Старение сетчатки (дегенерация, регресс, апоптоз) и связь с геронтоофтальмологическими заболеваниями

Демографические изменения, которые произошли в последние десятилетия, заставили все экономически развитые страны обратить более пристальное внимание на проблемы геронтологии и гериатрии. Согласно последним расчетам экспертов ООН доля людей старше 60 лет в настоящее время в экономически развитых странах составляет более 20 %. Поэтому решение вопросов, связанных с возможностью продления периода трудоспособного возраста, занимает ведущее место в среде профессионалов различных медицинских специальностей.

С другой стороны, невозможно переоценить значение функциональной состоятельности зрительного анализатора для обеспечения качества жизни каждого человека. Известно, что 75 % информации из внешнего мира человек получает с помощью органа зрения. Утрата или резкое снижение зрительных функций делает нетрудоспособным любого человека вне зависимости от возраста и физического состояния. Причины возникновения слабовидения у пожилых лиц разнообразны, но одно из первых мест занимают дистрофические поражения сетчатой оболочки гла- за, что позволяет отнести проблему дегенеративных заболеваний сетчатки к наиболее актуальным как для гериатрии, так и для офтальмологии.

Как известно, оптически активная сетчатая оболочка является высокоупорядоченной сетью нейронов и глиальных клеток. Колоссальные энергетические затраты наружных слоев сетчатки, включающие слой палочек и колбочек, обеспечиваются капиллярами висцерального и синусоидного типа, образующими самый внутренний слой хориоидеи — сосудистокапиллярную пластинку. Однако, фоторецепторный и хориокапиллярный слои не вступают в прямые пространственные взаимоотношения, так как разделены двумя важными барьерами: мембраной Бруха и ретинальным пигментным эпителием (РПЭ). Мембрана Бруха является пятислойной структурой, состоящей из базальной мембраны эндотелиальных клеток капилляров хориоидеи, наружного коллагенового и среднего эластического слоёв, образованных интерцеллюлярными волокнами сосудистокапиллярной пластинки, внутреннего коллагенового слоя и базальной мембраны РПЭ. Пигментный эпи- телий сетчатки состоит из призматических полигональных клеток — пигментоцитов, содержащих два вида пигмента — меланин и липофусцин. Общее количество пигментных клеток варьирует от 4 до 6 млн. Своими основаниями пигментоциты лежат на мембране Бруха. От апикальной поверхности пиг-ментоцитов отходят короткие и длинные микроворсинки, которые располагаются между наружными сегментами (НС) фоторецепторных клеток. Таким образом, РПЭ тесно взаимодействует с фоторецепторными нейронами, обеспечивая постоянный фагоцитоз наружных сегментов палочек и колбочек, участвуя в реакциях, тормозящих перекисное окисление липидов, экранировании и оптической защите сетчатой оболочки, транспорте метаболитов, солей, кислорода из сосудов хориокапиллярного сплетения, что необходимо для функциональной состоятельности фоторецепторных нейронов. Логичность суждений приводит к необходимости тщательного изучения изменений, возникающих в комплексе РПЭ — мембрана Бруха — хориокапиллярная пластинка при старении сетчатке и ее патологии.

