Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой мелких и крупных бронхов при немелкоклеточном раке легкого

Рак легкого (РЛ) занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости [1, 2], Несмотря на совершенствование хирургических и терапевтических методов лечения, исследования в области молекулярной диагностики, 5-летняя выживаемость больных РЛ составляет 10– 20 % [3]. Высокая смертность связана с прогрессированием опухолевого процесса, а эффективное лечение данной патологии по-прежнему остается нерешенной проблемой [4]. В связи с этим, с одной стороны, актуальным остается поиск объективных маркеров, позволяющих прогнозировать риск развития рецидивов и гематогенных метастазов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) [5, 6], с другой – понимание молекулярно-биологических изменений в опухоли, поиск их ассоциаций с эффективностью лечения.

Наиболее важными факторами, связанными с прогрессированием НМРЛ и прогнозом выживае- мости, являются стадия, гистологическая структура, степень дифференцировки и биологическая агрессивность опухоли [7–9]. Однако данные факторы не всегда оказываются эффективными в предсказании течения опухолевого процесса. Проведенное ранее исследование показало, что разные варианты сочетания морфологических изменений эпителия мелких бронхов, отдаленных от очагов плоскоклеточного рака и аденокарциномы легкого, ассоциированы с прогнозом. Сочетание базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии сопряжено с риском развития рецидивов НМРЛ независимо от гистологического типа опухоли и проведения неоадъювантной химиотерапии [10]. Базальноклеточная гиперплазия в мелких бронхах, не сочетающаяся ни с какими другими морфологическими изменениями, сопряжена с развитием гематогенных метастазов [11]. Оценка эффективности предоперационной терапии НМРЛ в зависимости от принадлежности пациентов к разным группам риска развития гематогенных метастазов показала, что эффект предоперационной и/или интраоперационной лучевой терапии зависел не только от ее варианта, но и от принадлежности больных РЛ к группам низкого и высокого риска гематогенного метастазирования. Общая и безметастатическая выживаемость была ниже в группе высокого риска в тех случаях, когда в бронхах мелкого калибра выявлялась базальноклеточная гиперплазия, не сочетающаяся с другими изменениями бронхиального эпителия [12]. Разделение пациентов на группы риска в зависимости от разных вариантов сочетания морфологических изменений в бронхах мелкого калибра, расположенных в отдалении от опухоли, с назначением персонализированного лечения позволило бы избежать неоправданного назначения химиотерапии, повысить эффективность комбинированного лечения и, соответственно, показатели выживаемости. Ограничение этого метода прогнозирования связано с тем, что объектом исследования являлся операционный материал. Поскольку на этапах предоперационного обследования при бронхоскопии возможна биопсия только из относительно крупных бронхов, экстраполяция результатов, полученных при исследовании мелких бронхов, требует дополнительного изучения.

Цель исследования – сравнительное изучение особенностей и частоты встречаемости разных вариантов сочетания морфологических изменений эпителия в бронхах крупного и мелкого калибра при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого.

Материал и методы

В исследование включен 151 пациент. Все больные прооперированы по поводу немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) T1 – 4N0 – 3M0 стадии. Из них у 58 (38,4 %) человек морфологически верифицирован плоскоклеточный рак, у 93 (61,6 %) – аденокарцинома легкого. Средний возраст больных составил 58,4 ± 8,2 года (41–76 лет).

Для изучения характера морфологических изменений эпителия бронхов крупного и мелкого калибра при НМРЛ исследовались фрагменты ткани удаленного легкого с бронхами. Фрагменты ткани с крупными/средними (долевые, сегментарные, субсегментарные; d=3–15 мм) бронхами были взяты на расстоянии ~0,5–1 см от границы резекции, а с мелкими (d=2–0,5 мм) – на расстоянии 3–5 см от опухоли. В стенке крупных бронхов всегда присутствовали хрящевая ткань и железы.

Образцы ткани помещались в 10 % рН-ней-тральный формалин. Продолжительность фиксации составляла 18–24 ч. Далее материал проводился по стандартной методике, с заливкой в парафин. С парафиновых блоков готовились серийные срезы толщиной 4–5 мкм. Микропрепараты окрашивали растворами гематоксилина и эозина, приготовленными по общепринятым протоколам. Морфологическое исследование было проведено с помощью светового микроскопа «Axio Scope. A1» фирмы «Karl Zeiss», Германия.

Микроскопическая оценка базальноклеточной гиперплазии (БКГ) и плоскоклеточной метаплазии (ПМ) проводилась по общепринятым критериям [13, 14]. Оценку дисплазии (Д) бронхиального эпителия различной степени выраженности осуществляли согласно «Гистологической классификации опухолей легких» ВОЗ 2021 [15]. Морфологический диагноз плоскоклеточного рака и аденокарциномы легкого также устанавливали согласно «Гистологической классификации опухолей легкого» ВОЗ 2021 [15].

Данные были проанализированы с помощью статистического программного обеспечения STATIS-TICA 12 (StatSoft, ОК, США). При характеристике возраста показатель вариабельности представляет среднее квадратичное отклонение. При оценке различий между группами по частоте встречаемости признака использовался критерий χ2 с поправкой Йетса и точный критерий Фишера (в случаях, когда ожидаемые частоты были менее 6). Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

По результатам микроскопического исследования гистологического материала в мелких бронхах выявлялись разные варианты изменений – гиперплазия бокаловидных клеток, базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия, а также дисплазия I–III степени. Перечисленные варианты морфологических изменений эпителия встречались в различных сочетаниях в пределах одного исследованного фрагмента ткани (табл. 1). Все варианты сочетаний бронхиального эпителия развивались на фоне морфологически подтвержденного хронического воспаления. В условиях отсутствия признаков хронического воспаления в бронхах мелкого калибра неизмененный бронхиальный эпителий (БКГ-ПМ-Д-) выявлен в 10 (6,6 %) случаях. Наиболее часто встречаемым реактивным изменением эпителия бронхов мелкого калибра при НМРЛ была базальноклеточная гиперплазия, которая выявлена в 137 (90,7 %) случаях. Как самостоятельный процесс диффузная изолированная базальноклеточная гиперплазия (БКГд+ПМ-Д-) отмечена в 51 (33,8 %) случае. В 58 (38,4 %) случаях диагностирована очаговая базальноклеточная гиперплазия (БКГоч+ПМ-Д-). Несколько реже наблюдалось сочетание базальноклеточной гиперплазии с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+Д-) – 28 (18,5 %) случаев (р2–4<0,001; р3–4=0,003). Плоскоклеточная метаплазия в бронхах мелкого калибра была обнаружена в 4 (2,7 %) случаях, причем отмечалась она в сочетании с дисплазией II–III степени (БКГ-ПМ+Д+) (табл. 1). Следует подчеркнуть, что диффузную изолированную ПМ

Таблица 1/table 1

Частота встречаемости различных вариантов морфологических изменений эпителия бронхов мелкого калибра при немелкоклеточном раке легкого the frequency of occurrence of the variants of morphological changes in the epithelium of the bronchi of small caliber in non-small cell lung cancer