Сравнительный анализ активности гликопептидов и линезолида в отношении нозокомиальных штаммов грамположительных микроорганизмов, выделенных от онкологических пациентов

Гликопептиды – природные антибиотики, получаемые из почвенных стрептомицетов. Антибиотики данной группы применяются в медицине более 60 лет, основными представителями являются ванкомицин и тейкопланин. В отличие от β-лактамных антибиотиков, гликопептиды воздействуют не на пенициллинсвязывающий белок, а на его субстрат, в результате происходит блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположи-тельных бактерий, параллельно идет воздействие на цитоплазматическую мембрану и подавление образования сферопластов.

Гликопептиды активны в отношении грампо-ложительных аэробных и анаэробных бактерий: Staphylococcus spp., включая метициллинорезистентные штаммы, Streptococcus spp. (групп A, B, C, D), Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Peptostreptococcus spp., Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., включая C. difficile, не активны против грамотрицательных микроорганизмов, включая виды Enterobacteri-aceae и Pseudomonadaceae, а также Legionella spp. Эта группа антибиотиков обладает медленным бактерицидным эффектом, минимальные бактерицидные концентрации превышают МПК в 2–8 раз. В отношении энтерококков, некоторых стрептококков, S. haemolyticus ванкомицин и тейкопланин проявляют бактериостатический эффект. Ацилирование тейкопланина придает ему более липофильную природу, что позитивно сказывается на фармакокинетике по сравнению с ванкомицином [1–4]. Несмотря на длительность применения, гликопептиды остаются одними из основных препаратов для борьбы с инфекцией, вызванной резистентными грамположительными микроорганизмами, такими как метициллин-резистентные стафилококки (MRSA) или резистентные к пенициллиновой группе антибиотиков энтерококки, которые превалируют в этиологии катетер-ассоциированного сепсиса, эндокардита, инфекций кожи и мягких тканей, ряда инфекционных осложнений у больных с нейтропенией и др.

Первый гликопептидный антибиотик – ванкомицин – появился в клинической практике в 1958 г., второй – тейкопланин – с середины 1980-х гг. До середины 1980-х гг. ванкомицин был единственным гликопептидом, применявшимся в клинической практике, в частности, рассматривался как средство первого ряда при лечении тяжелых энтерококковых инфекций. В то же время токсичность и плохая переносимость ванкомицина ограничивали и затрудняли его использование у тяжелых пациентов.

С середины 1980-х гг. стала просматриваться отчетливая тенденция к увеличению выделения ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE): в больницах США частота ванкомицин-резистентных энтерококков с 1989 по 1993 г. увеличилась с 0,3 до 7,9 % (более чем в 26 раз), а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) – до 13,6 % [5]. На этом фоне особый интерес вызвал новый гликопептидный антибиотик тейко-планин, выделенный из культуры Actinoplanes teichomyceticus в 1978 г. и имевший преимущество перед ванкомицином в плане переносимости и безопасности при равной эффективности.

Спектр антимикробной активности тейкопла-нина сходен с ванкомицином, однако имеются различия в активности по отношению к некоторым микроорганизмам: повышенную чувствительность в отношении тейкопланина проявляют отдельные клинические изоляты, относящиеся к родам Staphylococcus, Streptococcus и Enterococcus [6–7]. Кроме того, имеются данные, что тейкопланин сохраняет активность в отношении некоторых VRE [8]. В то же время тейкопланин уступает ванкомицину в отношении коагулазонегативных стафилококков, в частности S. haemolyticus (МПК₉₀ ванкомицина составляет ≤4 мг/л, тейкопланина – 16–64 мг/л) [9].

С момента своего появления тейкопланин с успехом начал применяться при инфекциях, вызванных MRSA, пенициллин-резистентными пневмококками, энтерококками, выделенными при внутрибольничной пневмонии, абсцессах брюшной полости, инфицированных пролежнях, послеоперационных ранах, инфекциях кровотока, инфицированных тромбозах, фебрильной нейтропении, где была показана его равная эффективность с ванкомицином. Тейкопланин, как и ванкомицин, может применяться per os для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile .

В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению частоты госпитальных инфекций, вызванных в том числе полирезистентными грам-положительными микроорганизмами. Наиболее значимо грамположительные инфекции представлены в ОРИТ. Так, по итогам многоцентрового исследования РИОРИТА было показано, что около 24 % инфекций в ОРИТ в России вызваны грамположительной микрофлорой, что существенно отличает РФ от стран Евросоюза, где с грамположительной флорой связаны более 50 % всех инфекций в ОРИТ, главным образом, стафило- кокками [10]. При этом в России среди золотистых стафилококков частота выделения метициллин-резистентных штаммов (MRSA) составляет 48,6 %, а среди коагулазонегативных стафилококков частота метициллин-резистентных штаммов (MR-КНС), включая метициллин-резистентные штаммы S. epidermidis (MRSE), достигает 81,3 % [11]. МRSA и MRSE устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам и часто к аминогликозидам, фторхинолонам и рифампицину. MRSA и MRSE-инфекции характеризуются высокой частотой летальных исходов и риском неэффективности стартовой терапии [12, 13].

Цель исследования – сопоставление активности ванкомицина, тейкопланина и линезолида для определения их места в практике лечения нозокомиальных инфекций, вызванных грампо-ложительной флорой.

Материал и методы

Были исследованы 640 грамположительных микроорганизмов ( S. aureus , E. facium, E. faecalis ), выделенных из различных патологических материалов от онкологических больных в течение 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» МЗ РФ. Идентификация возбудителей производилась с использованием MS MaldiTof. Чувствительность к ряду антибиотиков определяли с использованием систем WalkAway и Vitek-2.

Также проанализированы литературные данные с 1982 по 2019 г. об эффективности препаратов из группы гликопептидов (ванкомицин, тейкопланин) и линезолида в отношении данных возбудителей инфекции.

Результаты

Микробиологические данные

В 2018 г. общее количество золотистых стафилококков и энтерококков, выделенных из различных патологических материалов от онкологических больных, составило 640 штаммов (повторные анализы были исключены) (табл. 1). Чувствительность исследуемых грамположительных микроорганизмов к тейкопланину, ванкомицину и линезолиду составила от 83,3 до 98 % (табл. 2). При этом чувствительность штаммов E. faecalis к тейкопланину была значимо выше, чем к ванкомицину, – 98,8 против 94,9 % (p<0,05). Аналогичная ситуация была и с E. faecium – чувствительность штаммов к тейкопланину была выше, чем к ванкомицину: 91,1 против 83,6 %, хотя разница не была достоверна. Таким образом, количество VRE составляло 5,1 и 16,4 % для обоих энтерококков, что значительно ниже аналогичных показателей во многих европейских странах [10].

Количество чувствительных к линезолиду штаммов Enterococcus spp. варьировало в диапазоне 93,8–94,9 %, что сопоставимо с чувствительностью к гликопептидам (табл. 2). Более 92 % таблица 1/table 1

количество золотистых стафилококков и энтерококков, выделенных из патологических материалов от онкологических пациентов (нМИЦ онкологии им. н.н. Блохина, 2018 г.)

the number of Staphylococcus aureus and enterococci isolated from pathological materials from cancer patients (N.N. blokhin NMRco, 2018)

Микроорганизм/ Microorganism Количество выделенных штаммов/Number of strains isolated Staphylococcus aureus 305 (47,7 %) Enterococcus faecalis 210 (32,8 %) Enterococcus faecium 125 (19,5 %) Итого/Total 640 (100 %) таблица 2/table 2

количество чувствительных к антибиотикам штаммов грамположительных микроорганизмов, выделенных из патологических материалов от онкологических больных

(нМИЦ онкологии им. н.н. Блохина, 2018 г.)

the number of susceptible to antimicrobials gram-positive microorganisms isolated from pathological materials from cancer patients (N.N. blokhin NMRco, 2018)

Микроорганизм/ Microorganism	Тейкопланин/ Teicoplanin	Антибиотики/Antimicrobials			Ампициллин/ Ampicillin
		Ванкомицин/ Vancomycin	Оксациллин/ Oxacillin	Линезолид/ Linezolid
S. aureus	83,3 % (n=20)	97,7 % (n=298)	89,0 % (n=276)	98,4 % (n=299)	–
E. faecium	91,1 % (n=51)	83,6 % (n=112)	–	93,8 % (n=120)	8,2 % (n=7)
E. faecalis	98,8 % (n=85)	94,9 % (n=205)	–	94,9 % (n=205)	92,3 % (n=131)

E. faecalis были чувствительны к ампициллину, в то время как число чувствительных к ампициллину штаммов E. faecium составляло только 8,2 %. Чувствительность штаммов S. aureus к обоим гликопептидам и линезолиду была сопоставима и колебалась в диапазоне от 83,3 % для тейкопланина до 98,0 % для линезолида, разница статистически не достоверна. Количество MRSA в исследовании составило 11 %, что соответствует таковому в Германии и значительно ниже по сравнению с другими европейскими странами [10]. По нашим данным, тейкопланин, ванкомицин так же, как и линезолид, обладают равновысокой микробиологической эффективностью в отношении нозокомиальных штаммов S.aureus и Enterococcus spp., что позволяет рекомендовать их для использования в клинической практике НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в текущий момент времени.

