Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов больных раком эндометрия после неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой болезни

Химиотерапия рака - важная точка в эволюции медицины. Начиная с 1962 г., когда были впервые открыты противоопухолевые свойства даунорубицина, было создано и оценено несколько сот препаратов антрациклинового ряда. Антрациклины индуцируют апоптоз в неактивированных и активированных фитогемагглютинином лимфоцитах периферической крови. Однократная внутрибрюшинная инъекция препарата этого ряда приводит к истощению Т- и В-клеток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса [9, 13]. Лучевая терапия широко применяется не только для терапии злокачественных опухолей, но и для профилактики и лечения развития метастазов в лимфатических узлах. Облучение лимфатических узлов приводит к уменьшению объема лимфоидной ткани и замещению ее фиброзной [11,14].

Несмотря на большой объем литературных данных, посвященных антипролиферативному действию противоопухолевых препаратов и ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов и клетки опухолей, мало результатов исследований действия этих методов лечения на строение лимфатических узлов, регионарных к опухоли. В связи с этим исследовали влияние лучевой терапии и цитостатиков на общие подвздошные лимфатические узлы больных раком эндометрия.

Морфологическое исследование реакции общих подвздошных лимфатических узлов на развитие злокачественной опухоли в регионе лимфосбора проводили у больных раком эндометрия различного возраста без неоадъювантной терапии (53 человека), после введения комплекса цитостатических препаратов (12 пациенток) или лучевой терапии (10 больных). Исследовались лимфатические узлы без метастазов. Лим- фатические узлы были взяты из патологоанатомического архива Новосибирского областного онкологического диспансера, где все пациентки находились на лечении с диагнозом - рак тела матки, все женщины соответствовали T2NfM0, T3AN0M0 или T3AN,M0.

Полихимитерапию проводили по следующей схеме : Циклофосфамид 600 мг/м2, Платидиам 75 мг/м2 и Адриамицин 50 мг/м2 однократно внутривенно. Больные получали 1 курс химиотерапии, через 14 дней пациенток оперировали. Дистанционную и внутри-полостную предоперационную лучевую терапию применяли в дозе 30 Гр. Пациентки были оперированы и в плановом порядке, и по экстренным показаниям, в связи с кровотечением. Во время экстирпации матки (операции Вертгейма или Бохмана) удаляли подвздошные лимфатические узлы, которые впоследствии были использованы в нашем исследовании.

Лимфатические узлы фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина не менее 24 ч, обезвоживали в серии этанола возрастающей концентрации, просветляли в ксилоле и заключали в парафин. Срезы толщиной 710 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон и по Романовскому. Определение структурной организации различных отделов исследуемых органов проводили при увеличении светового микроскопа до 1200 раз.

У больных, не получавших неоадъювантное лечение, была достаточно высока относительная площадь лимфоидных фолликулов как без центров размножения, так и с герминативными центрами. Процент фолликулов без центров размножения на срезе подвздошных лимфатических узлов у пациенток колебался от 4 до 11 % (7,89 ± 1,76 %), площадь узелков с герминативными центрами составляла 7-12 % (10 ± 1,44 %).

Развитие злокачественной опухоли происходит на фоне хронического воспалительного процесса. Развитие самой опухоли, ее инфильтративный рост приводят к повреждению окружающих тканей. Часто из-за нарушений оксигенации клеток опухоли часты ее некротизируется. Все эти причины способствуют тому, что в региональные лимфатические узлы поступает много клеточного и тканевого детрита. Большинство веществ из погибших клеток и тканей обладает антигенной активностью и стимулирует деление и дифференцировку В-клеток в лимфатических узлах [1—3].

В синусной системе лимфатических узлов отдельных пациенток было очень много форменных элементов крови, расположенных свободно, а не в цитоплазме фагоцитов. Скорее всего, эти эритроциты попали в мозговые синусы из региона лимфосбора. В данном исследовании представлены общие подвздошные лимфатические узлы, удаленные во время хирургической операции экстирпации матки по Вер-тгейму или Бохману. Экстирпация матки - длительное хирургическое вмешательство, сопровождающееся повреждением больших массивов тканей. В таком случае надо очень осторожно относиться к трактовке результатов изучения клеток в синусной системе лимфатических узлов, биоптированных в течение или после хирургических вмешательств, особенно ; длительных и травматичных.

