Стресс и состояние иммунной системы в норме и патологии. Краткий обзор литературы

В современном медицинском сообществе стресс рассматривается как наиболее значимая и актуальная проблема здоровья населения [1, 2, 12]. Он оказывает многосторонние воздействия на физическое и психическое состояние, социально-психологический статус, поведение индивида и даже на продолжительность жизни , вовлекая все сферы жизнедеятельности человека и откладывая отпечаток на возможности и способы взаимодействия организма с окружающим миром. С точки зрения патофизиологии, стресс представляет собой типовой патологический процесс, который заключается в формировании мобилизационного комплекса неспецифических защитных, компенсаторных и патологических реакций организма, возникающих в ответ на действие патогенов – «стрессоров», реально угрожающих гомеостазу. Клинически стресс проявляется общим адаптационным синдромом, закономерно проходящим через стадии тревоги, резистентности, истощения с исходом в морфологическую триаду: гиперплазия коры надпочечников, инволюция тимиколимфоидной системы, изъязвления и кровоизлияния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Важнейшую роль в стрессовой мобилизации играют нейроиммуноэндокринная система (НЭИС) : головной мозг, особенно его вегетативный отдел – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и симпатическая нервная системы (ГГНС, СНС), тимиколимфатический аппарат, костный мозг, кровь и кровообращение [1, 4, 8, 11, 12, 18]. Формирующиеся в организме компенсаторно-адаптивные реакции на действие стрессора направлены на предупреждение развития патологических изменений и нарушений гомеостаза.

Основу стресс-реагирующей системы составляет ГГНС и СНС, которые, активируясь на ранних стадиях стресса, секретируют главные его гормоны – адреналин, норадреналин, кор-тиколиберин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол [9].

В настоящем сообщении речь пойдет о влиянии стресса на состояние иммунокомпетентной системы (ИКС).

О взаимосвязях отдельных субсистем в рамках НЭИС говорил в своё время Г.Селье – основоположник учения о стрессе. На сегодня установлено, что взаимодействие клеток указанных субсистем осуществляется не столько через нервные структуры, сколько через поверхностные и внутриклеточные мембранные рецепторы, включая растворимые в жидких средах их формы. Секретируемые ГГНС, ИКС и СНС регуляторные молекулы взаимодействуют с рецепторами нервных, эндокринных и иммунных клеток ,- лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, включая нейтрофилы [5, 12, 16].

К настоящему времени на околоклеточных и внутриклеточных мембранах всех иммуно-цитов ИКС выявлены глюкокортикоидные и катехоламиновые рецепторы разных степеней плотности и сенситивности. Так, на естественных киллерных клетках (EKT – CD3+/CD56+ и ЕК - CD3-/CD56+) и Т-цитотоксических лимфоцитах (CD8+) присутствуют а- и в-адренорецепторы высокой плотности, в то время как у других Т-лимфоцитов - адренорецепторы ограниченной плотности. Аналогичные сенсоры – β 2 -адренорецепторы высокой плотности, но низкой аффинности к катехоламинам есть у В-лимфоцитов. В принципе, все биологически активные вещества (БАВ), которые синтезируются секреторными органами, действуют на клетки через свои рецепторы, но у большинства иммуноцитов они, как правило, отличаются высокой плотностью и сенситивностью к продуцентам СНС и ГГНС – эпинефрину, норэпинефрину, дофамину , кортизолу и другим БАВ, включая нейропептиды, нейротрансмиттеры, нейрогормоны.

Между иммунокомпетентной системой и СНС-ГГНС имеются многосторонние связи. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус, где секретируются интерлей- кины (ИЛ). Эти же цитокины высвобождаются определенными гипофизарными клетками. Подробно изучена способность многих иммуномедиаторов стресса модулировать иммунные ответы, которые выражаются не только в форме супрессии или активации синтеза продуцентов ИКС, но и другими формами поведения.

