Стратегия лечения инфекций, вызванных высокорезистентными (XDR) штаммами синегнойной палочки, у онкологических больных

В медицинской литературе активно обсуждается проблема госпитальных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами [1, 2, 3]. Особого внимания заслуживают инфекционные осложнения, вызванные высокоустойчивыми (XDR – extremely- or extensively-drug-resistant) штаммами синегнойной палочки (P. aeruginosa) [4, 6, 9]. XDR-штаммы P. aeruginosa сохраняют чувствительность к 1–2-му классам антибиотиков и устойчивы к остальным группам антибактериальных препаратов. Известно, что степень резистентности микроорганизмов оказывает непосредственное влияние на результаты лечения. При инфекциях, вызванных XDR-штаммами, в 1,5–1,6 раза возрастает длительность госпитализации, увеличивается стоимость лечения и растут показатели летальности [4, 7, 10]. Атрибутивная летальность при инфекционных осложнениях, вызванных XDR-штаммами P. aeruginosa, достигает 30 %, в случае инфекций нижних дыхательных путей – 40–50 % [5, 8]. Особому риску подвержены иммунокомпрометиро-ванные больные, к которым относятся пациенты с онкологическими заболеваниями.

Целью исследования явилась разработка режимов антибактериальной терапии для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных XDR-штаммами P. aeruginosa.

Материал и методы

В клиническое исследование вошли 74 онкологических больных, получивших противоопухолевое лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».

Было оценено три группы (гр.) пациентов с инфекциями, вызванными XDR P. aeruginosa :

I гр.: 30 больных – группа исторического контроля, получала имипенем/циластатин 500 мг х 4 раза в сут в/в кап. либо меропенем 1 г х 3 раза в сут в/в кап. в течение 20 мин.

II гр.: 20 пациентов – получала лечение с использованием длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах: имипенем/циластатин 1 г х 4 раза в сутки в/в капельно либо меропенем 2 г х 3 раза в сутки в/в кап., 3-часовые инфузии.

III гр.: 24 больных – получала лечение с использованием комбинации длительных инфузий кар-бапенемов с азтреонамом: имипенем/циластатин 1 г х 4 раза в сут в/в кап. либо меропенем 2 г х 3 раза в сут в/в кап., 3-часовые инфузии + азтреонам 2 г х 3 раза в сут в/в кап.

Длительность лечения в среднем составляла 28 дней (от 19 до 30). Разница между I и II гр. заключалась в дозе карбапенемов и длительности инфузий препаратов. У пациентов I гр. использовали стандартные дозы препаратов и стандартную длительность инфузии. Во II гр. карбапенемы вводились в максимально возможных дозах и были использованы длительные, 3-часовые, инфузии препаратов. В III гр. больных использовали комбинацию длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах с азтреонамом.

На момент включения в исследование тяжесть состояния больных по шкале АРАСНЕ II оценивалась в 13–16 баллов. Группы были сопоставимы по сравниваемым параметрам (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование (n=74)

Основная группа была представлена лицами обоего пола, средний возраст больных – 57 лет (38–77 лет). Пациенты страдали опухолями торако-абдоминальной области. Все больные перенесли хирургическое вмешательство. Сопутствующие заболевания были выявлены у всех 74 (100 %) пациентов: у 100 % больных – со стороны желудочно-кишечного тракта; у 56,6–59,0 % – сердечно-сосудистые заболевания; у 63,3–70,5 % – хронические обструктивные заболевания легких. У всех больных в процессе лечения развились инфекционные осложнения, вызванные XDR -штаммами P. aeruginosa . Всего у 74 больных было выявлено 86 инфекционных осложнений. У 35 (35,5 %) пациентов из 74 имелись только инфекции нижних дыхательных путей. Два инфекционных осложнения (инфекции нижних дыхательных путей в сочетании с другими инфекциями) имели 12 (16,2 %) пациентов: у 11 (14,9 %) отмечались инфекции области хирургического вмешательства (у 4 – раневые инфекции; у 3 – перитонит; у 1 – холангит, у 2 – эмпиемы плевры; 1 – медиастинит); у 1 больного – сочетание с инфекциями мочевыводящих путей. У 20 (27,0 %) из 74 пациентов были выявлены инфекции области хирургического вмешательства: у 14 – поверхностные раневые инфекции; у 3 – холангит; у 3 – перитонит. У 7 (9,5 %) из 74 пациентов отмечались мочевые инфекции.

Эффект лечения оценивали по следующим критериям: полный эффект (ПЭ) – сочетание клинической эффективности, бактериальной санации очага инфекции (прекращение выделения XDR-штаммами P. aeruginosa из очага инфекции), полного исчезновения изменений по данным инструментального обследования (рентгенография, компьютерная томография, ультразвуковая диагностика и т. д.); частичный эффект (ЧЭ) – улучшение клинического состояния больного и результатов инструментального обследования на 50 % и более, при этом данные о бактериологической санации очага могли отсутствовать; лечение без эффекта (БЭ) – полное отсутствие клинической эффективности, отсутствие бактериальной санации очага, отсутствие улучшения по данным инструментального обследования.