Хорошо известно, что клетки РПЭ не являются самообновляющейся клеточной генерацией. Стареющие клетки РПЭ аккумулируют обломки, оставшиеся вследствие неполной деградации фагоцитированных мембран наружных сегментов (НС) палочек и колбочек. Метаболические остатки включают липофусцин, концентрация которого со временем возрастает в цитоплазме клеток РПЭ [6]. Исследователи отмечают, что липофусцин РПЭ уникален. Поскольку главный источник его происхождениея фагоцитированные НС фоторецепторов, то в его состав входят как липиды, так и флуоресцентные соединения. Флуорофоры сами по себе в значительных количествах обладают фототоксическими и детергентными свойствами, способными вызывать дезинтеграцию мембраносвязанных органелл в клетках РПЭ [3]. Единичные гранулы липофусцина впервые обнаружены в пигментных клетках сетчатки в 1-й декаде жизни, в то время как в старых глазах они собираются в гроздья и заполняют всю цитоплазму пигментоцита [8]. Накопление липофусцина может приводить к дисфункции стареющего РПЭ либо путём перегрузки клеточной цитоплазмы, либо через возрастание окислительного стресса. Обнаружено, что липофусцин является фотовозбудимым генератором супероксиданиона, синглетного кислорода и перекиси водорода. Для препятствования образования реактивных форм кислорода клетки РПЭ содержат антиоксиданты, концентрация которых снижается с возрастом, что вызывает окислительное повреждение митохондрий и может запустить активацию программы апоптоза, приводящую к уменьшению количества клеток РПЭ. Установлено, что апоптоз следует рассматривать как общий конечный путь гибели клеток при многих заболеваниях сетчатки, включая различные формы дегенерации и дистрофии [10]. Таким образом, не вызывает сомнений, что поломки в системе регуляции апоптоза могут играть существенную роль в развитии возрастной патологии. Нельзя не обойти вниманием тот факт, что не только накопление липофусцина является фактором, определяющим старение сетчатой оболочки глаза. В работах, посвященных изучению микроморфологии РПЭ, описано укорочение микроворсинок РПЭ, что нарушает фагоцитоз НС фоторецепторов, апикальный транспорт и зрительный цикл. Эти изменения влекут нарушение метаболического равновесия и ускоряют процесс дегенерации в стареющей сетчатке [8]. В данном контексте нельзя не отметить тот факт, что старение сетчатки предполагает её приспособление к новым пространственным взаимоотношениям между нейронами и пигментоцитами, и это позволяет говорить о пластичности стареющей сетчатки.

Клетки РПЭ способны выполнять свои функции благодаря наличию внутрицитоплазматического пигмента меланина. Меланин — связанный с белками, нерастворимый полимер энзиматического окисления тирозина и дигидрооксифенилаланина, содержится в отграниченных мембраной гранулах — меланосомах. В противоположность липофусцину концентрация пигмента меланина с возрастом снижается в результате аутофагоцитоза и образования меланолизосом и ме-ланолипофусцина. Как следствие, это ведет к потере меланиновых гранул и накоплению остаточных телец, что отражает лизосомальное старение и является универсальным индексом степени старости клетки.

Описывая процессы старения сетчатки, исследователи отмечают многочисленные изменения, возникающие в мембране Бруха. Одним из условий функционирования мембраны Бруха является постоянное воздействие на неё циклического стресса вследствие циркадного ритма осцилляций хориоидального кровотока. Отложения в мембране Бруха начинают появляться в раннем детстве. С возрастом мембрана Бруха утолщается, а её эластичность снижается, что ведет к образованию в ней дефектов, инициирует кальцификацию и фрагментацию. У больных возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) эти изменения выражены, но в большей степени, чем у здоровых лиц.

Многочисленные работы в области исследования физиологически стареющей сетчатки показали, что продукты жизнедеятельности нейронов сетчатки частично депонируются в эластиновом слое мембраны в виде друз [1]. В тоже время отложения мягких друз в макуле определяются на ранних стадиях ВМД и вместе с пигментными изменениями РПЭ считаются предвестниками географической атрофии и хориоидальной неоваскуляризации. Размер, количество и степень слияния друз являются значительными факторами риска развития ВМД. Учитывая современные знания о молекулярных механизмах апоптоза и повреждающего действия света на клетки пигментного эпителия, проф. В. В. Ермиловым было высказано предположение об амилоидной природе друз. С помощью конго-красного и тиофлавина-Т было установлено, что в 47 % друзы имели амило- идную природу и способствовали развитию или усугубляли течение ВМД. Тесная связь амилоидных отложений с клетками пигментного эпителия и знание молекулярных механизмов деградации РПЭ позволяют высказаться в пользу участия пигменто-цитов в амилоидогенезе [2, 3, 4].