Иммуноциты по ходу развития стресса постоянно подвергаются мобилизации в кровеносное русло, миграции и перераспределению по разным компартментам организма и хо-умингу, активации либо ограничению цитотоксичности, изменениям способности к пролиферации, синтезу и секреции ими цитокинов – лимфокинов и монокинов. Вместе с тем иммуномедиаторы влияют на продукцию и высвобождение гипоталамических нейротрансмиттеров, либеринов и статинов. Сами иммуноциты секретируют свои регуляторные молекулы – АКТГ, пролактин, аргинин-вазопрессин, окситоцин, соматотропный, тиреотропный гормоны , энкефалины, нейрофизин, соматостатин – синтез и высвобождение которых регулируются теми же факторами, что и БАВ гипофиза и гипоталамуса. Особое значение среди них приобретают провоспалительные (ИЛ-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α – ФНО-α и γ-интерферон – ИНФ-γ) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, ИЛ-23, трансформирующий фактор роста-β – ТФР-β).

Биологически активные вещества из ГГНС и СНС (кортикостероиды, катехоламины, производные проопиомеланокортина и другие БАВ ), взаимодействуя со специфическими рецепторами мембран лейкоцитов, вызывают в условиях стресса такие специфические регуляторные эффекты, которые направлены, в первую очередь, на изменение их функций, распределение и перераспределение клеток белой крови по компартментам организма [11].

Нельзя исключать и напряжение, обусловленное стрессовой ситуацией, связанной с воздействиями таких факторов риска, как травмы, включая психогенные, инфекции, нарушение цикла сон-бодрствование, насильственные гипо- или гиперкинезии, гипоксия, обезвоживание, медикаменты, алкоголь, ксенобиотики и т.п., что также может влиять на иммунные процессы в НЭИС . Многие из вышеперечисленных патогенов приводят к болезненным состояниям и, значит, к адаптации, активирующей НЭИС. В свою очередь, некоторых из этих патогенов выступают в качестве флогогенов, вызывающих воспалительный процесс, сопровождающийся продукцией печенью острофазных белков (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А и т.п.). Белковые реактанты активируют реакции врожденного иммунитета (пре-иммунный ответ – «это не что иное, как основной способ реализации иммунных механизмов в организме в критической ситуации») с последующим включением реакций специфического иммунитет. По А.Д. Адо, воспаление нельзя рассматривать в отрыве от иммунных процессов . Именно поэтому патологи и клиницисты рассматривают воспаление как преиммунный ответ, предшествующий формированию иммунитета на нейтрализацию патогенов, включая аутоантигены [3].

Не последнюю роль играет и стрессоустойчивость индивидуума, которая, как известно, зависит от психологического профиля личности – комплекса врожденных качеств и особенностей человека, сформировавшихся в процессе жизнедеятельности. Психологический портрет личности определяет тот спектр стрессоров, который при воздействии на психологически «слабые» места может приводить к дезадаптации индивида: физической – с развитием соматической патологии и психической, которая у большинства людей проявляется в виде тревожности и депрессии как результат стресса, завершающегося порой дисстрессом . Поэтому поведение каждого человека также представляет собой важный аспект взаимосвязи стресса и иммунной системы [1].

До сих пор нет однозначного взгляда на взаимодействия ИКС и стресса [19]. Сам Г. Се-лье считал, что с годами иммунная защита - первая среди остальных - подвергается обратному развитию, а возрастная инволюция тимуса обусловлена пережитыми за всю жизнь стрессами, которые расценивались им как типичный пример иммуносупрессии [18].

Ведущую роль в передаче инициирующего стрессорного сигнала к центральным и периферическим органам ИКС играет СНС. Катехоламины могут поступать в лимфоидные ткани ИКС через кровь либо через симпатические нервные волокна или паракринно. Первыми на действие стрессора реагируют нейросекреторные клетки мозга, синтезирующие норадреналин. В дальнейшем сопутствующая стрессовым реакциям длительная гиперкатехоламине-мия, обусловленная высвобождением адреналина и норадреналина надпочечниками, сопровождается изменением функций иммуноцитов и остальных клеток белой крови. Поскольку лейкоциты несут на своей поверхности различные изотипы α- и β-адренорецепторов, то они, будучи высоко чувствительными к изменениям содержания эпинефрина и норэпинефрина в крови, одними из первых реагируют на гиперкатехоламинемию [14, 20].

