воздействовать на зоны регионарного лимфооттока. Многие исследования подтвердили преимущества сочетанной ЛТ (СЛТ) по сравнению с ДЛТ по показателям безрецидивной выживаемости у больных РПЖ высокого риска [5, 7–12].

Вместе с тем, результаты исследований, сравнивающих два метода ЛТ, свидетельствуют о высокой частоте поздних побочных эффектов со стороны критических органов после СЛТ — 8,6% по сравнению с ДЛТ — 2,2% (p > 0,05, [13]). Однако увеличение частоты поздних побочных эффектов при СЛТ было связано с высокой концентрацией дозы в верхушке предстательной железы, а также включением в объем PTV мочеполовой диафрагмы [11–13], и, возможно, с недостаточным опытом специалистов, проводивших имплантацию источников в предстательную железу [14].

Сравнительная оценка отдаленных результатов лечения больных РПЖ высокого риска после ДЛТ и СЛТ с использованием современных технологий представляется нам актуальным направлением.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить отдаленные результаты лечения больных РПЖ высокого риска после ДЛТ и СЛТ с использованием радиоактивных источников 125I.

А.В. Потапова, И.А. Гладилина, А.В. Петровский, Л.Е. Ротобельская, М.А. Шабанов, В.А. Черняев, В.Н. Шолохов, С.И. Ткачев

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИСТАНЦИОННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫСОКОГО РИСКА

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

• 1.    Провести сравнительный анализ общей и безрецидив-ной выживаемости больных раком предстательной железы высокого риска после сочетанной и дистанционной лучевой терапии.

• 2.    Дать сравнительную оценку частоты и выраженности побочных эффектов в группе сочетанной и дистанционной лучевой терапии у больных раком предстательной железы высокого риска.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование является ретроспективным и нерандомизированным. В исследование были включены 109 пациентов в возрасте от 51 года до 81 года с клиническим диагнозом РПЖ, которым была выполнена ДЛТ или СЛТ с использованием радиоактивных источников 125I на фоне длительной АДТ в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с мая 2011 года по декабрь 2017 года. В зависимости от вида ЛТ больные были распределены на 2 группы. Больные, которым была проведена СЛТ, составили проспективную группу исследования, а в качестве сравнения были выбраны ретроспективные данные больных после ДЛТ.

Основная группа включала 53 пациента, которым была проведена СЛТ: ДЛТ на область малого таза в режиме стандартного фракционирования дозы до СД 46 Гр и имплантация источников 125I в предстательную железу в предписанной дозе 110 Гр. Имплантация источников проводилась как до, так и после ДЛТ. Медиана наблюдения в данной группе составила 49,9 мес. Контрольная группа включала 56 пациентов, которым была проведена ДЛТ на область малого таза в режиме стандартного фракционирования дозы до СД 76 Гр. Поскольку контрольная группа была ретроспективной, медиана наблюдения составила 91,7 мес.

В исследование были включены пациенты с гистологически верифицированным диагнозом РПЖ, со стадией заболевания T2–3N0M0, с индексом Глисона 6–10, или с уровнем сывороточного ПСА > 20 нг/мл, с объемом предстательной железы менее 60 см3. У всех больных основной и контрольной групп отмечен высокий риск рецидивиро-вания по классификации D'Amico.

Критериями исключения пациентов из исследования было отдаленное метастазирование, трансуретральная резекция предстательной железы в анамнезе, наличие противопоказаний к проведению спинального и общего обезболивания, ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет, ранее проведенная ЛТ на органы малого таза, первично-множественное злокачественное новообразование.

