Стабильный кастрационный уровень тестостерона при андрогенной депривации как фактор прогноза оптимального клинического контроляу больных раком предстательной железы

В структуре заболеваемости рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место после опухолей легких — 13%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2013 году составил 35 на 100 000 мужчин. При этом рост заболеваемости за 10 лет составил + 122%. При общем снижении смертности от всех онкозаболеваний, отмечается увеличение смертности от РПЖ (в 2003 г.— 7467, а в 2013 г.— уже 11111 случаев). В РФ число мужчин заболевших РПЖ в 2013 г. составило 31569, тогда как в 2003 г. было выявлено 13881. Несмотря на значительное увеличение числа больных с ранними формами заболевания, 48% пациентов на период выявления заболевания имеют местно-распространённые и метастатические формы, в лечении которых показана андрогенная депривация (АДТ) [1, 2].

Ежегодно в мире РПЖ диагностируется у 900 000 мужчин, и более 40% из них получают АДТ в течение 6 месяцев от постановки диагноза. АДТ является стандартом лечения распространенных форм РПЖ, а также может быть использована в качестве неоадъювантной терапии при планировании радикального лечения у определенных групп больных [3, 4].

РПЖ — это наиболее распространенная злокачественная опухоль у пожилых мужчин в Европе. Он представляет собой серьезную проблему для здравоохранения, особенно в развитых странах, в которых выше пропорция пожилых мужчин в общей популяции. Наиболее высокая распространенность наблюдается в странах Северной и Западной Европы (более 200 случаев на 100 000 населения), а в странах Восточной и Южной Европы отмечается постоянный рост показателей [5].

В дополнение к заболеваемости и смертности, РПЖ оказывает значительное влияние на социально-экономическую ситуацию и качество жизни. С ожидаемым увеличением продолжительности жизни у мужчин и встречаемости РПЖ, также значительно возрастут экономические затраты на данную группу больных. Установлено, что общие расходы на диагностику и лечение РПЖ в Европе превышают € 8,43 млрд. При этом большая часть расходов на лечение РПЖ приходится на первый год после постановки диагноза. В Европейских странах с доступными данными (Великобритания, Германия, Франция, Италия, Испания, Нидерланды) эти показатели составляют € 106,7– 179,0 млрд. на всех пациентов с выявленным РПЖ в 2006 году [6, 7].

В соответствии с действующим междис-циплинарнымруководством Европейской Ассоциации урологов, применение аналогов/ антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) представляет собой терапию выбора для пациентов с простатспец-ифическим антиген (ПСА) -прогрессирующим РПЖ после исчерпыванияспособовместнойте-рапии и при метастатических формах. Химическая кастрация назначается приместно-рас-пространенномРПЖ, если местные способы леченияне показаны в связи с наличием сопутствующих заболеваний. Единого мнения по режимам АДТ, основанного на ЛГРГ нет, в клинической практике часто руководствуются различными вариантами терапии. В половине случаев лечение локализованного РПЖ заключается в радикальной простатэктомии и/или дистанционной лучевой терапией и в половине случаев в качестве первичной терапии проводится АДТ [8, 9, 10].

Основная цель терапии –купирование симптомов и улучшение качества жизни, вторичная цель –увеличении общей выживаемости (ОВ). Согласно существующим руководствам, основываясь на этой предпосылке, вторичная гормонотерапия может быть назначена, однако, по литературным данным она в основном ограничивается стероидными или нестероидными антиандрогенами, кетоконазолом/ги-дрокортизоном, модуляторами эстрогеновых рецепторов, аналогами соматостатина, абира-тероном и энзалутамидом. Частота ответа ПСА колеблется между 30–50% [11, 12, 13].

Замена препарата на аналог ЛГРГ с другим активным веществом описывалась еще Tанном в проспективном неинтервенционном исследовании. В группах 99 и 57 пациентов соответственно, авторы смогли продемонстрировать снижение тестостерона крови до 17,3нг/ дл или 18,0 нг/дл соответственно в течение первых 6 месяцев лечения после переключения с лейпрорелина или гозерелина соответственно на 6-месячную депо-формулей прорелина ацетат. Результаты работ по назначению

Собственные исследования антагониста ЛГРГ дегареликсапока остаются спорными [14, 15, 16, 17].

