Статины при остром коронарном синдроме

Острый коронарный синдром (ОКС) является актуальной проблемой во всем мире, в том числе и в Узбекистане. По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечнососудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смерти и инвалидности населения нашей планеты. Среди ССЗ ведущее место занимает инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST (ИМпST). Несмотря на достижения в лечении ССЗ, включая появление большого количества эффективных лекарственных препаратов, использование в клинической практике ангиопластики и хирургических методов лечения, ССЗ ежегодно уносят жизни 17,3 млн. человек, что составляет 30% всех случаев смертей в мире, а по прогнозам, к 2030 г. эта цифра возрастет до 23,6 млн. [7].

В России в структуре смертности ССЗ составляют 55,4%. Смертность от ССЗ на 90% определяется ишемической болезнью сердца (ИБС) и инфарктом миокарда, лишь 10% приходится на остальные формы патологии сердечно-сосудистой системы.

В Узбекистане в последние два десятилетия также отмечается рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, при этом структура смертности не отличается от таковой в мире. По данным Р.Д. Курбанова и соавт. [1], ИБС страдают около 11% взрослого населения. Согласно стати- стике Американской Ассоциации Сердца, заболеваемость первичным ИМ составляет 550 тыс., количество рецидивов в год достигает 200 тыс. при этом летальность от ИМпST составляет 82,5 тысяч (15%), из них около 41 тысячи больных умирают в течение первого часа после появления симптомов [14].

В последние два десятилетия при сердечно-сосудистых заболеваниях широко применяются ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, или статины [4,15]. Во многих клинических испытаниях было показано, что снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных с ССЗ приводит к улучшению повышения толерантности к физической нагрузке за счет стабилизации атеросклеротической бляшки, при этом существует сильная корреляция между уровнем ЛПНП и улучшением клинического статуса больных. Прием статинов в ранние сроки после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и при острых коронарных синдромах может привести к уменьшению количества осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [6,8], снижение уровня липидов на 50% от исходных может защитить от повторных ишемических событий [6,25].

До сих пор было известно несколько эффектов статинов, к которым относятся противовоспалительное действие, коррекция эндотелиальной дисфункции, снижение окислительного стресса и уменьшение частоты тромбогенных реакций [20]. Эти негиполипидемические эффекты называются «плейо-тропными эффектами».

Несмотря на то что положительное влияние статинов на течение и прогноз после ОКС довольно детально изучено в рамках многочисленных рандомизированных исследований, нашей целью было объеденить результаты исследований антитромботических, противовоспалительных и других плей-отропических эффектов статинов у пациентов с ОКС в течение первой недели острого коронарного сидрома и чрескожного коронарного вмешательства. Статья является обзором иностранной литературы на русском языке.

Патофизиология острого коронарного синдрома и ответа артерий на повреждение

Острый коронарный синдром – обобщенное название нескольких клинических состояний, включая острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (STEMI), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и нестабильную стенокардию. Эти состояния часто вызваны эрозией и разрывом атеросклеротической бляшки, которые приводят к частичной или полной обструкции коронарной артерии. Это связано с активацией тромбоцитов и образованием тромбов в месте поражения. Белки клеточной адгезии, включая P-белки, которые производятся дополнительно к агрегации тромбоцитов, обеспечивают также активацию лейкоцитов. В результате активации тромбоцитов образуются вазоконстрикторы, такие как серотонин и тромбоксан А2, что, в свою очередь приводит к уменьшению кровотока. Возможно также выделение других вазоактивных веществ экстрацеллюлярной матрицы и ткани [28], а эндотелиальное повреждение может уменьшить количество эндотелиальной NO-синтазы и оксида азота. Все это уменьшает коронарный кровоток и способствует образованию тромбов. Механизмы, сопоставимые с таковыми при остром коронарном синдроме, например, быстрое накопление тромбоцитов и привлечение лейкоцитов, могут использоваться для ответа на артериальное повреждение, вызванное стентированием или ангиопластикой.

Статинотерапия перед чрескожным коронарным вмешательством

Эффективность терапии тромбоза лучше всего оценивать у пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ангиопластика и стентирование коронарных артерий). У этих больных артериальная травма происходит в определенное запланированное время (во время вмешательства), что, в свою очередь, помогает изучить влияние статинов на воспаление, тромбоз и осложнения.