С изменениями уровня адреналина в крови коррелирует число ЕК и В-лимфоцитов, а с содержанием норадреналина – общее число Т-лимфоцитов и их хелперной субпопуляции – CD4+. Описано множество эффектов катехоламинов на состояние ИКС и сопутствующих ответов провоспалительного и противовоспалительного характера по мере развития стресса: подавление пролиферативной активности лимфоцитов, модуляция продукции антител классов Ig A, Ig G I , Ig M, циркулирующих иммунных комплексов и ИЛ-6, снижение выработки ФНО-α, нарушение процессов активации Т-лимфоцитов и, особенно, их субпопуляции ЕК – натуральных киллеров (CD3–/CD56+), падение числа CD3+/CD4+ Т-лимфоцитов при сохранении и даже увеличении количества CD8+-клеток, ограничение экспрессии молекул адгезии и резкое увеличение числа CD16+/CD56+-лимфоцитов в кровотоке, снижение активности и антителозависимой клеточной цитотоксичности [13].

Ранними исследованиями выявлена способность катехоламинов стимулировать выработку цитокинов иммуносупрессорного действия – ИЛ-10 и ТФР-β. Так, ИЛ-10 играет важную роль в негативной регуляции биосинтеза глюкокортикоидов. Показано, что факторы, обладающие стимулирующим или супрессивным влияниями на иммунную систему, секретируются преимущественно в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а максимальным иммуносупрессивным эффектом в процессе развития стрессорных реакций обладают глюкокортикоиды, повышение содержания которых обеспечивает развитие общего адаптационного синдрома [20]. Эти гормоны подавляют продукцию лимфоцитами и макрофагами таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23, ФНО-α и ИФНγ. Они же индуцируют выделение Th 2 лимфоцитами противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β.

Глюкокортикоиды также способны оказывать влияние на процессы дифференцировки Т-хелперных клеток, направляя развитие иммунного ответа преимущественно по Th 2 типу. Этому эффекту противодействуют производные мужского полового гормона дегидроэпиандростерона , секретируемого надпочечниками, способствующие активации иммунного ответа Th 1 -типа. Поэтому соотношение концентраций кортизола и дегидроэпиандростерона в лимфоидной ткани может служить фактором, определяющим ведущий тип иммунного ответа на фоне развития стресса [17].

Экспериментально и клинически установлено, что в первые минуты действия сильных вредоносных агентов, вызывающих острые стрессы, (иммобилизационный, психоэмоциональный, стресс типа «fight-or-flight» – ответ «борьбы или бегства» и другие), формируется стандартная динамика поведения лейкоцитов, которая заключается в их миграции и перераспределении по различным компартментам организма. При хроническом стрессе, когда стрессор действует в течение длительного времени (десятки минут-часы-сутки), вышедшие в кровоток иммуноциты возвращаются в места своей постоянной локализации, что снижает эффективность иммунного ответа в периферических органах, подвергнутых повреждающему действию флогогена либо стрессора [11].

Первые 30 минут с момента высвобождения катехоламинов и глюкокортикоидов и повышения их уровня характеризуются быстрой мобилизацией в кровоток нейтрофилов, моноцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, Th, ЕК, EKT, дендритных и B-клеток из костного мозга, селезенки, пристеночного клеточного пула и лимфатических узлов. Отдельные категории иммуноцитов (лимфоциты, моноциты или нейтрофилы) проявляют различную чувствительность и ответы разной степени интенсивности к каждому из стрессовых гормонов в зависимости от типа, степени зрелости и функциональных характеристик представителя субпопуляции, определяемых, скорее всего , особенностями рецепторного аппарата лейкоцита. Например, речь может идти о местных «интактных» моноцитах-аборигенах и о моноцитах-мигрантах, предварительно активированных воспалительными медиаторами; либо о «наивных» Т-лимфоцитах, с одной стороны, и о Т-лимфоцитах – клетках-памяти – с другой. Полагают, что своеобразное поведение каждого представителя субпопуляции в условиях острого стресса определяется экспрессией ими разновидностей молекул CD62L, т.е. CD62L–/+ или CD62L+ либо CD62L– [11].

Далее лейкоциты перераспределяются по компартментам организма, избирательно накапливаясь в большом количестве в тканях, подвергнутых агрессии повреждающим агентом или её угрозам. Именно здесь они с максимальной эффективностью участвуют в защитных иммунных реакциях. В следующую временную фазу в крови регистрируется вторичный пик роста нейтрофилов за счет их продолжающейся мобилизации и миграции и снижение числа иммуноцитов, которые через системный кровоток направляются в органы-мишени, где разыгрывается тот или иной патологический процесс, вызвавший стресс.

