Стратегия и тактика комплексного лечения больных метастатическим колоректальным раком

Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее частых онкологических заболеваний: ежегодно в мире диагностируется более 1 млн. 200 тыс карцином толстой кишки и отмечается около 700 тыс смертей от данной патологии. Так, в США в 2010 году зарегистрировано 142 570 новых случаев КРР, из которых две трети приходится на рак ободочной кишки. В России аналогичный показатель в 2007 г. составлял 54 738, в 2013 году – уже 58406, что соответствует мировым тенденциям роста заболеваемости КРР. Смертность от КРР в США и России в последние годы также, как и заболеваемость, вышла на 3-е ранговое место (9% и 10,6% соответственно). В Санкт-Петербурге, начиная с 2005 г., смертность от КРР у женщин заняла первое место, обогнав смертность от рака молочной железы, и составила в структуре онкологической смертности в 2007 г.– 19% [2, 3, 4, 7, 14, 17]. Такие показатели обусловлены, с одной стороны, поздней диагностикой заболевания, с другой стороны, высокой частотой метастазирования. Так, в 2013 году среди всех вновь выявленных больных КРР четвертая стадия заболевания установлена у 25,9% заболевших [7], при этом у 30–40% больных отдаленные метастазы выявляются в процессе динамического наблюдения уже после проведенного лечения. Более чем у половины больных метастатическим колоректальным раком отдаленные метастазы локализуются в печени, реже наблюдается поражение легких и карциноматоз брюшины [18]. Изолированное по- ражение метастазами одного органа является более благоприятным фактором прогноза заболевания, что нашло отражение в VII пересмотре классификации TNM [10]. Изолированное поражение печени или легких может в течение длительного времени быть единственным проявлением системного течения заболевания, что при своевременной циторедукции дает возможность добиться значительного увеличения продолжительности жизни, а примерно в 15% случаев – и полного излечения таких больных [8]. Однако до сих пор не существует единой стратегии лечения больных КРР с метастазами в печени. В первую очередь это обусловлено тем, что больные даже с поражением только печени представляют собой крайне неоднородный контингент больных как по характеру течения заболевания, так и по возможностям его лечения. В связи с этим ведущими мировыми специалистами были предприняты попытки выделить ряд прогностических факторов с целью отбора больных, которым показано интенсивное лечение метастатической формы опухолевого процесса. Проведенные исследования показали, что основными факторами прогноза являются синхронность выявления первичной опухоли и отдаленных метастазов, поражение одной или обеих долей печени, количество и размеры метастазов, наличие внепеченочных очагов, отсутствие опухолевых клеток в краях резекции, а также такие лабораторные показатели, как уровень РЭА, щелочной фосфатазы и альбумина [16]. Рядом авторов были разра-

Собственные исследования ботаны шкалы для оценки прогноза заболевания с учетом вышеуказанных показателей [16]. В частности, Schindl и соавт. (2005) оценили ряд прогностических факторов до начала лечения и показали, что независимыми прогностическим факторами являются: степень распространенности первичной опухоли кишки, количество метастазов в печени, а также уровень РЭА, щелочной фосфатазы и альбумина в сыворотке крови. На основании этих данных авторами были выделены группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза, 5-летняя выживаемость в которых составляла 62%, 20% и 0%, соответственно [24]. Некоторые исследователи считают балльную оценку данных факторов недостаточной для прогнозирования исхода заболевания и предлагают использовать номограммы для оценки факторов прогноза [22].

