Сравнительный анализ современных систем стадирования гепатоцеллюлярного рака - TNM/AJCC, CUPI, CLIP и BCLC в российской онкологической практике. Опыт Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) находится на пятом месте по онкологической заболеваемости в мире, и этот показатель постоянно растет [1]. Основные факторы прогноза исходов ГЦР относятся к сохранности печеночной функции (альбумин и билирубин плазмы, протромбиновое время), распространенности опухолевого процесса (количество и размеры опухолевых узлов, сосудистая инвазия, внепеченочные проявления) и объективному статусу пациента. На сегодня, по меньшей мере, уже девять систем стадиро-вания было предложено для оценки прогноза ГЦР [2].

Известные системы стадирования формировались на основании больших национальных ретроспективных анализов, различавшихся, в первую очередь, по спектру привходящих этиопатогенетических факторов риска ГЦР. Каждая из систем по-разному оценивала значение того или иного фактора прогноза, его вес в системе прогноза и степень взаимозависимости опухолево-ассоциированных факторов, вариантов и выраженности фоновой патологии печени и других параметров здоровья пациента [3].

Отчетность по статистике злокачественных новообразований в Российской Федерации, в том числе и для ГЦР, предполагает использование только системы TNM [4]. Упрощенная классификация ГЦР представлена в 7-м издании Американского Объединенного Комитета по Раку (AJCC: American Joint Committee in Cancer) в Руководстве по ста-дированию злокачественных опухолей (Cancer Staging Manual) [5].

Первая классификация ГЦР, разработанная Okuda (1985 г.), включала долю (процент) опухолевого поражения печени и маркеры функциональной состоятельности печени – асцит, уровень альбумина и билирубина [6], при этом не учитывала характер внутри- и внепеченочного распространения опухоли [7].

При ретроспективном анализе итальянские исследователи выделили 5 независимых факторов прогноза (класс цирроза Child – Pugh, размер и количество очагов, наличие тромбоза воротной вены (ТВВ) и уровень альфа-фетопро-теина (АФП) плазмы) и разработали систему стадирова-ния ГЦР на основании суммы баллов CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) [8]. Ретроспективные исследования в Канаде, Японии и Европе подтвердили прогностическую значимость CLIP [9], но в крупном анализе (n=906) из Китая CLIP показала очень слабую корреляцию с выживаемостью [10]. Возможно, подобное расхождение объясняется доминированием в азиатском регионе хронического вирусного гепатита В (ХВГ В), как фактора риска ГЦР, тогда как в европейских странах, Японии и Канаде преобладает хронический вирусный гепатит С (ХВГ С).

Индекс CUPI (Chinese University Prognostic Index) [10] складывается из оценки уровней билирубина, АФП, ЩФ, асцита и распространенности опухолевого процесса по классификации TNM (5 издание), а также наличия/отсут-ствия клинических симптомов опухоли на момент выявления заболевания.

Разработанные системы стадирования ГЦР в большинстве своем не лишены недостатков по причине неполного учета всех четырех главных факторов, значимых для прогноза ГЦР: стадии опухолевого процесса, функционального состояния печени, ОС больного и предполагаемой эффективности лечения. Наиболее полно эти параметры учтены в Барселонской системе стадирования ГЦР, или BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer, или Барселонская классификация), предложенной советом экспертов по ГЦР в 1999 г. на основании анализа данных нескольких когортных и рандомизированных контролируемых исследований [11]. BCLC используется международными ассоциациями по лечению рака печени – EASL [12] и AASLD при лечении ГЦР [13].

Используя данные о распространенности опухолевого процесса, функциональной состоятельности печени, ОС больного (шкала ECOG) и симптомах ГЦР, «Барселонская» классификация разделяет пациентов на пять стадий болезни (от «0» стадии – очень ранней, и «А» – ранней, до стадии «D» – терминальной). Кроме того, система BCLC связывает эти состояния болезни с оптимальными лечебными стратегиями и прогнозом опухолевого процесса. На вариант выбора лечения влияют билирубин, портальная гипертензия, наличие опухолево-ассоциированных симптомов и объективное состояние (шкала ECOG), а также выраженность функциональных нарушений печени (класс Child-Pugh). В BCLC заложена концепция миграции стадии: внутрипеченочное прогрессирование после радикального оперативного лечения или аблации повышает стадию с, например, BCLC А до BCLC В или С. BCLC – хороший инструмент оценки рисков, широко используется в клинических исследованиях. Но в азиатском регионе она имеет ограниченное применение, так как в странах Азии преобладает ГЦР на фоне ХВГ В, часто без цирроза и значимых функциональных нарушений печени.