Клинические данные

Помимо микробиологической активности не менее важными аспектами являются клиническая эффективность и фармакоэкономические показатели. Одинаковая клиническая эффективность тейко-планина и ванкомицина отмечена при инфекциях кожи и мягких тканей, нижних дыхательных путей, костей и суставов, сепсисе [14].

При сравнении результатов лечения ванкомицином и тейкопланином инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, у детей с фебрильной нейтропенией, возникшей на фоне лечения злокачественных опухолей, было показано, что, хотя оба гликопептида и проявляют одинаковую клиническую и микробиологическую активность, тейкопланин в меньшей степени вызывает аллергические реакции или нефротоксичность у детей [15]. Эту информацию, но уже для взрослого контингента больных, подтвердили данные госпиталя Сент-Луис в Париже, согласно которым для лечения эндокардита, бактериемии, инфекций костей и суставов в педиатрии, ОРИТ и амбулаторной практике тейкопланин оказался предпочтительнее ванкомицина за счет удобного режима дозирования, более низкой нефротоксичности и отсутствия необходимости в постоянном мониторинге сыворотки, при равной эффективности [16].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании тейкопланин сравнивали с линезолидом в лечении грамположительных инфекций у 202 больных в тяжелом состоянии. Их них 100 пациентов получали линезолид (600 мг/12 ч) плюс плацебо (400 мг/12 ч три дозы, затем каждые 24 ч внутривенно); 102 пациента получали тейкопланин (400 мг/12 ч три дозы, затем 400 мг/24 ч) плюс плацебо, имитирующее линезолид (600 мг/12 ч). Средний курс лечения в обеих группах составил 7–8 дней. По итогам исследования было показано, что тейкопланин и линезолид обладают схожей безопасностью и эффективностью при лечении грамположитель-ных инфекций у больных в критически тяжелом состоянии [17].

В рамках метаанализа, включавшего 18 исследований (9 – линезолид, 7 – ванкомицин и 2 – тейкопланин), оценивались эффективность и безопасность применения линезолида в сравнении с гликопептидами [18]. Поводом для исследования послужили фармакокинетические характеристики линезолида, согласно которым препарат по сравнению с гликопептидами достигает более высоких концентраций в легочной ткани, что могло бы коррелировать с большей эффективностью лечения нозокомиальной пневмонии. Однако полученные данные не продемонстрировали клинического превосходства линезолида по сравнению с гликопептидами. При этом линезолид продемонстрировал двукратное увеличение риска тромбоцитопении и желудочно-кишечных нежелательных явлений в сравнении с гликопептидами. Нежелательные явления со стороны почек были одинаковы для линезолида и гликопептидов [18].

Отсутствие превосходства линезолида в отношении тейкопланина и ванкомицина при лечении нозокомиальной пневмонии было подтверждено последующим метаанализом [19]. Согласно данным, полученным на базе одного из детских клинических центров в Китае, за период с 2009 по 2013 г. МПК линезолида в отношении MRSA и MSSA увеличилась, в то время как МПК ванкомицина и тейкопланина для MRSA и MSSA за эти годы оставались без изменений на уровне ≥2 мкг/мл [19].

Экономическая составляющая антимикробной терапии

Несмотря на тот факт, что прямые затраты на ванкомицин существенно ниже, чем на тейкопла-нин или линезолид, высокий риск нефро- и ототоксичности, отмечаемый при его применении, невозможность его комбинации с аминогликозидами и значительное неудобство применения существенно влияют на повышение итоговой стоимости курса терапии этим препаратом. Это согласуется с данными мировой литературы, несмотря на существенно меньшую прямую стоимость терапии ван- комицином при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, суммарная курсовая стоимость лечения обоими препаратами эквивалентна при лучшей переносимости и большем удобстве терапии тейкопланином, кроме того, возможна преемственность терапии тейкопланином для лечения амбулаторных пациентов, что в еще большей степени оптимизирует экономическую составляющую терапии тейкопланином [20].