Розетт показал, что переключением с ЛГРГ аналога на антагонист ЛГРГ дегареликс можно не получить терапевтического ответа. Авторы наблюдали дополнительное снижение концентрации ФСГ еще на 30% с поддержанием столь же низкого уровня тестостерона [15]. Кроуфорд проанализировал данные 134 пациентов, которые были переведены на дегаре-ликс в рамках клинического исследования III фазы у пациентов, не отвечающих на терапию лейпрорелиномацетат [16].

После переключения на дегареликс не было показано радикального терапевтического эффекта со значительным снижением безреци-дивной выживаемости по сравнению с группой пациентов, которым дегареликс назначен изначально. Раддин предоставил отчет о 2 больных с прогрессированием и ростом ПСА, и ростом уровня тестостерона на аналогах ЛГРГ, продемонстрировавших значительный терапевтический ответ после введения дегареликса [17].

Клинический пример

Вниманию читателя предлагается клинический пример лечения нами местно-распространенного РПЖ. Пациенту 66 лет по результату гистологического исследования после мультифокальной биопсии ПЖ установлена местнораспространенная форма рака предстательной железы III стадии, Т 3NxM0. Морфологические данные за аденокарциному разной степени дифференцировки, 7 баллов по Глисону (4+3). Сопутствующие заболевания: ИБС (стенокардия напряжения I ф.к. НК I ст.) Ожирение 1 ст. Уровень ПСА на момент прогрессирования составлял 21,7нг/мл. Средний период удвоения ПСА составил 7,6 месяцев. Уровень тестостерона составлял 1,24 нмоль/л. Время от начала гормонотерапии до зарегистрированной прогрессии ПСА составило 32,4 месяцев. Время от регистрации заболевания составило 36,3 месяцев.

На фоне лечения гозерелином ацетат 3,6 мг 1 раз в 28 дней подкожно было зарегистрировано повышение уровня ПСА. По данным компьютерной томографии, остеосцинтиогра-фии признаков метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов и костей скелета не обнаружено. После отмены препарата феномена отмены не наблюдалось.

Время удвоения (ВУПСА) была рассчитано с использованием линейной модели, описанной Чжан, на основе натурального логарифма всех доступных уровней ПСА в сыворотке крови, начиная с первоначально зафиксированной прогрессии [10].

Ответ ПСА был определен как регрессия ПСА ≥50% от исходного уровня в начале терапии, по крайней мере, за 4 недели.

Больному был назначен трипторелин в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Через 28 дней после первого введения препарата зафиксировано снижение уровня ПСА до 8,3 нг/мл. (более чем на 50%). Уровень тестостерона также снизился до уровня 0,71 нмоль/л. В течение последующих 27 недель терапии уровень ПСА находился в диапазоне 3,6–5,6 нг/мл. Уровень тестостерона находился в диапазоне 0,69–0,86 нмоль/л. На очередном контрольном визите через 27 недель терапии отмечен рост ПСА до 12,6нг/мл, а ещё через 4 недели отмечен дальнейший рост ПСА до 14,8 нг/мл с последующей констатацией факта кастрационной резистентности РПЖ (КРРПЖ). За время терапии трипторелином до возникновения КРРПЖ коридор значений тестостерона оставался неизменным.

Обсуждение

Основанием для нашего терапевтического подхода стал факт, что, в зависимости от порогового значения кастрационного уровня тестостерона, 2–12% пациентов не достигают уровня тестостерона (Т) меньше 50 нг/дл и 5–40% не достигают уровня меньше 20 нг/дл. Возможными причинами отличия фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов являются различное разрушение препаратов эндогенными ферментами и отличающиеся процессы резорбции в подкожном депо. Известны также случаи образования антител против активного вещества или составляющих в фармакологической формуле, что явилось причиной резистентности к терапии [8–22].

