Статистические показатели пациентов с большой и промежуточной -талассемией в разных регионах Азербайджана

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Талассемии — группа наследственных заболеваний кроветворной системы, которые характеризуются нарушением синтеза гемоглобина. Поэтому основным симптомом талассемии является анемия. Как известно, нормальный человеческий гемоглобин HbA состоит из четырех белковых цепей двух разных видов: две α-цепи и две β-цепи. Соответственно, если нарушен синтез α-цепей (при этом в крови появляется аномальный гемоглобин, состоящий из четырех β-цепей), то говорят об альфа-талассемии. Если же нарушен синтез β-цепей, то речь идет о бета-талассемии; при этом образуются другие варианты гемоглобина, которые не содержат β-цепей. Чаще встречается именно бета-талассемия [1]. При бета-талассемии клинические фенотипы подразделяются на 3 группы в зависимости от степени нарушения синтеза бета-глобина: малая, промежуточная, основные.

Малая бета-талассемия возникает у обычно бессимптомных гетерозигот (бета/бета + бета/бета 0) с наличием микроцитарной анемии от легкой до умеренной степени. Этот фенотип может также возникнуть в легких случаях бета +/бета +.

Промежуточная бета-талассемия проявляется вариабельной клинической картиной, которая является промежуточной между большой и малой талассемией, обусловленная наследованием 2 аллелей бета-талассемии (бета+/бета 0 или, в тяжелых случаях, бета+/бета+).

Большая бета-талассемия (или анемия Кули) возникает у гомозигот (бета 0/бета 0) или сложных гетерозигот (бета 0/бета+) и является результатом тяжелой недостаточности бета-глобина. У этих пациентов развивается тяжелая анемия и гиперактивность костного мозга. Большая бета-талассемия проявляется в возрасте от 1 до 2 лет с симптомами тяжелой анемии и трансфузионной и абсорбционной перегрузки железа. У пациентов наблюдаются желтуха, язвы нижних конечностей и холелитиаз (как при серповидноклеточной анемии). Характерна спленомегалия, часто массивная. Может развиваться секвестрация эритроцитов в селезенке, что сопровождается усиленной деструкцией нормальных донорских эритроцитов [2].

Гиперплазия костного мозга вызывает утолщение костей черепа и малярных выступов. Поражение длинных трубчатых костей предрасполагает к патологическим переломам и нарушению роста, может вызывать задержку полового созревания.

При перегрузке железом, отложение железа в сердечной мышце может привести к сердечной недостаточности, гемосидерозу печени и нарушению ее функции и циррозу печени. Как правило, необходимо использование хелаторов железа.

Существуют также другие варианты болезни, но их клиническая значимость невелика.

Перечисленные разновидности болезни подразделяются еще на несколько подтипов в зависимости от числа и вида генетических дефектов.

Талассемии — наследственные заболевания. Тяжелые формы талассемии наследуются по аутосомно-рецессивному механизму, то есть больные дети могут родиться в тех семьях, где и отец, и мать являются носителями дефектного гена — однако соответствующие аномалии крови у родителей выражены слабо, так как у них есть и «здоровые» копии необходимого гена. Так, у двух родителей с малой формой бета-талассемии может родиться ребенок с большой талассемией [3].

Болезнь встречается как у мальчиков, так и у девочек. Частота ее составляет около 1 на 100 тысяч в среднем по всему миру, но зависит, прежде всего, от региона. Большинство больных талассемией – жители южных стран (Средиземноморье, страны Центральной и Южной Азии). Это связано с тем, что носительство «дефектного» гена ведет к лучшей сопротивляемости заболеванию малярией. Поэтому в регионах с широким распространением малярии число носителей и, соответственно, число больных талассемией может быть довольно велико. В России больных большой бета-талассемией сравнительно мало, при этом многие из них – потомки жителей Поволжья, Кавказа или Средней Азии.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с тяжелыми формами талассемии, рекомендуется консультация генетика. Так как носительство «дефектного» гена при бета-талассемии легко определяется по результатам простых и недорогих анализов крови, в странах с широким распространением талассемии развиваются программы профилактики этого заболевания.

При талассемии наблюдаются обычные для анемии симптомы: бледность, одышка, плохая переносимость физических нагрузок, сниженный аппетит. При большой форме бета-талассемии анемия обычно начинает проявляться в возрасте нескольких месяцев.

У детей нередко встречается задержка роста [4]. Могут возникать боли в животе из-за увеличения селезенки и камней в желчном пузыре. Нередко наблюдаются увеличение печени, желтушность кожи и слизистых оболочек, деформации костей (из-за нарушения функционирования костного мозга), аномалии прикуса, сердечная недостаточность и/или аритмии и др.

При талассемии наблюдаются характерные изменения в клиническом анализе крови. Резко снижены количество эритроцитов, уровень гемоглобина (при тяжелых формах — иногда до 20–30 г/л) и цветовой показатель. Эритроциты крови уменьшенного размера, зачастую необычного вида — так называемые «мишеневидные». Для диагностики полезно использовать также результаты биохимического исследования крови и, возможно, анализ образца костного мозга.

Анализ гемоглобина методом электрофореза, а также биохимическое определение фетального гемоглобина позволяют подтвердить диагноз. При талассемиях снижено количество «нормального» гемоглобина, но повышено количество аномального.

Полезен сбор семейного анамнеза для установления наследственной природы анемии. В отдельных случаях может проводиться генетический анализ для выявления конкретного генетического дефекта.

Одним из важнейших патологических процессов, определяющих течение гемоглобинопатий, является избыточное накопление в организме железа, которое обусловлено недостаточным его усвоением клетками костного мозга, а также усиленным всасыванием в желудочно-кишечном тракте [5].