Идентификация микроорганизмов производилась с помощью автоматических анализаторов Vitek-2 System, MicroScan WalkAway, Масс-Спектрометра Maldi-Toff. Оценка чувствительности микроорганизмов к антибиотикам производилась согласно современным стандартам EUCAST.

Результаты лечения

При лечении больных с инфекционными осложнениями, вызванными XDR- штаммами P. aeruginosa , в I гр. (исторический контроль) у 5 (16,7 %) из 30 пациентов отмечался ПЭ на проводимую терапию, во II гр. ПЭ был у 28 (63,6 %) из 44 больных, р ≤ 0,001. У 17 (56,7 %) из 30 больных I гр. и у 11 (25,0 %) из 44 больных II гр. отмечался ЧЭ, р≤0,001. У 8 (26,7 %) из 30 больных I гр. и 5 из 44 II гр. отсутствовала клиническая эффективность (БЭ), р≤0,001 (табл. 2).

В группе исторического контроля 30 пациентов получали терапию карбапенемами в стандартных дозах. В результате ПЭ был выявлен только у 5 (16,7 %) из 30 больных: 1 пациент с инфекцией нижних дыхательных путей; 2 – с инфекцией области хирургического вмешательства; 2 – с инфекцией мочевыводящих путей. У 17 (56,7 %) из 30 больных этой группы отмечался ЧЭ: 11 больных с инфекциями нижних дыхательных путей; 3 пациента с раневыми инфекциями; у 2 – сочетание инфекции нижних дыхательных путей с раневой инфекцией и холангитом; у 1 пациента инфекция нижних дыхательных путей сочеталась с мочевой инфекцией. Лечение 8 (26,7 %) из 30 пациентов группы исторического контроля не дало эффекта: 3 больных с инфекцией нижних дыхательных путей; 2 – с интраабдоминальными инфекциями; 3 – с сочетанием инфекций нижних дыхательных путей и интраабдоминальными инфекциями (2 – с перитонитом; 1 – с медиастинитом). У 3 из них впоследствии развился сепсис.

Во II гр. ПЭ отмечался у 12 (60,0 %) из 20 пациентов: 6 больных с инфекцией нижних дыхательных путей; 4 – с раневой инфекцией; 2 – с

Таблица 2

Оценка клинической эффективности схем терапии (n=74)

Группа Эффективность лечения ПЭ ЧЭ БЭ I 5/30 (16,7 %) 17/30 (56,7 %) 8/30 (26,7 %) II 12/20 (60,0 %) 6/20 (30,0 %) 2/20(10,0 %) III 16/24 (66,7 %) 5/24(20,8 %) 3/24 (12,5 %) инфекцией мочевыводящих путей. ЧЭ был отмечен у 6 (30,0 %) из 20 больных: 6 больных с инфекцией нижних дыхательных путей; 1 – с раневой инфекцией; 1 – с острым холангитом. Лечение 2 (10,0 %) из 20 больных не дало эффекта. У одного из них отмечалось сочетание пневмонии и раневой инфекции, у другого – пневмонии и эмпиемы плевры с последующим развитием сепсиса. Таким образом, во II гр. больных, у которых получен ПЭ, было в 2 раза больше, чем пациентов, имевших ЧЭ, р>0,05. Достоверно больше было больных, пролеченных с ПЭ, по сравнению с пациентами, у которых эффект отсутствовал, р≤0,002.

В III гр. ПЭ отмечался у 16 (66,7 %) из 24 пациентов: 6 больных с инфекцией нижних дыхательных путей; 4 – с раневой инфекцией; 2 – с инфекцией мочевыводящих путей. ЧЭ был отмечен у 5 (20,8 %) из 24 больных: 2 больных с инфекцией нижних дыхательных путей; 1 – с раневой инфекцией; 1 – с перитонитом и у 1 пациента инфекция нижних дыхательных путей сочеталась с раневой инфекцией. Лечение 3 (10,0 %) из 24 больных не дало эффекта. У двух из них отмечалось сочетание пневмонии и раневой инфекции, у одного – пневмонии и эмпиемы плевры с последующим развитием сепсиса. Таким образом, больных с ПЭ было отмечено достоверно больше по сравнению с пациентами, у которых наблюдался ЧЭ или эффект не получен, р ≤ 0,002.

Больных, пролеченных с ПЭ, было достоверно больше во II и III гр., чем в I гр., р≤0,002. Количество больных с ЧЭ в 2,8–3,4 раза больше в этих же группах, р>0,05. Напротив, пациентов БЭ было достоверно больше в I гр., чем во II и III гр., р≤0,05. В целом, наибольшее количество ПЭ (66,7 %) отмечено в III гр. пациентов, получавших сочетание длительных инфузий карбапенемов с азтреонамом. Однако по сравнению со II гр., где больных, пролеченных с ПЭ, было 60,0 %, статистической разницы не отмечено.