У больных после введения химиотерапевтических препаратов на срезе лимфатических узлов значительно снижена относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров до 0,286 ± 0,991 % (данные структуры были обнаружены только у 2 из 32 обследованных женщин). У данной категории пациенток относительная площадь данных структур была меньше в 27,6 раза, чем у женщин без предшествующего консервативного лечения. При этом в лимфатических узлах оставалось достаточно много нормальных и гипертрофированных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. В отдельных лимфатических узлах, удаленных у женщин после лучевой терапии, присутствовали обширные некрозы лимфоидной паренхимы и различные по размерам кровоизлияния. Кроме того, в других узлах были найдены отложения гемосидерина, видимо, также связанные с геморрагиями, которые успели рассосаться к моменту исследования. Образование не-1 крозов и геморрагии в лимфоидных органах после облучения давно известно и хорошо описано в литературе [6, 12]. Иногда в лимфатических узлах после лучевой терапии было найдено множество кровеносных сосудов различного размера, эти сосуды присутствовали как в лимфоидной паренхиме, так и в соединительной ткани, развившейся на месте структур данных органов. На срезе лимфатических узлов больных после облучения также значительно снижена относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров до 0,371 ± 0,973 % (данные структуры были обнаружены только у 3 из 21 обследованной пациентки). После лучевой терапии относительная площадь данных структур была меньше в 27 раз, чем у женщин без предшествующего консервативного лечения.

По нашему мнению, именно с опухолевой антигенной стимуляцией лимфатических узлов связано снижение относительной плотности на срезе органов лимфоидных фолликулов без герминативных центров после полихимиотерапии и облучения. В лимфатических узлах наиболее выражены процессы пролиферации и дифференцировки клеток в лимфоидных фолликулах как с центрами размножения, так и без них, эти клетки активированы антигенами вследствие хронического воспаления и развития рака [2,3].

Цитостатики в первую очередь оказывают воздействие на активно пролиферирующие и дифференцирующиеся клетки. Причем происходит не только торможение этих процессов, но в таких высокоактивных клетках включаются механизмы индукции апоптоза, приводящие эти клетки к гибели [11, 13]. Ионизирующая радиация также приводит к супрессии митотической активности и дифференцировки клеток В-лимфоцитарной линии [4, 5, 7]. Причем, чем митотически активнее клетки, тем более выражено супрессивное действие ионизирующей радиации [5].

После стимуляции антигенами из места развития опухоли в фолликулах лимфатических узлов должны начинаться пролиферация и созревание клеток-предшественников плазмоцитов. Однако противоопухолевые препараты и ионизирующая радиация как раз подавляют клеточную пролиферацию и дифференцировку, причем действие этих методов воздействия тем более выражено, чем более активированы клетки. Следует ожидать не просто торможения пролиферации клеток, а некробиотических изменений в ак-

Е.В. БАБАЯНЦ, АЛ. КУЛИДЖАНЯН, Н.А. АФАНАСЬЕВА, О.В. КУЛИКОВА, А.А. ЛЕБЕДЕВ, В.И. МАЙБОРОДИНА, Н.В. ЮКЛЯЕВА, С.Э. КРАСИЛЬНИКОВ, И.В. МАЙБОРОДИН тивных структурах за счет включения апоптоза в делящихся клетках [8-10,13]. В мозговых синусах узлов отдельных пациенток после полихимиотерапии или облучения присутствовал темно-коричневый пигмент в виде овальных четко очерченных гранул. Возможно, что это - или капли жира, или тканевой и клеточный детрит, или эритроциты, поступившие в узлы из участка старого кровоизлияния в регионе лимфос-бора.

Инфильтративный рост опухоли приводит к повреждению окружающих тканей, в том числе и кровеносных сосудов. Вследствие этого вокруг опухоли присутствуют различные по срокам формирования и размерам геморрагии. При распаде этих кровоизлияний поврежденные эритроциты, гемосидерин и сидерофаги поступают в регионарные к опухоли лимфатические узлы и их можно обнаружить в синусной системе.

Следует отметить, что лимфатические узлы окружены жировой клетчаткой. При ее опухолевой инфильтрации возможен некроз и распад липоцитов, липиды из которых могут поступать в регионарные узлы и присутствовать в их синусной системе в виде овальных капель с четкой границей. Кроме этого, после лучевой терапии происходит некроз опухоли и окружающих облученных тканей. Продукты распада некротизированных вследствие лучевой терапии клеток и тканей также могут оказаться в синусной системе регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, особенностью общих подвздошных лимфатических узлов пациенток со злокачественными процессами в матке без предварительного специального лечения являются гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без центров размножения и с герминативными центрами. После неоадъювантной полихимиотерапии или лучевой терапии на срезе лимфатических узлов резко уменьшается, вплоть до полного исчезновения, относительная площадь лимфоидных фолликулов без герминативных центров. Кроме того, лучевая терапия приводит к появлению участков некрозов и различных по размерам геморрагии, увеличению числа кровеносных сосудов в лимфатических узлах. В синусной системе узлов, биоптированных после длительного и травматичного хирургического вмешательства, могут присутствовать в больших количествах тканевой детрит и форменные элементы крови. Если операция произведена после полихимиотерапии или облучения злокачественной опухоли, в структурах лимфатических узлов могут быть найдены продукты распада опухолевых клеток. После лучевой терапии в синусах присутствуют продукты рассасывания геморрагии. В заключение следует отметить, что после полихимиотерапии и лучевой терапии рака происходит нарушение некоторых специфических функций региональных лимфатических узлов. В связи с этим целесообразен поиск методов сохранения и восстановления структур данных лимфоидных органов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантного лечения.