Процесс накопления избытка железа существенно возрастает при переливаниях эритроцитной массы. Развивается гемосидероз внутренних органов. В наибольшей степени страдают сердце, печень, кожа, а также железы внутренней секреции, в частности, поджелудочная железа [6].

Для всех форм талассемии характерно наличие в крови «мишеневидных» эритроцитов, в которых гемоглобин расположен в центре клетки в виде мишени. Вследствие хронической анемии костный мозг находится в состоянии гиперрегенерации, что постепенно приводит к типичной деформации плоских костей. Длительное кислородное голодание ведет к отставанию ребенка в физическом развитии. В подростковый период замедляется и половое развитие. Нервно-психическое развитие при этом не страдает. Диагностика гемоглобинопатий быстро совершенствуется. В 70-х годах прошлого столетия начал широко использоваться электрофорез гемоглобина, который определяет недостаточно синтезируемую цепь Hb (α, β, γ, δ, или их сочетание) и количество нормального взрослого HbА.

В 80-х годах началось исследование ДНК. С 90-х годов стала отмечаться тенденция к использованию иРНК для более детального исследования молекулярных основ гемоглобинопатий. Диагностика на молекулярном уровне осуществляется в зависимости от мутации, ответственной за синтез дефектной глобиновой цепи, а при исследовании ДНК или РНК родителей позволяет определить тип наследования (гомозиготное, гетерозиготное, двойное гетерозиготное (по одной аллели) и компаунд-гетерозиготное (по разным аллелям). В настоящее время известно более 200 β-талассемических и более 50 α-талассемических мутаций.

Диагностика α-талассемии требует молекулярно-биологических исследований, поскольку электрофорез может быть непоказательным. Подозрение на α-талассемию возникает при клинических и лабораторных признаках заболевания и отсутствии изменений на электрофорезе гемоглобинов [7].

Необходимые меры и анализы, которые должны быть проведены для определения заболевания:

–Общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, ретикулоцитов и нормобластов (молодые ядросодержащие клетки красной крови, в норме отсутствуют в периферической крови), который позволит врачу оценить насколько адекватно организовано лечение клинически значимой формы талассемии.

–Биохимический анализ крови с оценкой функции печени и почек, запасов железа в организме (ферритин сыворотки) позволяет оценить безопасность проводимой вам (вашему ребенку) терапии.

–УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – необходимо для 15 оценки размеров печени, селезенки и почек, ранее выявление камней в желчном пузыре и псевдоопухолевых масс внекостномозгового кроветворения.

–Исследование функции сердца (ЭХО-КГ и ЭКГ, при необходимости суточное мониторирование ЭКГ) для всех пациентов с клинически значимыми формами талассемии с момента постановки диагноза и далее ежегодно.

–Исследование гормонального профиля для всех трансфузионно зависимых пациентов старше 8 лет.

–Исследование содержание железа в печени, миокарде и гипофизе до начала хелаторной терапии и для контроля освобождения органов от избытка железа.

–Скрининг на инфекции, передающиеся с компонентами донорской крови (ВИЧ, гепатиты В и С) случае регулярных трансфузий — ежемесячно, при редких трансфузиях – ежегодно [8].

–Оценка остроты зрения и слуха до начала хелаторной терапии и далее ежегодно. Оценка минеральной плотности костей скелета ежегодно начиная с подросткового возраста.

В Азербайджане — более 1 млн носителей талассемии. Носители не больны, они мало чем отличаются от здоровых людей. В настоящее время в стране зарегистрировано более 3000 наследственных заболеваний крови, в том числе талассемия. Подготовлен Указ «О государственной помощи лицам с наследственными заболеваниями крови гемофилией и талассемией» в соответствии с Указом Президента Азербайджанской Республики от 18 июля 2005 г. №264 «О применении Закона Азербайджанской Республики».

По состоянию на 01.01.2020 г. количество пациентов с гемоглобинопатией (β-талассемия, α-талассемия, дрепаноталассемия, серповидноклеточная анемия и другие гемоглобинопатии) на учете в отделении талассемии Национального центра гематологии и трансфузиологии составляет 3414 человек. Около 35% этих больных (1080 чел.) — из г. Баку (Апшерон, Гобустан, Шамаха). По другим городам распределение следующее: Сумгаит — 97, Нахичевань — 27, Гянджа — 162, Шеки — 634, Мингечаур — 593, Губа — 107, Ширван — 347, Ленкорань — 198, Барда — 169 человек.

СТАТИСТИКА БОЛЬНЫХ β ТАЛАССЕМИЕЙ

Большая форма β талассемии	1289	получатели крови: 1008
Промежуточная форма β талассемии	597	получатели крови: 142
Малая форма β талассемии	721	получатели крови: 0

Учитывая высокую частоту инбридинга в некоторых районах Азербайджана, происходит гомозиготизация каждого патологического гена в отдельности, а также возникновение их новых сочетаний. Все это затрудняет не только диагностику, но и лечение гомозиготных состояний талассемии. Однако выявление особенностей популяционногенетических характеристик населения, составление геногеографической карты мутаций, составление регистра и информационной базы повысят качество добрачного и перспективного медико-генетического консультирования.

Кроме того, данные исследования будут способствовать внедрению практики трансплантации, в том числе и стволовых клеток, при талассемии, которая на данный момент в Азербайджане не проводится. Просветительская работа среди населения, внедрение и разработка экспресс-методов и диагностических тестов для скрининга талассемий во время беременности, пренатальной диагностики плода, у новорожденных, примененные в работе медико-генетического консультирования, позволят разработать концепцию их профилактики.