Сравнительная оценка отдаленных результатов химиолучевого лечения локализированного мелкоклеточного рака легкого с использованием ускоренного и конвенционального курсов облучения

В течение последнего десятилетия суще-     ности улучшения результатов лечения больных ственно изменились представления о возмож- локализованным мелкоклеточным раком легкого

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2010. №6 (42)

(МРЛ). Доказано, что из-за большой скорости удвоения злокачественных клеток и выраженной способности к раннему метастазированию хирургическое лечение МРЛ целесообразно при распространенности опухоли, не превышающей IB стадию. Причем операция должна обязательно сочетаться с адъювантной полихимиотерапией, поскольку чувствительность МРЛ к лекарственному и лучевому воздействию лечения превышает таковую при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) в 2–3 раза. Золотым стандартом химиотерапии больных локализованными формами МРЛ является схема цисплатин/ карбоплатин + этопозид [3, 5, 6].

Кроме того, широкое внедрение в клиническую практику современных диагностических методов, способствующих относительно ранней диагностике заболевания, позволило увеличить выявляемость локализованных форм МРЛ до 40–45 %, в лечении которых существенное значение имеют различные методы лучевой терапии. При использовании полихимиотерапии (ПХТ) в самостоятельном варианте у больных с локальными формами опухоли прогрессирование опухолевого процесса происходит в 75–90 % случаев, тогда как при сочетании ПХТ с лучевой терапией – в 30–60 %. По сводным данным ретроспективных исследований, облучение в суммарной очаговой дозе 50 Гр и более приводит к возрастанию выживаемости без прогрессирования процесса. Однако оптимальные параметры – разовая и суммарная дозы ионизирующего излучения, режим фракционирования–окончательно не установлены [2, 4].

Ранее в исследованиях на клеточных линиях МРЛ было установлено, что кривая выживаемости в зависимости от дозы облучения имеет короткое плечо и только незначительная доля клеток выживает при подведении дозы 2 Гр. Это свидетельствует о низкой способности к восстановлению сублетальных повреждений и делает клетки МРЛ чувствительными к лучевой терапии в режиме гиперфракционирования с использованием доз менее 2 Гр за фракцию. При этом ускоренные курсы (двукратное облучение в сутки) имеют преимущество перед конвенциональными в связи с тем, что для МРЛ характерны значительная величина пролиферативного пула, короткое время удвоения опухоли, высокая способность к репопуляции, гетерогенность новообразования с преобладанием какой-либо одной субпопуляции (овсяноклеточной, промежуточноклеточной, комбинированной) и долей клеток НМРЛ, достигающей 10 %.

Материал и методы

В исследование включены 157 больных локализованным МРЛ, разделенные на 2 группы. В основной группе (75 больных) применены 2 индукционных и 4 консолидирующих курса полихимиотерапии (цисплатин или капрбоплатин и этопозид) наряду с облучением по методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы. Вначале РОД составляла 1,4 Гр при двукратном облучении в сутки с интервалом 5–6 ч в течение 3 нед. Начиная с 4-й нед РОД возрастала до 1,6 Гр при облучении 2 раза в сут, СОД изоэффективна 60–64 Гр.

В контрольной группе (82 больных) наряду с полихимиотерапией по аналогичной схеме проводили конвенциональную лучевую терапию РОД 2 Гр и СОД 60–64 Гр. СОД на пораженные лимфатические узлы изоэффективна 50 Гр, на непораженные – 44–46 Гр. Интервал между курсами лекарственного лечения составлял 3 нед. Облучение начинали сразу по окончании 2-го курса индукционной ПХТ. Консолидирующее лекарственное лечение начинали через 3 нед после завершения лучевой терапии.

Критерии включения больных локализованным МРЛ в исследование: общее состояние по шкале Карновского не менее 70 %; обязательная оценка распространенности процесса посредством компьютерной томографии грудной и брюшной полостей, головного мозга, скенирова-ние костей скелета; локализованная форма МРЛ (опухоль в легком с метастазами в лимфатические узлы корня и средостения, надключичные узлы на стороне поражения); больные, ранее не получавшие химиолучевой терапии; обязательная морфологическая верификация злокачественного процесса в легком; потеря массы тела в течение 3 мес перед установлением диагноза не более 5–10 %; размер опухоли в наибольшем измерении до 8 см; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет); сроки наблюдения не менее 5 лет после завершения лечения.