На поверхности нейтрофилов повышается экспрессия тех же молекул клеточной адгезии, о которых речь шла выше (CD62L+ либо CD62L–, а также CD54 и интегрин Mac-1). Изменяются адгезивно-агрегационная и миграционная способности этих гранулоцитов периферической крови, повышается готовность к апоптозу, активируются их хемотаксис, усиливается продукция ими активных кислородных радикалов. Это приводит к значительному росту и перераспределению определенных субпопуляций нейтрофилов в очагах инфекций, ранений, воспаления и опухолей [7, 11]. Эозинофилы, как и остальные лейкоциты, также мигрируют и перераспределяются по разным органам и тканям, где они интенсивно связывают и расщепляют избыток БАВ, в том числе гистамин и кинины.

При хроническом стрессе иммуноциты покидают тот или иной компартмент, в котором существенно снижаются иммунные ответы [11]. Подобные факты привели ученых к выводу, что в иммунной системе имеет место двухфазный ответ. Кроме того, в иммуномодулирующие эффекты катехоламинов и глюкокортикоидов при их системном действии вмешиваются разнообразные влияния на иммуноциты, где преобладают супрессивные ответы на клеточные механизмы иммунитета.

Острый стресс сопровождается усилением иммунных реакций, а хронический, напротив, ограничением их эффективности [15]. Наряду с этой двухфазной моделью реагирования ИКС на действие стрессоров выдвинута трехфазная теория – хронический стресс вызывает одновременно и активацию и супрессию иммунного ответа путем изменения паттерна секреции 86

цитокинов. На ранней стадии длительного стресса тормозится продукция провоспалитель-ных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФН-γ) и усиливается синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, ТФР-β). В результате воспроизводство цитокинов Т-хелперами первого порядка (Th l ) угнетается, а их супрессия облегчает выход иммунорегуляторов Th 2 , которые активируют гуморальный иммунитет, обеспечивая защиту периферических тканей от инфекционных и опухолевых антигенов, а также аутоантигенов.

Следующая стадия длительного стресса характеризуется «насыщенностью» (или толерантностью) катехоламинами и глюкокортикоидами, эффекты которых ведут к ослаблению влияний на дальнейшие реакции стресса вследствие изменения содержания в иммуноцитах ядерного белка «kappa-B» – ключевого провоспалительного фактора. В норме ядерный цитоплазматический белок Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов пребывает в неактивной форме, находясь в связанном состоянии с белковым ингибитором kappa-B . Активаторами блокатора ядерного белка являются ИЛ-1, ФНО-α, ИФН-γ, бактериальный эндотоксин липополисахарид, которые выключают эту тормозную связь. В свою очередь, будучи активированным, сам ядерный белок kappa-B стимулирует через соответствующие гены экспрессию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, INF-γ, хемокины и другие молекулярные субстанции-участники воспалительного ответа. Ограниченная продукция ядерного белка kappa B на этой стадии снижает провоспалительную активность ИКС [10].

В третьей стадии хронического стресса вновь активируются провоспалительные цитокины и медиаторы воспаления, на определенном уровне которых запускается воспалительный процесс, сам по себе приводящий к конкретной соматической патологии [10]. Вместе с тем хронический стресс подавляет активность иммунных реакций в целом, тогда как в состоянии острого стресса выявляется сочетание активации одних и угнетение других иммунных механизмов.

Среди всех субпопуляций иммуноцитов самой высокой чувствительностью к стрессовому воздействию БАВ из ГГНС и СНС обладают естественные киллерные клетки ИКС – CD3+/CD56+ и CD3–/CD56+. Изобилие глюкокортикоидных и катехоламиновых рецепторов высокой плотности и чувствительности на их мембранах позволяет им живо реагировать на столкновение организма со стрессором. Становится понятным, почему именно ЕК и ЕКТ могут существенно влиять на реактивность ИКС во время стресса, а также в постстрессовый период.

Установлено, что CD3+/CD56+ и, особенно, CD3–/CD56+ оказывают иммуномодулирующие эффекты не только благодаря своим способностям синтезировать токсические начала к чужеродным и собственным клеткам-мишеням, но и секретировать специфические лим-фокины, осуществляющие иммунотоксические реакции в отношении патогенного материала через другие не иммунные клетки, например фагоциты. Несмотря на неоднозначные порой противоречивые сведения о реакциях ЕК и ЕКТ на стресс, в целом складывается впечатление о повышении активности и увеличении количества лимфоцитов обеих субпопуляций даже в условия падения иммуномодулирующего индекса CD4+/CD8+ иммуноцитов крови.