В проведенном проспективном рандомизированном, контролируемом многоцен-

Стабильный кастрационный уровень тестостерона при андрогенной депривации как фактор прогноза оптимального клинического контроля у больных раком престательной железы тровом клиническом исследовании III фазы с параллельными группами проанализировали эффективность, переносимость и фармакодинамику тестостерона на фоне ежемесячной инъекции трипторелином (ТП) и лейпроре-лином (ЛП). Был оценён процент пациентов, достигших кастрационного уровня тестостерона и его поддерживающих на данном уровне на протяжении 9 месяцев терапии (253 дня) у 284 пациентов с местно-распространенным или метастатическим РПЖ. Пациенты получали девять последовательных инъекций по 3,75 мг ТП внутримышечно или 7,5 мг ЛП подкожно с 28-дневными интервалами. Кастра-ционный уровень был определен какконцен-трацияТ≤1,735 нмоль/л или ≤500 нг/л. 98% и 97% пациентов на ТП и ЛП соответственно достигли такого уровня кастрации на 57 день. С 60 дня по253 день терапии кумулятивный уровень Т оставался кастрационным у 96% пациентов на ТП и в 91% пациентов, принимавших ЛА. Различия были статистически незначимыми. Значимые различия отмечались в ОВ между двумя группами терапии. На 9 месяц ОВ составила 97% на ТП против 90,5% на ЛП (р=0,0033). Большинство нежелательных эффектов возникших при проводимой терапии были лёгкими и умеренными. Серьёзные нежелательные эффекты были отмечены у 29 пациентов на терапии ТП и у 43 пациентов на терапии ЛП. Шесть пациентов умерли в группе ТП и 15 пациентов в группе ЛП. Случаи смерти не были связаны с нежелательными явлениями от проводимойтерапии. Несмотря на то, что следует провести долгосрочные исследования, для сбора данных в пользу гипотезы о лучшей выживаемости на ТП, авторы данного исследования предположили, что лучшая выживаемость на ТП может быть объяснена более низким уровнем стимуляции лютеинизирующего гормона (ЛГ) по сравнению с ЛП на 85 день (94% против 98%) и на169 день (93% против 98%) терапии [23].

Роль гормонов гипофиза ФСГ и ЛГ в прогрессировании КРРПЖ в настоящее время является предметом споров, поскольку есть данные о том, что увеличена экспрессия рецепторов ФСГ в кровеносных сосудах РПЖ и при КРРПЖ, что может способствовать неоваскуляризации с последующей прогрессией. Текущие клинические исследования также указывают на воз- можную связь между поддержанием уровня ФСГ и опухолевой прогрессией, несмотря на кастрационный уровень тестостерона [24, 25].

В нашем клиническом примере мы смогли показать, что переключение на аналог ЛГРГ с другим активным веществом при прогрессирующем росте ПСА при местнораспространенном РПЖ ведет к среднему интервалу без прогрессирования чуть менее 1 года у около 25% больных. Почти у 75% пациентов данная терапия не эффективна, о чем свидетельствует прогрессирование ПСА. Тем не менее, отсутствие ответа на терапию было установлено лишь лабораторно через 4 недели, во время планового обследования, поскольку клинических данных, связанных с опухолевой прогрессией не было. В нашем клиническом примере мы смогли показать, что смена препарата особенно эффективна у пациентов, у которых на фоне лечения уровень тестостерона в сыворотке крови не снижается до кастрационного уровня (< 1,04 нмоль/л (32 нг/дл)). Основываясь на приведенных результатах, в соответствии с современными руководствами, при прогрессии ПСА во время терапии аналогами ЛГРГ мы рекомендуем прежде всего оценить уровень Т для выработки дальнейшей тактики лечения [8, 9, 22].

Поскольку терапевтическая эффективность аналогов зависит от достижения и поддержания концентрации Т крови на кастраци-онном уровне, встает вопрос о том, как часто необходимо измерять уровень Т. EAU рекомендует первое измерение Т провести через 1 месяц после начала терапии, а затем исследовать с 6-месячным интервалом и/или контроль с каждым повышением ПСА [8, 9]. Эта рекомендация основана на том, что так называемые вспышки наблюдаются у около 13% пациентов на АДТ, если кастрационный уровень определен как 50 нг/дл (1,73 нмоль/л) [26, 27]. Подобные явления были зарегистрированы Пиклесом в анализе 290 пациентов, получающих лучевую терапию с сопутствующими вспышками на АДТ в 3,3%, 6,6% и 26,8% на заданном уровне кастрации 50, 32 и 20 нг/дл соответственно. Постоянное повышение уровня Т выше кастрационного должно вести к изменению терапии. Прогностическая значимость низкого уровня Т до сих пор неясна, в связи с отсутствием доказательной базы [28].