Облучение проводили на отечественных гамма-терапевтических аппаратах или зарубежных линейных ускорителях. В предлучевой топометрической подготовке использовали симулятор, компьютерный томограф, систему планирования CADPLAN. Высокотехнологичные компьютерные системы в значительной мере облегчали трудоемкий процесс предлуче-вой подготовки больных локализованным МРЛ, существенно повышали качество реализации плана лучевого лечения [1].

Результаты и обсуждение

При сравнительном анализе отдаленных результатов химиолучевого лечения посредством конвенционального или ускоренного курсов облучения общая 5-летняя выживаемость составила 9 (11 %) и 20 (26 %) соответственно. Различие в продолжительности жизни статистически достоверно (р=0,022). При расчете отношения шансов традиционного и ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы ОР равно 2,87; 95 % доверительный интервал – 1,21–6,79. Полная регрессия опухоли выявлена у 20 (35 %) больных контрольной и у 34 (45 %) основной группы соответственно (р>0,05). Местный рецидив развился у 32 (39 %) и 15 (20 %) пациентов. При расчете отношения шансов конвенционального и ускоренного курсов облучения ОР равно 2,56, 95 % доверительный интервал – 1,25–5,25. р (односторонний критерий Фишера) – 0,01, что свидетельствует о статистической достоверности различия частоты локальных рецидивов.

Оценка степени лучевых реакций и повреждений, проведенная в соответствии с критериями ВОЗ, используемыми в международных межцентровых исследованиях, позволила получить следующие результаты. Частота острых лучевых реакций легочной ткани, пищевода, перикарда, кожи возрастала в среднем на 30 % при применении методики ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы по сравнению с конвенциональным облучением. Чтобы нивелировать влияние фактора времени на результаты анализа, оценку поздних лучевых повреждений III cтепени проводили через 1–1,5 года после окончания лечения. Наиболее частыми в контрольной и основной группах больных были повреждения пищевода – 12 (15 %) и 18 (24 %); легкого – 10 (12 %) и 15 (20 %) соответственно. Частота лучевых повреждений перикарда и кожи III степени была существенно меньше и не превышала 2,2– 2,6 % в обеих группах. Лучевые повреждения III степени в отличие от лучевых реакций I–II степени ухудшали качество жизни пациентов и требовали длительного поддерживающего лечения.

В ходе исследования были изучены прогностические факторы: величина, локализация опухоли в различных долях легкого, степень регрессии, методика облучения. Статистически достоверное влияние на 5-летнюю общую продолжительность жизни оказали полная регрессия опухоли и методика гиперфракционирования с эскалацией дозы. Пятилетний срок в обеих группах пережили только те больные, у которых была выявлена полная клинико-рентгенологическая, эндоскопическая и морфологическая регрессия новообразования.

Экономическую выгоду определяли по соотношению стоимость/эффективность, где стоимость в денежном исчислении оценивали по времени пребывания больных в стационаре в процессе лучевой терапии (в сравниваемых группах пациенты получали по 6 курсов одинаковой цитостатической терапии по схеме – цисплатин или карбоплатин и этопозид). Полученные клинические преимущества в виде достоверного увеличения показателей общей 5-летней выживаемости и уменьшения количества местных рецидивов представлены ранее. Стоимость курса лучевой терапии определяли посредством произведения стоимости одного койко-дня на их общее количество, проведенное в стационаре. Длительность лучевого лечения при традиционном фракционировании дозы ионизирующего излучения (по 2 Гр в сутки) составляет 45 дней, при ускоренном гипер-фракционировании с эскалацией дозы – 30 дней. Стоимость однодневного пребывания пациента на стационарной радиологической койке составляет в среднем – 2000 рублей, а общая стоимость курса облучения по конвенциональной либо методике ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы составляет 90 тыс. и 60 тыс. рублей соответственно.

Таким образом, химиолучевая терапия локализованного МРЛ с использованием режима ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы по сравнению с традиционным фракционированием позволяет усилить лечебный эффект на первичный очаг и регионарные зоны, что находит подтверждение в cтатистически достоверном увеличении 5-летней выживаемости с 11 до 26 % (р=0,022) и уменьшении количества локальных рецидивов с 39 до 20 % (р = 0,01). Наряду с улучшением клинических результатов при ускоренном курсе облучения выявлено увеличение количества лучевых повреждений III степени пищевода с 15 до 24 % (p>0,05) и легкого с 12 до 20 % (р>0,05). Экономический эффект ускоренного курса облучения по сравнению с традиционным фракционированием дозы ионизирующего излучения по 2 Гр в сутки при одинаковом количестве больных в сравниваемых группах (по 75 человек) составляет 2250000 рублей.