Больные, включенные в основную и контрольную группы, были сопоставимы по клиническим и морфологическим данным (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в основную и контрольную группы

Характеристика	Сочетанная ЛТ (n= 53)	Дистанционная ЛТ (n= 56)
Возраст
Средний возраст	68,1	68,4
Клиническая стадия
T2N0M0	11 (20,8%)	14 (25%)
T3N0M0	42 (79,2%)	42 (75%)
Шкала Глисона
3 + 3 = 6	11 (20,7%)	25 (44,6%)
3 + 4 = 7	13 (24,5%)	21 (37,5%)
4 + 3 = 7	15 (28,3%)	—
4 + 4 = 8	10 (18,9%)	5 (9%)
4 + 5 = 9	3 (5,7%)	4 (7,1%)
5 + 5 = 10	1 (1,9%)	1 (1,8%)
Уровень ПСА до лечения
<10 нг/мл	11 (20,7%)	11 (20%)
10–20 нг/мл	14 (26,4%)	14 (25%)
>20 нг/мл	28 (52,8%)	31 (55%)

ЛТ — лучевая терапия; ПСА — простатоспецифический антиген.

Несмотря на принадлежность больных, включенных в исследование, к группе высокого риска по D'Amico, больные основной группы имели больше агрессивных неблагоприятных факторов по морфологическим критериям.

ДЛТ выполнялась на линейном ускорителе электронов Clinac (Varian, USA) 5 раз в неделю, РД 2 Гр, СД 46 Гр (23 сеанса) с использованием технологии VMAT. В соответствии с рекомендациями ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements), в клинический объем облучения включали предстательную железу с парапро-статической клетчаткой, семенные пузырьки, зоны регионарного лимфооттока (общие, внутренние и наружные подвздошные, пресакральные и запирательные лимфатические узлы). Имплантация источников 125I (Isocord, BEBIG, Россия) в предстательную железу проводилась под УЗ-контролем с использованием планирующей системы PSID 5.0 в режиме онлайн. Предписанная суммарная доза в предстательную железу составляла 110 Гр. Больным контрольной группы на первом этапе в клинический объем облучения включали предстательную железу с парапростатической клетчаткой, семенные пузырьки, зоны регионарного метастазирования, с подведением СД 46 Гр. На втором этапе в клинический объем облучения включали предстательную железу с па-рапростатической клетчаткой и семенные пузырьки, СД 16 Гр. На третьем этапе проводилось локальное облучения предстательной железы до СД 14 Гр. Суммарная доза ДЛТ за 3 этапа лечения составила 76 Гр.

АДТ получали все больные основной и контрольной групп в неоадьювантном (2–4 мес.), адьювантном режимах

(не менее 24 месяцев) и на фоне лучевой терапии аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона (гозерелин 3,6 мг 1 раз в 28 дней подкожно).

Статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов проводилась с помощью программы Statistica for Windows 6.1 (StatSoft Inc.), MedCalc и был применен пакет программ «АСТА». Для оценки статистически значимых различий в группах использовался критерий Стьюдента. Статистически значимым различием считалось различие с вероятностью ошибки менее 5% (p < 0,05). Выживаемость рассчитывалась по методу дожития Kaplan-Meier Survival statistic. Продолжительность жизни оценивали с первого дня лечения больных до последнего дня наблюдения или смерти.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ результатов больных РПЖ высокого риска после ДЛТ и СЛТ был проведен путем оценки показателей общей и безрецидивной выживаемости. В данном исследовании было нецелесообразно анализировать результаты опухолеспецифической выживаемости и выживаемости без отдаленного метастазирования из-за небольшого числа наблюдений, поскольку в группе ДЛТ от РПЖ умерло четверо больных (7,1 %), а в группе СЛТ ни одного больного.

Больные были прослежены от 30 до 118 мес. Медиана наблюдения больных составила 68,7 мес.

Сравнительный анализ общей выживаемости больных в основной и контрольной группах

Среди больных основной группы умерло 2 пациента (3,8%) от причин, не связанных с РПЖ. В контрольной группе умерли 8 пациентов (14,2%), из них от РПЖ — 4 пациента (7,1%), от других причин — также 4 пациента (7,1%). Показатель 5-летней общей выживаемости в основной группе составил 96,2 ± 2,64 %, а в контрольной группе 92,6±3,56% (р = 0,46). Динамика общей выживаемости в зависимости от метода лечения представлена на рис. 1.