Таким образом, у специалистов появилась возможность оценивать целесообразность проведения интенсивного лечения больным IV стадией КРР, однако ни одна из вышеупомянутых методик оценки прогноза не вошла в широкую практику, в связи с чем проведение метаанализа данных из разных центров весьма затруднено. Кроме того, до сих пор не существует единого мнения о тактике лечения больных метастатическим КРР. Наибольшую сложность представляют собой больные, у которых первичная опухоль и отдаленные метастазы выявляются синхронно. При этом, несмотря на то, что термин «колоректальный рак» объединяет в себе опухоли и ободочной, и прямой кишок, очевидно, что для их лечения применяются разные подходы, что находит отражение в международных и отечественных рекомендациях [5, 20]. Учитывая позднюю выявляемость КРР в нашей стране, зачастую первоначальной необходимостью при лечении метастатического рака толстой кишки является удаление первичной опухоли для профилактики или устранения уже возникших осложнений [1]. При этом частота осложнений при опухолях прямой кишки гораздо меньше, что во многих случаях позволяет в полном объеме проводить неоадъювантную химиолучевую и/или химиотерапию. Кроме того, зачастую затруднена оценка резектабельности отдаленных метастазов в связи с разной трактовкой этого понятия в различных клиниках [18]. Основные условия, которые необходимо соблюсти при резекции метастазов в печени, это R0-удаление всех очагов в печени и оставление не менее 30% здоровой паренхимы печени (не менее 40% при проведении предоперационной химиотерапии) [18]. Индивидуального подхода требуют случаи с вовлечением крупных сосудов и наличием внепеченочных метастазов.

Установлено, что хирургическое лечение с полной циторедукцией является единственным способом потенциально радикального лечения больных метастатическим КРР. В тоже время результаты отечественных и зарубежных исследований убедительно демонстрируют существенное улучшение общей выживаемости в этой группе больных в случае проведения им периоперационной химиотерапии с использованием современных препаратов [6, 21]. До сих пор идут ожесточенные споры относительно места химиотерапии в плане комплексного лечения больных метастатическим КРР. Часть отечественных и зарубежных авторов первым этапом лечения рекомендуют максимально возможную циторедукцию с последующей химиотерапией [1, 19, 23]. Существенным недостатком такого подхода является в большинстве случаев невозможность полной циторедукции и высокая вероятность дальнейшей диссеми-нации из-за задержки с началом проведения химиотерапии. Проведение неоадъювантной (в случае резектабельных метастазов) и индукционной (в случае потенциально резектабель-ных) химиотерапии первым этапом обладает рядом преимуществ. При эффективности химиотерапии становится возможными уменьшение опухолевых очагов и уничтожение микрометастазов. Многие исследователи считают характер ответа на предоперационную химиотерапию значимым прогностическим фактором [9, 11, 13]. При этом в случае отсутствия положительного ответа на химиотерапию и прогрессирование процесса можно оценить агрессивность опухолевого процесса и внести изменения в план лечения таких больных. Следует объективно оценить и отрицательные стороны проведения химиотерапии до операции. При этом происходит ухудшение функции гепатоцитов в результате их повреждения и, соответственно, возникает необходимость оставления большей части паренхимы печени при ее резекции. Возрастает частота послеоперационных ослож-

Стратегия и тактика комплексного лечения больных метастатическим колоректальным раком нений, а кроме того возникает сложность при определении границ резекции печени в случае полного клинического регресса метастатических очагов [12, 22]. В последние годы рядом авторов рекомендован интенсивный режим химиотерапии FOLFOXIRI с целью достижения максимально возможного объективного ответа. Однако частота осложнений при этом существенно превышает таковую при традиционных режимах FOLFOX и FOLFIRI, и в публикациях последних лет именно эти схемы рекомендуют для проведения неоадъювантной терапии больным метастатическим КРР, зачастую в сочетании с таргетными препаратами [18].

При множественном билобарном поражении печени оправданной представляется стратегия двухэтапных операций с химиоэмболизацией ветвей воротной вены остающейся доли. При невозможности осуществить химиоэмболизацию следует учитывать, что показатели частоты послеоперационных осложнений и кровопотери достоверно не различаются при выполнении одномоментных и этапных операций [15].

Неоднозначность подходов к лечению больных метастатическим КРР во многом зависит от возможностей клиники и принятых в ней стандартов, что определяет необходимость дальнейшего поиска значимых факторов прогноза и оптимальной модели лечения таких больных.