В исследование ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) 153 пациентам со стабильной стенокардией, которые до включения в исследования статины не получали, их назначали за 7 дней до запланированного ЧКВ. В исследовании изучались маркеры некроза миокарда. Количественный анализ МВ-фракции креатининфосфокиназы (КФК-МВ), тропонина и миоглобина проводился через 8 и 24 часа. Уровень первичного определения инфаркта миокарда (на основании увеличения уровня КФК-МВ) после ЧКВ составил 5% в группе больных, получавших статины, и 18% в группе плацебо (р=0,025). Наивысший уровень КФК-МВ, тропонина и миоглобина у пациентов, принимавших статины, был ниже, чем в группе плацебо (p<0,01) [16]. На основании полученных результатов исследователи изучили эффективность «нагрузочной» дозы статинов у пациентов со стабильной стенокардией. В группе больных, получавших нагрузочную дозу аторвастатина, показатель первичной смертности, ИМ или незапланированной составил 3,7%, а в группе плацебо – 9,4% (р=0,037). Кроме того, снижение биомаркеров у пациентов, принимавших высокие дозы аторвастатина, было более значительным, чем у пациентов, получавших обычную дозу статинов [9]. Таким образом, предварительная терапия аторвастатином 40 мг/сут в течение 7 дней значительно снижала процедурные повреждения миокарда при ЧКВ.

В исследовании NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events) (2005-2008 гг.) были изучены потенциальные преимущества однократной дозы аторвастатина, которую пациенты получали за 24 часа до чрескожного коронарного вмешательства. В группе из 668 человек частота ИМ, связанного с ЧКВ, составила 9,5% в группе аторвастатина и 15,8% – в контрольной группе (p=0,014) [5]. Одноразовое применение 80 мг аторвастатина привело к тому, что риск развития ИМ снизился на 44%.

Анализ результатов 14 клинических исследований показал, что применение статинов перед чрескожным коронарным вмешательством может привести к уменьшению риска развития ИМ, связанного с процедурой ЧКВ [4,5,6,17].

Раннее клиническое значение статиновпри остром коронарном синдроме

Первым клиническим исследованием результатов лечения статинами пациентов на ранних стадиях острого коронарного синдрома является исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [26]. В исследовании MIRACL приняли участие 2100 человек, которые в течение 1-4-х дней болезни получали высокие дозы аторвастатина (80 мг). Для сравнения была сформирована группа лиц, которые получали плацебо. В течение 16 недель после болезни первичная смерть, симптомы ИМ и симптоматической ишемии миокарда отмечались в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в 17,4% – в группе плацебо. Исследование MIRACL продемонстрировало клиническое значение статинов при остром коронарном синдроме, что было достигнуто путем снижения уровня холестерина в крови. Результаты исследования MIRACL свидетельствуют о том, что больные с ОКС должны получать статины вплоть до выписки из стационара, независимо от исходного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.

Эффективность терапии статинами при острых состояниях оценивалась в исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty). Как и исследование MIRACL, оно также проводилось в популяции, состоящей из 171 пациента, получавшего аторвастатин в высоких дозах (80 мг). Прием статинов начинался при возникновении симптомов заболевания, но не ранее чем через 12 часов после вмешательства. Большие сердечные события (ИМ) наблюдались в 5% случаев в группе аторвастатина и в 17% – в группе плацебо. Значительное снижение биомаркеров некроза миокарда, таких как КФК МВ и тропонин I, зарегистрировано в группе аторвастатина, что указывало его на клиническую эффективность у пациентов с ОКС при чрескожном коронарном вмешательстве [18].

В руководстве по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, опубликованным Европейским обществом кардиологов в 2017 году, у пациентов с ОКС рекомендуемое количество ЛНПП в крови составляет <1,8 ммоль/л (70 мг/дл). При этом если первоначальное количество составляет 1,8-3,5 ммоль/дл, то рекомендуется его уменьшить на 50%. Кроме того, рекомендуется повторно определить количество липопротеинов в крови, чтобы определить, достигло ли оно целевого количества через 4-6 недель после острого коронарного синдрома [11].

Влияние статинов на биомаркеры тромбоцитов и тромбозов в ранние сроки после развития ОКС и проведения ЧКВ

Тяжелые клинические осложнения, связанные с острым коронарным синдромом и чрескожным коронарным вмешательством, являются результатом тромбоза. Инфаркт миокарда за счет субклинического и микрососудистого тромбоза часто обнаруживается только при определении сердечных биомаркеров, а рано начатая терапия статинами может повысить эффективность лечения. Активация тромбоцитов является одним из основных механизмов возникновения артериального тромбоза при остром коронарном синдроме и после ЧКВ. Было показано, что ранняя терапия статинами снижает активацию тромбоцитов, повреждение сосудов, производство тромбоксана А2 и уменьшает гранулярную секрецию на 30% [13]. Кроме того, статины могут дополнительно усиливать антиаггрегаци-онные свойства аспирина [12].