Сравнительный анализ безрецидивной выживаемости больных в основной и контрольной группах

У 7 (13,2%) пациентов основной группы наблюдалось прогрессирование заболевания через 20–67 мес. после завершения лучевой терапии. Медиана до прогрессирования заболевания составила 41 мес. У двух больных были диагностированы только биохимические рецидивы (3,8%), у 5 больных выявлены отдаленные метастазы (9,4%). Отдаленные метастазы локализовались в парааортальных лимфатическихузлах (1,9%), легких (3,8%) и костях (3,8%).

Среди пациентов контрольной группы у 18 пациентов (32,1%) наблюдалось прогрессирование заболевания через 23–99 мес. Медиана до прогрессирования составила 42 мес. У 8 пациентов (14,3%) были диагностированы только биохимические рецидивы, у 3 — локальные рецидивы (5,3%), а у 7 пациентов выявлены отдаленные метастазы (12,5%). Отдаленные метастазы локализовались в костях (10,7%) и в легких (1,8%).

В основной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 96,2 ± 2,67%, а в контрольной 86,9 ± 4,61% (р = 0,08), однако разница была статистически не значимой. Динамика безрецидивной выживаемости в зависимости от метода лечения представлена на рис. 2.

Как видно из рис. 2, в основной группе отмечается тенденция к улучшению показателя безрецидивной выживаемости, по сравнению с контрольной группой.

Для выявления факторов, влияющих на безрецидив-ную выживаемость, был проведен однофакторный анализ в зависимости от возраста больных, стадии заболевания, индекса Глисона и числа положительных биоптатов, а также исходного уровня ПСА (табл. 2).

Таким образом, однофакторный анализ выявил, что стадия заболевания Т3 оказывает статистически значимое влияние на показатель безрецидивной выживаемости в обеих группах (р = 0,02). Анализ других неблагоприятных факторов не выявил статистически значимых различий в зависимости от вида лечения. Однако прослеживается

Рисунок 1. Общая выживаемость больных в зависимости от вида лучевой терапии: СЛТ — синяя линия, ДЛТ — зеленая линия.

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от вида лучевой терапии: СЛТ — синяя линия, ДЛТ — зеленая линия.

А.В. Потапова, И.А. Гладилина, А.В. Петровский, Л.Е. Ротобельская, М.А. Шабанов, В.А. Черняев, В.Н. Шолохов, С.И. Ткачев

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИСТАНЦИОННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫСОКОГО РИСКА

Таблица 2. Однофакторный анализ безрецидивной выживаемости больных в основной и контрольной группах

Группы 5-летняя безрецидивная выживаемость ДЛТ СЛТ Общая когорта р Возраст До 65 лет 89,2±5,4% 94,7±7,2% 92±4,4% 0,5843 Старше 65 лет 85,7±5,9% 97±2,9% 91,2±3,4% 0,0914 Стадия заболевания Стадия Т2 100% 90,9±8,6% 96±3,9% 0,2593 Стадия Т3 82,6±5,98% 97,5±2,47% 90±3,36% 0,0248 Число положительных биоптатов <50% 86,3±7,36% 93,8±4,22% 90,7±3,87% 0,3820 >50% 83,6±6,77% 100% 88,5±5,12% 0,1058 ПСА <10 нг/мл 81,8±1,16% 90,9±8,67% 86,1±7,44% 0,5653 10–20 нг/мл 91,7±7,98% 100% 96±3,92% 0,2980 >20 нг/мл 82,2±3,71% 96,2±3,77% 87,6±5,02% 0,1625 Индекс Глисона 3 + 3 = 6 91,8±5,54% 90,9±8,67% 91,6±4,65% 0,9231 3 + 4 = 7 81,1±1,02% 100% 88,2±7,62% 0,0881 8–10 70±1,45% 92,3±7,39% 82,5±7,95% 0,1623 тенденция к улучшению показателей безрецидивной выживаемости в основной группе по сравнению с контрольной при наличии неблагоприятных факторов (старше 65 лет, стадия заболевания Т3, индекс Глисона 7 и более, число положительных биоптатов > 50% и ПСА > 20 нг/мл).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДИСТАНЦИОННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Оценку ранних и поздних побочных эффектов ЛТ проводили по шкале RTOG/EORTC. После ЛТ у больных РПЖ наблюдались побочные эффекты со стороны мочевыделительной системы (циститы) и со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ректиты).