Как правило, острый стресс связывают с супрессией реактивности и антиген-индуцированной пролиферацией лимфоцитов, однако в целом ряде наблюдений выявляется быстрое нарастание ЕК и ЕКТ сразу после стресса. Оно удерживается в течение первого получаса, а через один час снижается, коррелируя с уровнем эпинефрина и норэпинефрина. Кроме того, в период кратковременного стресса выявляется диссоциация функциональной активности CD3–/CD56+ и CD3+/CD56+. Она выражается в том, что количественно обе субпопуляции клеток растут, но цитотоксическая активность CD3–/CD56+ слабеет, а CD3+/CD56+ удерживается на установившемся уровне. Полагают, что описанные сдвиги у естественных киллерных клеток регистрируются под действием глюкокортикоидов, хотя эти эффекты проявляются только при определенных условиях.

Используемые в многочисленных экспериментальных подходах, равно как и в клинических наблюдениях, методики позволили в последние десятилетия выяснить, какую роль играет ГГНС в регуляции дифференцировки и функциональной активности ЕК. Проявляя исключительно высокую чувствительность к стрессовому воздействию факторов НЭИС , натуральные киллеры (CD3–/CD56+) обладают самостоятельной способностью значительно влиять на развитие иммунного ответа, особенно в стрессовых условиях.

Гипоталамические секреторные нейроны выделяют биорегуляторы, которые оказывают основополагающее влияние на количественные и качественные характеристики ЕК. Особое значение приобретают свойственные этим клеткам проявления, получившие наименование естественной цитотоксичности, что связывают с участием гипоталамических гормонов в воспроизводстве CD3–/CD56+ костным мозгом, аминосинтетической функции и становлении их миграционной способности через прямые и опосредующие гипоталамо-гипофизарные влияния.

Наиболее показательно в этом плане влияние на активность ЕК рилизинг-факторов паравентиркулярного ядра гипоталамуса. Если кортиколиберин оказывает выраженное супрессорное воздействие на цитотоксичность CD3–/CD56+-клеток , то тиреолиберин обеспечивает стимулирующие эффекты, а гонадолиберин активирует ростовые функции субпопуляции ЕК-клеток. Нельзя исключить опосредующего их влияния на функции клеток ИКС другими гормонами и/или медиаторами. Так, соматостатин в зависимости от условий тестирования может проявлять либо активирующие или тормозные регуляторные эффекты на активность естественных киллеров. Допускается вероятность опосредованного действия соматостатина на функции ЕК через циркулирующие в крови йодсодержащие гормоны щитовидной железы – тироксин и трийодтиронин . В одностороннем направлении усиливает цитотоксическую активность натуральных киллеров один из соматомединов – инсулиноподобный ростовой фактор-1, который, однако, не изменяет численный состав популяции.

Из всех гормонов аденогипофиза, существенно модулирующих функцию ЕК, называют соматотропин. Некоторые исследователи напрямую относят его к гормонам стресса. В меньшей степени это касается тиреотропина и пролактина. Остальные тропные гормоны, включая АКТГ, оказывают свое действие опосредованно. Так, действие АКТГ осуществляется через ИНФ-α, или ИЛ-2, либо при участии пролактина, который, как показывают исследования, можно рассматривать в качестве ростового фактора, поскольку рецепторы к нему обнаружены у некоторых субпопуляций иммуноцитов, в том числе у CD3–/CD56+-лимфоцитов.

Острый стресс сопровождается выходом в кровеносное русло дополнительного числа естественных Т-цитотоксических (CD8+) и киллерных клеток (CD3+/CD56+ и CD3–/CD56+), а также ограничением пула Th-лимфоцитов (CD4+). Снижается количество иммуноцитов, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 [6, 10]. При хроническом стрессе наиболее выраженные сдвиги выявлены среди ЕК-клеток, которые характеризуются угнетением цитотоксичности под действием катехоламинов в большей степени, чем под влиянием глюкокортикоидов. Стресс приводит и к нарушению пролиферативной активности лимфоцитов. Подчеркивается, что сразу после воздействия стрессора число цитотоксических Т-клеток (CD8+) и EK (CD3– /CD56+) растет, а их пролиферативная активность падает в ответ на фитогемагглютинин. В постстрессовый период наиболее выраженные отклонения цитотоксической активности и синтетической деятельности вновь приходятся на долю естественных киллерных клеток, особенно на CD3–/CD56+-лимфоциты.