Одно из первых краткосрочных in vivo исследований по изучению влияния статинов на активность тромбоцитов было проведено у 30 больных с гиперхолестеринемией и у 20 здоровых добровольцев сопоставимого возраста и пола. V. Sanguigni и со-авт. [25] определяли уровень растворимого CD40L – субстанцию, которая отражает активацию тромбоцитов, фактора некроза опухолей и образование тромбина. У пациентов с гиперхолестеринемией содержание СD40L, sСD40L и протромбина F1+2 было значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Пациенты с гиперхолестеринемией были рандомизированы на группы. У 15 больных, которые на фоне диеты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут (1-я гр.), через три дня от начала лечения наблюдалось уменьшение количества фрагментов СD40L (с 46,3 до 32,2 нг/ мл), sСD40L (с 4,1 до 3,0 нг/мл) и протромбина F1+2 (с 2,0 до 1,4 нМоль/л). У пациентов группы сравнения, которые лечились только диетой, эти показатели через три дня практически не изменились. Это исследование показало, что при гиперхолестеринемии избыточная экспрессия CD40L в тромбоцитах может приводить к усилению плазменных уровней sCD40L и F1+2, которые увеличивает риск тромбообразования. Аторвастатин в дозе 10 мг оказывал прямое антитромботическое действие путем ингибирования CD40L тромбоцитов и CD40L-опосредованного обра- зования тромбина, независимо от его холестерин снижающего эффекта.

Влияние статинов, в частности розувастатина, на СD40L было изучено Пигнателли и соавт. [32] у людей, которые находились на средиземноморской диете. Образцы крови брали через 2 и 24 часа после введения одноразового приема розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Через 2 и 24 часа у пациентов, находящихся только на диете, активация тромбоцитов и изменения в количестве СD40L не обнаружены, а через 2 часа после введения дозы розувастатина мобилизация тромбоцитов у больных снизилась на 30%, а количество тромбоцитов СD40L уменьшилось на 36%. Особенно выражено эти показатели снижались к 24-му часу лечения.

Опубликованы также исследования о влияниях статинов на вещества и маркеры, способствующие образованию тромбина. А. Undas и соавт. [31] изучали образование тромбина в ранах, которые наносили путем разреза кожи у пациентов, получавших симвастатин (40 мг) в случае in vivo. Прием статина в течение 3-х дней привел к замедлению образования тромбина первоначально до 0,258 нмоль/л/с, через 3 дня до 0,175 нмоль/л/с) и снижению фактора Va.

В исследовании Е. Atalar и соавт. [3] использование флува-статина в высоких дозах (80 мг) в течение 6 часов от начала острого коронарного синдрома способствовало уменьшению количества растворимого эндотелиального рецептора протеина С (endothelial protein C receptor [EPCR]), что, в свою очередь, указывает на снижение активации тромбина. Ингибитор пути свободного тканевого фактора [ftFPI], который ингибирует фактор Xa, в обеих группах также уменьшился, причем этот показатель был выше в группе флувастатина: 450% в группе флувастатина и 155% в группе плацебо. Прямые эффекты этих ингибиторов и их влияние на рецепторы снижают активность каскадных компонентов системы свертывания крови. Некоторые данные свидетельствуют о том, что 10 мг аторвастатина у пациентов с ОКС снизило количество антитромбина III [29], фактора V и фактора крови Виллебранда. Эти результаты были подтверждены другими учеными [27]. Во всех этих исследованиях обнаружено уменьшение количества биомаркеров каскада свертывания крови у пациентов с ОКС на фоне гиперхолестеринемии.

Влияние статина на венозный тромбоз

Благодаря антитромботическому действию статинов возможно уменьшение частоты венозных тромбоэмболий (легочная эмболия и тромбоз глубоких вен). В исследование JUPITER пациенты с повышенным уровнем С-реактивного белка и нормальным уровнем липопротеина низкой плотности были рандомизированы на группы. У пациентов, принимавших ро-зувастатин в дозе 20 мг/сут, при повторном обследовании отмечалась меньшая частота венозной тромбоэмболии, за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов [23].

Раннее влияние статинов на воспаление

В нескольких исследованиях было подтверждено, что статины могут использоваться в течение нескольких недель или лет для уменьшения воспаления. В упомянутом выше исследовании JUPITER под наблюдением были пациенты с повышенным уровнем С-реактивного белка и нормальным уровнем липопротеинов низкой плотности [23]. При повторных обследованиях было обнаружено, что эти показатели у пациентов, получавших розувастатин, были ниже, чем у лиц группы плацебо.