Произведена суммарная оценка изучаемых схем терапии у пациентов с одним инфекционным осложнением (62 больных) и несколькими инфекционными осложнениями (12 больных) (табл. 3).

Лучшие результаты получены при лечении инфекций мочевыводящих путей, при которых ПЭ был достигнут у 100 % больных. У пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и области хирургического вмешательства ПЭ отмечался только в 42,8–55,0 % случаев. В целом, высокий лечебный эффект был достигнут в среднем у половины пациентов как с инфекциями нижних дыхательных путей, так и с раневыми инфекциями.

У больных с инфекциями нижних дыхательных путей и области хирургического вмешательства ПЭ достигался значительно чаще (42,8–55,0 %), чем в контрольной группе (8,6–10,0 %), р<0,001. Клинический эффект при лечении инфекций мочевых путей составил 100 % (ПЭ) и был достоверно выше, чем результаты лечения больных с инфекциями нижних дыхательных путей и области хирургического вмешательства (p<0,0001). Это может быть связано с накоплением в моче высоких концентраций используемых антибиотиков. ПЭ у пациентов, имеющих одновременно два инфекционных осложнения, отмечено не было. У 4 пациентов был отмечен ЧЭ. У всех больных имелись инфекции нижних дыхательных путей, которые у 2 пациентов сочетались с раневыми инфекциями и у 2 – с холангитом и мочевой инфекцией. У 8 пациентов терапия не дала эффекта: у 3 больных пневмония сочеталась с раневой инфекцией; у 2 – с эмпиемой плевры; у 2 – с перитонитом и у 1 – с медиастинитом. У 2 пациентов с пневмонией и перитонитом, у 2 пациентов с пневмонией и эмпиемой плевры и у 1 пациента с пневмонией и медиастинитом клиническая ситуация осложнилась развитием сепсиса. У 3 больных, имевших сочетание пневмонии с медиастинитом и пневмонии с перитонитом, развился сепсис и септический шок. Сепсис развился у 5 пациентов

Таблица 3

Оценка эффекта терапии в зависимости от вида инфекции (n=74)

Осложнения	Эффективность лечения
	ПЭ	ЧЭ	БЭ
ИНДП1(n=35)	15 (42,8 %)	17 (48,6 %)	3 (8,6 %)
ИОХВ2(n=20)	11 (55,0 %)	7 (35,0 %)	2 (10,0 %)
ИМП3(n=7)	7 (100 %)	–	–
ИНДП + ИОХВИМП (n=12)	–	4 (33,3 %)	8 (66,7 %)

Примечание: 1 – инфекции нижних дыхательных путей; 2– инфекции области хирургического вмешательства; 3 – инфекции мочевыводящих путей.

и явился следствием течения основной инфекции и неэффективности терапии: у 3 пациентов I гр. и по одному пациенту во II и III гр. У 3 пациентов через 34–56 (в среднем 43,7) дней лечения был зарегистрирован летальный исход. У этих больных пневмония сочеталась с перитонитом и медиастинитом. Двое больных с сепсисом, развившимся на фоне пневмонии и эмпиемы плевры, были пролечены с клиническим улучшением. Однако отмечался рост XDR P. aeruginosa в патологических материалах. В течение первого года наблюдения все пациенты умерли. Причиной смерти пациентов были инфекции нижних дыхательных путей.

Произведена оценка финансовой эффективности разработанных режимов терапии. Стоимость терапии оценивали из расчета одних суток лечения и суммарной стоимости всего лечения, учитывали также общую длительность госпитализации и лечения при каждой из использованных схем терапии. Общее время госпитализации при использовании длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах и их комбинации с азтреонамом и амикацином составило 39,9–43,3 дня, а при стандартном введении карбапенемов – 64,8–66,8 дня, что в 1,5 раза больше. При использовании I режима терапии длительность лечения инфекции была в 1,2–1,3 раза больше (27,5–28,9 дня) по сравнению с II и III режимами (19,8–23,4 дня). При сопоставлении эффек- тивности II и III режимов существенной разницы в длительности госпитализации и длительности терапии не было. Суммарная оценка стоимости лечения, которая включала стоимость антибиоти-котерапии и стоимость койко-дней показала, что средняя стоимость II и III режимов в 1,6–2,2 раза выше средней стоимости I режима. Однако клиническая эффективность режимов II и III также выше: достоверно больше пациентов с ПЭ и достоверно меньше пациентов с отсутствием клиническго эффекта, р≤0,05. Комбинированные режимы (III) были в 1,2 раза дороже по сравнению с режимам II. Тем не менее эта схема антибиотикотерапии наиболее эффективна, при ее использовании получено максимальное количество ПЭ – 66,7 %.