В последнее время изучение на молекулярном уровне процессов старения мембраны Бруха выявило роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в увеличенной продукции экстрак-леточного матрикса эластинового и коллагенового слоёв мембраны Бруха, а также их активное вовлечение в прогрессирующий рост неоваскулярной мембраны при ВМД [9]. Другие авторы отмечают, что при старении в мембране Бруха происходит аккумуляция эфиров холестерола подобно наблюдаемой в интиме артерий при атеросклерозе. В результате, изменение толщины, молекулярного состава, электрического заряда замедляют движение необходимых трофических факторов к слою РПЭ и субретинальному пространству, нарушая, таким образом, поступление необходимых питательных веществ в наружную сетчатку. Нарастание этих изменений является одной из причин развития ВМД и гибели фоторецепторных клеток. [7]

Рассматривая хориоидею как обязательный компонент системы РПЭ — мембрана Бруха — хориока-пиллярная пластинка, нельзя не отметить, что её старение приводит к морфологически и физиологическим изменениям, делающим свой вклад в развитие дегенеративных заболеваний сетчатки. Согласно сосудистой теории развития ВМД, с повышением сопротивления в сосудах хориоидеи возрастает осмотический компонент, против которого вынуждены работать клетки РПЭ. Это приводит к их дисфункции и аккумуляции метаболических отходов и формированию друз, являющихся морфологической характеристикой дегенеративных заболеваний сетчатки. Кроме того, снижение хориоидального кровотока вызывает ишемическое гипоксическое повреждение и возрастающий окислительный стресс, который может запускать процесс хориоидальной неоваскуляризации [8]. Авторы многочисленных исследований отмечают тот факт, что при старении глаза происходят два процесса разной направленности: утолщение мембраны Бруха и истончение хориоидеи, причем различий в степени утолщения мембраны и истончения хориои-деи у здоровых пожилых людей и пациентов с выраженной ВМД не выявлено.

Таким образом, процессы старения биосистемы РПЭ-мембрана Бруха-хориоидея, функционально и материально обеспечивающие состоятельность нейральной сетчатки, лежат в основе тех патологических процессов, которые ведут к постепенной гибели нейронов. В своих работах исследователи отмечают большую чувствительность палочек к возрастным изменениям. Половина всех палочек исчезает между 2-й и 4-й декадой жизни, причем плотность палочек в центральной сетчатке продолжает снижаться в течение всей жизни [7]. Это доказывается клиническими исследованиями: скотопическое зрение поражается в большей степени, чем фотопи-ческое. Количество колбочек в макуле относительно стабильно, но в фовеальной зоне также уменьшается с возрастом [5]. Во внутренних сегментах колбочек аккумулируется липофусцин и это снижает функции колбочковых фотонейронов [7]. Плотность ганглиозных клеток начинает уменьшаться со 2-й декады жизни и к 60 годам фовеа теряет пятую часть ганглиозных нейронов, что сопровождается расширением фовеальной зоны и исчезновением фовеаль-ного рефлекса при офтальмоскопии [1]. В данной связи нельзя не упомянуть «амилоидную концепцию» гибели ганглиозных клеток при болезни Альцгеймера, согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения бета-амилоида (1991). Очевидно в основе старения сетчатки, ВМД и болезни Альцгеймера лежат одни и те же механизмы. С возрастом толщина слоя нервных волокон уменьшается, особенно в височном сегменте сетчатки, клетки Мюллера и внутренняя пограничная мембрана утолщаются. Авторами отмечается уменьшение соотношения клетка РПЭ / фоторецептор в макуле стареющей сетчатки за счет гибели фоторецепторных клеток [8]. Предполагают, что увеличивающаяся с возрастом фагоцитарная и метаболическая нагрузка на клетки РПЭ в макулярной области вызывает большую аккумуляцию липофусцина в РПЭ, что неизбежно приводит к апоптической гибели фоторецепторов [10]. Этот же механизм, по мнению некоторых исследований, может лежать в основе ВМД [6]. В других исследованиях, связанных с изучением апоптоза, в препаратах сетчатки вокруг фовеа по 4-м концентрическим зонам была обнаружена значительная положительная корреляция между возрастом обследованных и количеством апоп-тических клеток [11].

Таким образом, возрастные нарушения зрительных функций могут быть связаны с широким комплексом дегенеративных и регрессивных изменений, закономерно развивающихся в стареющей сетчатке. Знание изменений, характеризующих старение сетчатки, понимание модификаций, происходящих при старении, и их механизмов является ключевым условием развития терапевтических стратегий, способных противодействовать переходу нормального старения в патологический процесс.