Классификация Child – Pugh (С-Р) была разработана и используется для оценки выраженности цирроза печени [14]. Поскольку система C-P не учитывает характеристик опухоли, при ГЦР она имеет прикладное значение, но чрезвычайно важна для оценки перспектив выживаемости, ассоциированных с циррозом. Поэтому при формулировании диагноза ГЦР обязательно подтверждение/исключение факта цирроза и его актуальное стадирование по классификации С-Р. Функциональный класс печени по С-Р, безотносительно степени выраженности фиброза и цирроза, рассматривается либо как единый компонент систем ста-дирования ГЦР, либо частично с учетом его составляющих (альбумин, билирубин).

Анализ этиологических факторов риска в российской когорте больных ГЦР (Бредер В. В., 2016 г., в печати) выявил существенное отличие российской структуры основных факторов риска ГЦР: при сопоставимом числе ХВГ В (27,6%), ХВГ С (30%), гепатит TTV (3,8%), существенное место занимают метаболические факторы (17,4%), меньше ожидаемого – алиментарно-токсической природы (алкоголь – 8,7%) и без фоновой патологии печени – 15,5% случаев. Для выявления наилучшего варианта проведен сравнительный анализ общепринятых вариантов стадиро-вания ГЦР в российской популяции больных.

Материалы и методы. Анализ прогностической значимости систем стадирования 380 случаев заболевания ГЦР, проходивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ с 2006 по 2015 г., выполнялся с использованием специального закрытого электронного регистра.

Объективное состояние пациентов оценивалось согласно критериям ECOG [15]. Врачебный осмотр, клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма позволяли оценить функциональные возможности печени во всех случаях, определить функциональный класс печени по Child–Pugh. Стадирование ГЦР проводилось на основании врачебного осмотра, параметров внутри- и внепеченочной распространенности опухолевого процесса, полученном при объективном рентгенологическом обследовании, данных патоморфологического заключения после оперативного вмешательства по системе TNM/AJCC (пересмотр 2010 года), CUPI, CLIP и BCLC. По результатам уточняющей диагностики и оценки распространенности опухолевого процесса в печени (контрастная РКТ и/или МРТ) оценивались количество и размеры опухолевых узлов, объем поражения печени, признаки вовлечения (инвазия/тром-боз) магистральных сосудов, регионарное и отдаленное метастазирование.

Проведен однофакторный и многофакторный анализ прогностической значимости в отношении ОВ систем стади-рования TNM/AJCC, CUPI, CLIP и BCLC в общей группе больных, отдельно в группе больных, носителей HCV, отдельно для носителей HBV.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Для сравнения качественных признаков использовался X2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2 х 2 или точный критерий Фишера при малых выборках. При сравнении количественных признаков с неправильным распределением применялся U-критерий Манна – Уитни. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал (ДИ) и двусторонний Р. В качестве основного критерия оценки была выбрана общая выживаемость (ОВ) больных, которая рассчитывалась от даты начала лечения до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита в клинику. Выживаемость анализировалась в соответствии с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Многофакторный анализ систем стадирования выполнялся с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 20.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ретроспективный анализ включено 380 случаев ГЦР, наблюдавшихся в РОНЦ с января 2006 года по декабрь 2015 года. На основании индивидуальных параметров болезни, клинических, лабораторных и рентгенологических данных проведено стадирование всех случаев заболевания на этапе установления диагноза ГЦР по классификациям TNM/AJCC, BCLC, CLIP и CUPI. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1. Медиана наблюдения равнялась 16,5 мес. Из 380 больных 222 (58,4%) умерли к моменту окончательного анализа (20 января 2016 г.). Общая характеристика больных, включенных в анализ, представлена в таблице 1.