A.C. Sposita и соавт. [27] определили, что статин уменьшает содержание С-реактивного белка, причем это уменьшение за- висит от дозы, которые пациент принимает в течение 24 часов после начала инфаркта миокарда. В исследовании этих авторов пациенты были разделены на 5 групп: больные, которые не получали статин, больные, принимавшие статин в день по 20 мг, 40 мг, 80 мг и те, кто начал прием статина в дозе 80 мг в день спустя 48 часов от начала инфаркта миокарда. Все пациенты в начальной дозе продолжали прием статина в течение 7 дней, а с 7-го дня переводились на прием симвастатина в дозе 20 мг в день. На второй день лечения у больных, которые раньше начали прием статина, уровень С-реактивного белка был значительно ниже, чем у пациентов, которые принимать статин стали поздно. Определено дозозависимое влияние статинов на содержание С-реактивного белка: так, более низкий уровень С-реактивного белка достигался при приеме высоких доз статина [23].

Влияние статинов на уровень липидов у пациентов с ОКС

В исследовании LUNAR проведена сравнительная оценка влияния розувастатина и аторвастатина на уровень холестерина ЛПНП у пациентов с ОКС. 825 пациентов с острым коронарным синдромом в течение 48 часов после первых симптомов были рандомизированы для лечения розувастатином 20 мг, розувастатином 40 мг или аторвастатином 80 мг 1 раз в сутки на протяжении 12 недель. Повторное обследование проводилось через 2, 6, и 12 недель. Первичной конечной точкой была эффективность лечения в отношении усреднённого снижения уровня холестерина ЛПНП через 6 и 12 недель. Кроме того, оценивались также изменения других липопротеинов, включая холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также безопасность лечения.

Розувастатин в дозе 40 мг более эффективно снижал уровень холестерина ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг (соответственно на 46,8% м 42,7%, p=0.02). Снижение содержания холестерина ЛПНП при приеме розувастатина в дозе 20 мг/сут было таким же, как и при аторвастатина 80 мг/сут. Уровень холестерина ЛПВП при приеме розувастатина в дозах 40 и 20 мг увеличивался достоверно больше (соответственно на 11,9%, p<0,001 и на 9,7%, p<0,01), чем при применении аторвастатина в дозе 80 мг (на 5,6%).

Розувастатин в дозе 40 мг также оказался достоверно более эффективным, чем аторвастатин 80 мг в отношении в улучшения плейотропных эффектов, тогда как действие розувастати-на 20 мг на эти параметры были, как правило, близки к таковому аторвастатина 80 мг. Все 3 схемы лечения на протяжении 12 недель больные обычно переносили хорошо. Результаты исследования LUNAR показали, что у больных с острым коронарным синдромом розувастатин в дозе 40 мг/сут более эффективно снижал уровень холестерина ЛПНП, увеличивал содержание холестерин ЛПВП и улучшал другие параметры липидов крови, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут[20].

Влияние статинов на реперфузионные повреждения миокарда и миокардиальный станнинг

Сегодня ученые сосредоточили свое внимание на изучении влияния статинов на реперфузионное повреждение миокарда (одним из его проявлений – миокардиальный станнинг), систолическую дисфункцию левого желудочка при остром инфаркте миокарда. В частности, в Республиканском научном центре экстренной медицинской помощи А.Л Аляви, С.Р. Кенжаев и соавт. изучали влияние высокой дозы аторвастатина на миокардиальный станнинг у 164 пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с реперфузией миокарда в остром периоде. Пациенты были разделены на две группы: больные 1-й группы в 1-й день болезни принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, во 2-й группе – в дозе 80 мг/сут. Больные были рандомизированы по времени симптом – реперфузия, по полу, возрасту, клинико-анамнестических данных и проводимой метода реперфузии.

Для определения участки миокардиального станнинга после стабилизации состояния у пациентов проводили добутамино-вую стрес-эхокардиографию в малых дозах. Полученные результаты показали, что у больных, принимавших 80 мг аторвастатина, сократительная функция миокарда увеличилась в 4,2±0,16 сегментах левого желудочка, а у больных 2-й группы – в 3,88±0,14. Применение при остром коронарном синдроме с элевацией ST аторвастатина в высокой дозе уменьшает выраженность реперфузионного повреждения и формирования некроза и способствует развитию обратимых зон дисфункции (миокардиального станнинга) миокарда [2].

Таким образом, как показал анализ литературы, у пациентов острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST раннее назначение больших доз статинов оказывает противовоспалительное, антитромботическое, плейотропическое влияние, улучшая результаты лечения. Кроме того, раннее использование статинов перед чрескожными коронарными вмешательствами может повысить их эффективность и снизить риск осложнений.