Частота острых лучевых циститов (ОЛЦ) существенно не различалась в обеих группах, в основной группе частота составила 49%, а в контрольной 53,6% (табл. 3).

Частота развития ОЛЦ I степени была сопоставимой в группах, ОЛЦ II степени в контрольной группе наблюдались у 6 больных (10,7%), а в основной группе у 2 больных (3,8%). ОЛЦ III степени наблюдался всего у 1 больного, как в основной (1,9%), так и в контрольной группе (1,8%). Различия были статистически не значимыми. У больных после проведения СЛТ отмечается статистически значимое уменьшение частоты острых лучевых ректитов (ОЛР) по сравнению с больными после ДЛТ: 13,2% против 46,4%, соответственно (p < 0,01). Необходимо отметить, что

Таблица 3. Частота возникновения ранних побочных эффектов лучевой терапии в основной и контрольной группах

Степень выраженности острых лучевых реакций	Дистанционная ЛТ		Сочетанная ЛТ
	Абс.	Отн.	Абс.	Отн.
Острые лучевые циститы
0	26	46,4%	27	50,9%
I степень	23	41,1%	23	43,4%
II степень	6	10,7%	2	3,8%
III степень	1	1,8%	1	1,9%
Частота циститов	30	53,6%	26	49,1%
Острые лучевые ректиты
0	30	53,6%	46	86,8%
I степень	25	44,6%	7	13,2%
II степень	1	1,8%	0	0%
Частота ректитов	26	46,4%*	7	13,2%*

• * — статистически значимая разница (p < 0,01).

в общей когорте больных не наблюдались ОЛР III–IV степени, а в основной группе ОЛР зарегистрированы только в I степени (13,2%), в то время как в контрольной группе ОЛР I степени выявлены у 44,6% больных.

Поздние побочные эффекты (ППЭ) со стороны мочевого пузыря чаще наблюдались в контрольной группе — в 19,6%, в основной группе — в 9,5%. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, после ДЛТ ППЭ мочевого пузыря наблюдались в 2 раза чаще, чем после СЛТ. Следует отметить, что в обеих группах не отмечены ППЭ III–IV степени. Частота развития ППЭ со стороны мочевого пузыря I степени в контрольной группе составила 12,5%, а в основной группе 5,7%. В контрольной группе также чаще наблюдались поздние осложнения II степени, чем в основной группе: 7,1 % против 3,8 %, соответственно.

Таблица 4. Частота возникновения поздних побочных эффектов мочевого пузыря и прямой кишки в основной и контрольной группах

Степень выраженности поздних лучевых повреждений	Дистанционная ЛТ		Сочетанная ЛТ
	Абс.	Отн.	Абс.	Отн.
Поздние побочные эффекты со стороны мочевого пузыря
0	45	80,4%	48	90,6%
I степень	7	12,5%	3	5,7%
II степень	4	7,1 %	2	3,8%
Частота	11	19,6%	5	9,5%
Поздние побочные эффекты со стороны прямой кишки
0	49	87,5%	50	94,3%
1	6	10,7%	3	5,7%
2	1	1,8%	0	0%
Частота	7	12,5%	3	5,7%

Частота развития ППЭ со стороны прямой кишки была на низком уровне в обеих группах: в контрольной группе у 12,5% больных, а в основной —у 5,7%. ППЭ прямой кишки III–IV степени не наблюдались, а осложнения II степени были только у 1 больного из группы ДЛТ. Частота развития ППЭ со стороны прямой кишки I степени составила 10,7% в контрольной группе и 5,7% в основной группе, но различия были статистически не значимы. (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

РПЖ остается одной из наиболее актуальных проблем в онкоурологии. За 10-летний период отмечается стремительный рост заболеваемости РПЖ во всем мире, во многом это связано с проведением ПСА-скрининга и совершенствованием диагностики [15,16].