Распространенность опухолевого процесса на момент установления диагноза ГЦР – классификация TNM (7 издание) – приведена в таблице 2.

Медиана ОВ для I стадии составила 48,4 мес. Для стадий IIIB (n=6) и IIIC (n=8) медиана выживаемости не достигнута. Достоверность различия ОВ относительно IVB стадии есть только с I стадией (р<0,001; ОР 0,45: 95% ДИ 0,306–0,661). Есть тенденция к достоверности различия ОВ со II стадией (медиана 26,7 мес; р=0,085; ОР 0,707: 95% ДИ 0,476–1,049). Различие ОВ с другими стадиями по TNM недостоверно. Анализ не выявил значимого различия в выживаемости в рамках не только III, но и IV стадии: кривые выживаемости для IVA и IVB стадий практически совпадают (медианы ОВ 11,767 и 10.40 мес соответственно) (рис. 1). TNM/AJCC сохраняет прогностическую достоверность (p<0,001) без разделения на стадии (ОР 1,294; 95% ДИ 1,207–1,388).

Кривые Каплан-Майера по стадиям Барселонской классификации (BCLC) представлены на рис. 2. В группе не было пациентов с очень ранней стадией по BCLC. Медианы ОВ по стадиям A, B, C и D были равны 43,6 мес, 26,0 мес, 12,8 мес и 3,6 мес соответственно. Прогностическая значимость этой системы очевидна (p<0,001; ОР 1,782: 95% ДИ 1,518–2,093), 95% ДИ для стадий

Таблица 1.

Демографическая и клиническая характеристика пациентов

параметр	вариант	Значение
Пол (n/%)	Женщины	117/30,8
	Мужчины	263/69,2
Возраст (лет)	56,97 (13–86)
	0	111/29,2
ECOG (n/%)	1	240/63,2
	2	26/6,8
	3	3/0,8
Цирроз (n/%) Этиологические факторы (n/%)		203/53,4
Вирусные гепатиты		222/58,4
Алкоголь	как единственный фактор	33/8,7
	регулярное употребление	98/25,8
Без фоновой патологии печени		59/15,5
из них:	фиброламеллярный	28/7,4
	не выявлено	31/8,1
Только метаболические факторы		66/17,4
	Класс А	340
Функциональное состояние печени по Child-Pugh (n/%)	Класс В	34
Характеристика опухолевого процесса	Класс С	6
Число опухолевых очагов (n/%)	один	191/50,1
	более одного	189/49,9
Диаметр наибольшей опухоли (среднее), мм		85,92
Поражены две доли (n/%)		43/11,3
Объем поражения > 50% паренхимы (n/%)		35/9,21
Распространение опухоли на соседние органы (n/%)		18/4,74
Инвазия в сосуды/тромбоз (n/%)		87/22,9
	< 5 МЕ/мл (n/%)	105 (27,6)
АФП	среднее значение, МЕ/мл	11206,10
	медиана, МЕ/мл	32,25

Таблица 2.

Стадия опухолевого процесса (ТNM/AJCC2010)

Стадия	Символ Т	Символ N	Символ М	Абс.число (n)	%
I	1	0	0	76	20,0
II	2	0	0	54	14,2
IIIa	3	0	0	106	27,9
IIIb	3 + инвазия/тромбоз	0	0	6	1,6
IIIc	4	0	0	8	2,1
IVa	любой	1	0	29	7,6
IVb	любой	любой	1	101	26,6
всего				380	100

время, месяцы

Рис. 1. Классификация TNM/AJCC: общая выживаемость

BCLC практически не перекрываются. BCLC работает лучше, чем TNM: различие кривых ОВ для стадии А (p<0,001; ОР 0,167: 95% ДИ 0,079–0,356), стадии В (p<0,001; ОР 0,237: 95% ДИ 0,112–0,505) в сравнении с BCLC D. Для стадии С vs D есть тенденция к достоверному отличию в ОВ (p=0,059; ОР 0,494: 95% ДИ 0,238–1,028).