При остром и хроническом стрессе в плазме крови растет содержание кортизола и ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-lRα – ИЛ-1, ИЛ-10. ИЛ-6 является плеотропным цитокином, который участвует в активации Т-лимфоцитов, дифференциации В-лимфоцитов и инициирует ответ острой фазы, a ИЛ-lRα синтезируется и высвобождается из активированных клеток линии моноцит/макрофаг [3].

Взаимодействие между субсистемами НЭИС не является односторонним. Цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 действуют в обоих направлениях, играя роль модуляторов взаимодействия этих отдельных субсистем , а рецепторы к ним рассредоточены по многим структурам ЦНС. Оба цитокина служат мощными стимуляторами продукции кортикостероидов надпочечниками благодаря своему влиянию на кортиколиберин, признанный Г. Селье главным гормоном стресса, который к тому же обеспечивает пирогенный эффект этих цитокинов. Помимо того, что ИЛ-1 секретируется макрофагами, а ИЛ-6 – Т-лимфоцитами, макрофагами, стромальными клетками костного мозга, фолликулярно-звездчатыми клетками аденогипофиза, способностью к синтезу обоих цитокинов обладают нейроны, глиальные элементы, клетки надпочечников. Все это свидетельствует о важной роли ИЛ-1 и ИЛ-6 как медиаторов нейроиммун-ного взаимодействия при реакции организма на стресс.

Противоспалительное действие интерлейкинов слабеет, а провоспалительное – усиливается и усугубляется вследствие дегрануляции и выхода из тучных клеток гистамина, наряду с другими факторами, стимулирующими синтез и высвобождение в тканях простагландинов, ФНОα и других интерлейкинов. Их повышенный уровень также определяется и в крови. Причем, если рост показателя ФНОα выявлялся только на фоне острого физического стресса, то индуцированная липополисахаридами продукция ИЛ-6 повышается независимо от природы стрессора. Также доказаны противовоспалительные эффекты β-адренергической стимуляции: назначение обследуемым пациентам β-агонистов приводит к снижению у них стрессовой продукции ИЛ-6 и ФНОα.

Андрогены и эстрогены, как и многие другие гормоны эндокринной системы, оказывают специфические эффекты на состояние ИКС во время стресса. Эстрогены, секретируемые благодаря ритмической импульсной активности гипоталамических гонадолиберинов преимущественно у женщин и, в меньшей степени, у мужчин, повышают готовность ЕК к апоптозу и угнетают активность CD3–/CD56+-лимфоцитов вследствие оксидативного стресса. Что касается В-лимфоцитов, то под влиянием эстрогенов модулируемые регуляторные свойства ЕК реализуются в итоге в поликлональную активацию В-лимфоцитов с развитием соответствующих клинических проявлений.

Избыточная концентрация прогестерона в крови во время острого стресса угнетает секрецию и цитокинов, и цитотоксическую активность иммуноцитов обеих субпопуляций естественных киллерных клеток – CD3–/CD56+ и CD3+/CD56+. Искусственное медикаментозное подавление овариальной функции у женщин ни коим образом не сказывалось на исходных и вызванных стрессом количественных показателей ИКС, равно как не вызывало существенных колебаний гормонального статуса и иммунологических изменений во время менструального цикла у женщин в течение острого стресса.

В структурах головного мозга, кроме стресс-реагирующей системы, существуют и стресс-лимитирующие системы – ГАМК-ергическая, дофаминергическая и опиоидергическя, которые также активируются стрессовыми реакциями, когда повышается содержание главных стрессовых гормонов. Опиоидергическя система вырабатывает эндогенные пептиды – опиаты, обладающие, предположительно, иммуносупрессивным влиянием. Синтезируемые опиоидергиче- ской системой БАВ угнетают активность ГГНС и СНС, препятствуя тем самым повреждающему действию на организм избытка катехоламинов и глюкокортикоидов. Опиаты снижают количественные показатели ЕК, препятствуют высвобождению цитокинов (в основном, ИФН) в процессе развития иммунных реакций, снижают стимулированную митогенную активность лимфоцитов, блокируют антителообразование, нарушают клеточно-стромальную организацию иммунной системы, фагоцитоз, экспрессию молекул МНС II класса на моноцитах.