Основной целью в лечении РПЖ высокого риска, прежде всего, является улучшение отдаленных онкологических результатов. Для осуществления этой цели важно придерживаться современного принципа улучшения локального контроля и воздействие на пути регионарного лимфооттока с использованием ЛТ. В настоящее время эскалация дозы ЛТ при РПЖ достигается путем проведения ДЛТ и внутритканевой ЛТ. Многие исследования подтвердили преимущество СЛТ с использованием различных радиоактивных источников [4–6,20].

С 2011 г. по 2017 гг. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина 109 больным с гистологически верифицированной аденокарциномой предстательной железы была выполнена ДЛТ и СЛТ с использованием радиоактивных источников 125I на фоне длительной АДТ. Средний возраст больных составил 68,5 ± 6,8 лет. В качестве контрольной группы был выбран ретроспективный материал 56 историй болезни больных, которым была проведена ДЛТ на область малого таза в режиме стандартного фракционирования дозы до СД 76 Гр. Больным основной группы была проведена СЛТ: ДЛТ на область малого таза в режиме стандартного фракционирования дозы до СД 46 Гр и имплантация источников 125I в предстательную железу с предписанной дозой 110 Гр. АДТ проводилась всем больным в неоадъювантном (3 месяца) и адъювантном (не менее 24 месяцев) режимах, а также на фоне лучевой терапии.

Больные, включенные в исследование, были сопоставимы по основным клиническим критериям, однако в основной группе преобладали больные с агрессивными формами РПЖ. По результатам проведенного нами анализа не было выявлено статистически значимых различий в показателе 5-летней общей выживаемости среди больных основной и контрольной групп. В качестве критериев однофакторного анализа были выбраны неблагоприятные факторы, которые могли существенно повлиять на общую выживаемость (возраст больных старше 65 лет, Т-стадия, индекс Глисона и число положительных биоптатов, исходный уровень ПСА). Однако статистически значимого влияния данных факторов на общую выживаемость не было отмечено. 5-летняя безрецидивная выживаемость в основной группе была выше на 11% по сравнению с контрольной группой: 96,2 ± 2,67% и 84,6 ± 5,05%, соответственно (р = 0,08). Однофакторный анализ показал, что стадия заболевания Т3 оказывает статистически значимое влияние на без-рецидивную выживаемость. Среди больных со стадией заболевания Т3 5-летняя безрецидивная выживаемость в основной группе составила 97,5 ± 2,47 % и 82,6 ± 5,98 % в контрольной группе (р = 0,02). Кроме того, отмечается преимущество показателя безрецидивной выживаемости в основной группе по сравнению с контрольной группой при наличии неблагоприятных факторов (возраст больных старше 65 лет, ПСА > 20 нг /мл, индекс Глисона 7 и более). Такая тенденция свидетельствует о высокой эффективности СЛТ с использованием радиоактивных источников 125I.

Помимо улучшения онкологических результатов и снижения частоты побочных эффектов СЛТ позволяет сократить длительность курса ЛТ. Длительность курса ДЛТ при стандартном фракционировании дозы составляет 7–8 недель, а длительность курса СЛТ составляет 5 недель и 1 сеанс брахитерапии.

ВЫВОДЫ

Сравнительный анализ отдаленных результатов ДЛТ и СЛТ больных РПЖ высокого риска выявил улучшение показателей 5-летней безрецидивной выживаемости после СЛТ по сравнению с больными после ДЛТ. При анализе ранних побочных эффектов в зависимости от метода ЛТ отмечено статистическое значимое уменьшение частоты ОПР на 33% у больных после СЛТ по сравнению с ДЛТ: 13,2% и 46,4%, соответственно (р < 0,01). Проведение современных методик ДЛТ и СЛТ у больных РПЖ высокого риска привело к отсутствию поздних побочных эффектов мочевого пузыря и прямой кишки III–IV степени. СЛТ позволяет сократить курс лечения на 2–3 недели по сравнению с ДЛТ.