Индекс CUPI эффективно (p<0,001) прогнозирует выживаемость по группам риска (ОР 2,537; 95% ДИ 1,985–3,242) в российской популяции больных ГЦР (рис. 3). Медианы ОВ для индекса CUPI: низкий риск – 33,1 мес, промежуточный риск – 15,1 мес и высокий риск – 4,3 месяца. Различие достоверно при сравнении ОВ группы высокого риска (CUPI индекс 3) как с группой низкого риска (CUPI индекс 1, р<0,001; ОР 0,114: 95% ДИ 0,059–0,223), так и с группой промежуточного риска (CUPI индекс 2, р<0,001; ОР 0,269: 95% ДИ 0,139–0,518).

BCLC стадия (первично) стадия A стадия B стадия C стадия D время, месяцы

Рис. 2. Классификация BCLC и общая выживаемость

Классификация CLIP также позволяет достоверно (p<0,001) прогнозировать ОВ в российской популяции больных ГЦР (ОР 1,777; 95% ДИ 1,565–2,017). Медианы ОВ для суммарных значений баллов CLIP 0, 1, 2, 3, 4 и 5 составили 47,8 мес, 24,7 мес, 14,1 мес, 11,8 мес, 4,7 мес и 3,4 мес соответственно. Различие достоверно (р<0,001) при сравнении ОВ группы плохого прогноза (CLIP, сумма 5–6) со всеми другими группами: CLIP суммы 0, 1, 2, 3 и 4 (рис. 4).

Результаты сравнительного многофакторного анализа CLIP, CUPI и BCLC представлены в таблице 5.

Все анализируемые классификации ГЦР обладают независимой прогностической значимостью.

ОБСУЖДЕНИЕ

Индекс CUPI риск

1 низкий

2 промежуточный

3 высокий время, месяцы

Рис. 3. Классификация CUPI: общая выживаемость

Приведены результаты первого российского анализа практической ценности распространенных систем стади-рования ГЦР на большой группе больных, наблюдавшихся в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ.

Большинство классификаций ГЦР учитывают либо собственно класс цирроза по Child-Pugh, либо ключевые параметры функциональной состоятельности печени. Как уже отмечалось, наличие цирроза не коррелировало со стадией опухолевого процесса в классификациях BCLC и CLIP, но было значимым для TNM/AJCC (р<0,001) и CUPI (р=0,017). Это особенно важно для выбора классификации ГЦР: значимое влияние цирроза на возможность прогнозирования ОВ на определенной стадии болезни существенно снижает практическую ценность этой классификации. Если в случае анатомической TNM это вполне ожидаемо, то неожиданно для CUPI. Возможно, система CUPI, акцентируясь на объеме и характере опухолевого поражения, неполно учитывает значимые

Рис. 4. Классификация CLIP и общая выживаемость

Таблица 5. Многофакторный анализ систем стадирования ГЦР

Классификация ОР 95% ДИ

Значение р

Индекс CUPI 1,512    1,144–1,997        0,004

Сумма CLIP 1,392    1,194–1,624       <0,0001

Стадия BCLC 1,337     1,121–1,595        0,001

функциональные параметры: например, белково-синтетическая функция печени оценивается в ней косвенно, по наличию асцита.

Классификация TNM/AJCC в нашей группе больных хорошо предсказывала ОВ только при ранних (I и II) стадиях опухолевого процесса. Как отмечали и другие исследователи [10], анатомическая классификация TNM/AJCC является не идеальным прогностическим инструментом. В руководстве NCCN отмечается, что эта система стади-рования полезна для прогнозирования болезни после резекции печени [16]. Поскольку подробная и достоверная информация о морфологических особенностях опухоли и печени, как правило, доступна только после операции, TNM/AJCC лучше применима в группе оперированных пациентов, т.е. при ранних стадиях ГЦР.