Собственные исследования

Проведено проспективное исследование 73 пациентов находящихся на непрерывной АДТ и показано, что вспышки с повышением уровня Т> 50 нг. для являются независимым прогностическим фактором для последующего прогрессирования ПСА и развития КРРПЖ. Авторы также утверждают, что достижение уровня Т ≤32 нг/дл связано с существенным увеличением без рецидивной выживаемости по сравнению с более высоким уровнем Т (137 против 88 месяцев; р<0,03) [21].В ретроспективном исследовании Пера-чино проанализировал влияние уровня Т на канцер специфическую выживаемость (КСВ) у 129 пациентов с недавно диагностированными костными метастазами. В исследовании была показана существенная связь между уровнем Т через 6 месяцев после начала терапии и КСВ (ОР = 1,33, р<0,05). Хотя оба эти исследования имеют свои ограничения, они демонстрируют тот факт, что достижение и поддержание уровня Т в диапазоне ка-страционного имеет терапевтическое и прогностическое значение [29].

Пациентам с местнораспространенным или неметастастическим РПЖ и уровнем Т<32 нг/дл может быть назначена стандартная гормонотерапия антиандрогенами, терапия аналогами соматостатина или в комбинации ингибиторов 5a-редуктазы с кетоконазолом/ гидрокортизоном. [9, 12, 30].

Терапевтической альтернативой ведения пациентов с прогрессией ПСА без идентифицируемых метастазов при сцинтиграфии является активное наблюдение до обнаружения метастазов. В этом контексте Смит проанализировал естественное клиническое течение заболевания у 201 пациента с РПЖ и прогрессией ПСА, рефрактерных к кастрации. Все пациенты относились к группе плацебо из проспективного рандомизированного, клинического исследования золедроновой кислоты III фазы. На протяжении 48 месяцев с интервалом 4 месяца пациентам проводилось исследование ПСА и сцинтиграфия для диагностики метастазов. Через 2 года только у 33% пациентов появились костные метастазы. Средний интервал до появления костных метастазов составил 907 дней. В многофакторном анализе показано, что значение ПСА>10 нг/мл при включении в исследова- ние и высокая скорость роста ПСА были связаны со значительным сокращением промежутка времени до развития метастазов в кости. Оба параметра также были связаны с более низкой ОВ. Напротив, увеличение периода между началом АДТ и включением в исследование более 2 лет было связано с более длительной ОВ [31].

Несмотря на различные ограничения в дизайне исследования, эти данные подчеркивают неагрессивное течение заболевания с минимальной опухолевой прогрессией и медленной скоростью пролиферации в начальной фазе КРРПЖ. В отдельных случаях, преимущества выжидательной тактики должны быть взвешены против потенциальных недостатков ранней химиотерапии, не показавшей преимущество в выживаемости.

Заключение

Терапия, основанная на действии ЛГРГ у пациентов при локализованном РПЖ и при недостижении кастрационного уровня тестостерона приводит к временному ответу и должна быть включена в план терапии с предполагаемой «кастрационной резистентностью».

Наши данные проясняют существующие рекомендации Европейской ассоциации урологов о контроле уровня тестостерона при терапии аналогами ЛГРГ. Это особенно важно у пациентов с прогрессированием РПЖ на обычной терапии, когда исследование уровня тестостерона необходимо для адекватной оценки этапа рефрактерности к кастрации и для оценки показаний к системной химиотерапии, чтобы избежать необоснованного назначения последней.

Хотя интервал без прогрессирования относительно короткий и составляет, в среднем 7,4 месяца, в чисто паллиативной ситуации обосновано продолжение терапии, поскольку она обладает малым количеством побочных эффектов и значительно менее затратная, чем переход на следующую линию гормональной терапии.

Стабильный кастрационный уровень тестостерона при андрогенной депривации как фактор прогноза оптимального клинического контроля у больных раком престательной железы