За период с января 2012 по март 2014 года в хирургическом отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова получали лечение 93 больных КРР с метастазами в печени. У 70 больных (75,3%) метастазы в печени были выявлены синхронно с первичной опухолью толстой кишки, у 23 больных (24,7%) были выявлены метахронные метастазы в печени. Средний возраст больных в обеих группах достоверно не отличался. Среди больных с метахронным поражением печени мужчин было достоверно меньше по сравнению с группой больных с синхронными метастазами (43,5% и 64,3%, соответственно, p<0,05). Первичная опухоль была выявлена в ободочной кишке у 50 больных и в прямой кишке – у 43 больных. У больных раком ободочной кишки синхронные метастазы в печени выявлялись значительно чаще, чем метахронные (82,0% и 18,0%, соответственно), тогда как у больных раком прямой кишки аналогичное соотношение было существенно меньше (67,4% и 32,6%, соответственно) (p=0,056), что свидетельствует о более поздней диагностике опухолей толстой кишки. В группе больных с метахронными метастазами одиночный очаг в печени был выявлен у 5 больных (21,7%), 2–3 очага – у 12 больных (52,2%), множественное поражение выявлено у 6 больных (26,1%). В группе больных с синхронными метастазами одиночный очаг в печени был выявлен у 11 больных (15,7%), 2–3 очага – у 22 больных (31,4%), множественное билобарное поражение печени выявлено у 37 больных (52,9%). Таким образом, выявлена тенденция к более частому обнаружению синхронных метастазов среди больных раком ободочной кишки по сравнению с больными раком прямой кишки. Кроме того, обнаружено, что среди больных КРР с синхронными метастазами в печень множественное поражение встречается достоверно чаще, чем среди больных с метахронными метастазами (52,9% и 26,1%, соответственно, p<0,05).

Предоперационная химиотерапия (3–7 циклов по схеме FOLFOX/FOLFIRI) проведена 8 больным в группе с метахронным поражением печени, объективный ответ получен у трех больных. 16 больным с метахронным поражением печени (69,6%) проведено хирургическое лечение, из них 10 больным выполнена атипичная резекция печени, 6 больным – геми-гепатэктомия. Предоперационная химиотерапия проведена 17 больным в группе пациентов с синхронными метастазами в печени, при этом у 9 больных (52,9%) достигнут объективный ответ. Не оперировано вследствие прогрессии заболевания 4 пациента данной группы. Оптимальную циторедукцию после неоадъювантной химиотерапии удалось выполнить семерым из 15 оперированных больных, получавших предоперационную химиотерапию (46,7%). При этом четверым больным (26,7%) выполнена гемигепатэктомия, троим больным (20,0%) – атипичная резекция печени. 53 больным (57,0%) в связи с наличием осложненной кровотечением либо угрозой кишечной непроходимости первичной опухоли толстой кишки и синхронными метастазами в печени первым этапом было проведено хирургическое лечение. При этом оптимальную циторедукцию удалось выполнить лишь у 13 больных (24,5%):

Собственные исследования

Рис.1. Кумулятивная выживаемость больных с синхронными и метахронными метастазами в печень

сочетанную резекцию кишки и гемигепатэк-томию – у двух пациентов (3,8%), атипичную резекцию печени – у 11 (20,7%). Еще у 5 больных (9,4%) операция по удалению первичной опухоли толстой кишки была дополнена РЧА метастазов в печени.

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что кумулятивная выживаемость выше у больных с метахронными метастазами в печени, однако достоверность не была достигнута в связи с небольшим числом наблюдений в данной группе (p=0,06) (рис.1).

Проведенное исследование показало, что применение неоадъювантной химиотерапии больным колоректальным раком с синхронными метастазами в печень позволяет в 46,7% выполнить оптимальную циторедуктивную операцию, в то время как при выполнении оперативного пособия без предшествующей химиотерапии произвести циторедукцию возможно лишь у четверти больных (24,5%). При выявлении отдаленных метастазов синхронно с первичной опухолью отмечается менее благоприятный прогноз, чем при метахронном их возникновении.

Стратегия и тактика комплексного лечения больных метастатическим колоректальным раком