Удельный вес ранних стадий ГЦР, согласно этой классификации, в нашей выборке был достаточно велик (n=130, 34,2%) в сравнении c общей популяцией ГЦР в РФ, что, несомненно, объясняется тщательным отбором кандидатов на противоопухолевое лечение. Хотя при однофакторном анализе классификация TNM/AJCC имеет значимую достоверность (р<0,0001, ОР 1,294), в прогнозировании ОВ она не включалась в сравнительный многофакторный анализ по причине недостоверного различия ОВ между большинством стадий внутри системы. Следует обратить внимание на отсутствие различий в ОВ между подклассами IV стадии, что подтверждает нецелесообразность разделения вариантов внепеченочного прогрессирования: и регионарное, и отдаленное метастазирование ГЦР характеризуются одинаково плохим прогнозом ОВ. Этот фактор учтен в классификациях CUPI и BCLC, но не рассматривается CLIP.

Классификация CLIP, разработанная на анализе популяции больных с преобладанием ХВГ С еще до появления эффективной системной терапии гепатита С, хорошо прогнозировала ОВ как в общей группе наших пациентов, так и отдельно в подгруппах HCV- и HBV-ассоциированного ГЦР. Известно, что в отличие от систем CUPI, BCLC и TNM/AJCC сумма баллов CLIP не учитывает внепеченочных проявлений. Тем не менее даже без учета этого фактора распространенности болезни CLIP сохраняла значимость и в многофакторном регрессионном анализе Кокса.

Индекс CUPI, созданный на основе анализа азиатской популяции больных ГЦР, где преобладают HBV-ассоциированные опухоли, но мало циррозов печени, в целом, хорошо сработал и в нашей популяции больных. Расчет индекса трудоемкий: учитывает стадию из классификации TNM, отдельно некоторые составляющие класса цирроза Child-Pugh, уровень альфа-фетопро-теина, щелочной фосфатазы и объективное состояние пациента. Возможно, влияние уровня АФП и большое весовое значение (+4 балла) симптомного процесса определяет прогностическую значимость индекса в нашей популяции.

При многофакторном анализе классификации CUPI, CLIP и BCLC подтвердили свою прогностическую значимость. Прямое сравнение CUPI, CLIP и BCLC не позволяет выделить однозначно лучшую классификацию для российской популяции больных ГЦР. Наиболее простой в использовании является классификация BCLC. Учитывая, что в нее вложена стратификация по вариантам лечебной тактики в зависимости от стадии процесса, Барселонская система стадирования ГЦР может рассматриваться как наиболее подходящая для российских больных.

Совершенствование печеночной хирургии, выявление ГЦР на ранней стадии при более сохранной функции печени позволяют шире использовать эффективное оперативное лечение, что подтверждает недавно предложенная Гонконгская классификация рака печени (Hong Kong Liver Cancer staging system, HKLC) [17]. Подобно BCLC, стадии HKLC коррелируют как с прогнозом, так и с выбором лечебной стратегии. Ретроспективный анализ классификации HKLC показал, что выделение из подгрупп промежуточной и поздней стадий (соответственно BCLC)

BICCAD

Biotethnqlogy Company

198515, Санкт-Петербург, п. Стрелина, ул. Связи, д. 34, А Ф м Телефон: +7 (812J 380 49 33 □ ©

1 Бриг«хнолй1 и'вйсчлЯ *.с-м1 нки!

кандидатов на операцию позволяет улучшить выживаемость всей группы.

Это первый отечественный ретроспективный анализ эффективности прогнозирования исходов ГЦР на большой популяции больных, наблюдавшихся в одном академическом центре РФ. Подтверждена возможность и целесообразность практического применения, в дополнение к TNM/AJCC, наиболее распространенных систем стади-рования болезни, валидированных в различных географических регионах мира, значимо отличающихся от российской популяции больных по спектру этиологических факторов риска гепатоканцерогенеза. Удобство, простота использования и прогностическая достоверность системы стадирования BCLC в гетерогенной российской популяции больных ГЦР делает ее незаменимым дополнением к официально рекомендуемой классификации TNM/AJCC. Подтверждена необходимость стадирования функции печени; определение класса Child-Pugh нужно не только в случаях подтвержденного цирроза печени, но и как базовая оценка функциональной состоятельности печени во всех случаях определения показаний и объема противоопухолевого лечения.