Структурно-функциональное состояние постинфарктного миокарда и сосудисто-эндотелиальный фактор роста: есть ли связь?

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ                                                                     ORIGINAL ARTICLE                                                                            УДК 616.127

Известно, что воспалительные процессы играют важную роль при развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца [1]. Последние годы растет интерес к изучению новых сывороточных биомаркеров, играющих важнейшую роль в процессах воспаления при различных состояниях: ожирение, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и атеросклероз [2]. Одним из таких биомаркеров является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), который стимулирует формирование новых сосудов и способствует образованию нового сосудистого русла, а его экспрессия, чаще всего в ответ на гипоксию, имеет протек-тивную роль при некрозе тканей [3].

Диагностическое и прогностическое значения содержания VEGF при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы до настоящего времени исследованы недостаточно. По мнению ряда исследователей, пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют достоверно большую сывороточную концентрацию VEGF в периферической крови [4], особенно в случае наличия острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [5, 6]. В экспериментальных работах показана связь ишемии миокарда с увеличением концентрации VEGF в зоне непосредственного некроза [7], что некоторые авторы связывают с кар-диопротективным эффектом VEGF [8].

Сведения о взаимосвязи между миокардиальной дисфункцией и VEGF у пациентов с ИБС ограничены и противоречивы. Лишь в единичных работах указывается на низкие значения VEGF при застойной сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса (ФВ), однако достоверной корреляционной связи VEGF и ФВ или BNP выявлено не было [9]. Другие авторы указывают, что пациенты, перенёсшие острый коронарный синдром (ОКС), с уровнем VEGF-A выше медианного имели достоверно более высокую смертность [10].

Известно, что эпикардиальная жировая ткань играет важную роль в развитии коронарного атеросклероза [11], однако до настоящего времени взаимосвязь VEGF и эпикардиального ожирения не определена. Как известно, висцеральная жировая ткань (в частности эпикардиальная), в отличии от подкожной, является активной инкрети-рующей тканью, которая самостоятельно выделяет в кровь ангиогенные факторы такие как VEGF, матриксные металлопротеиназы и т.п. [12]. Некоторые авторы, изучавшие содержание VEGF в различных тканях пациентов с ИБС, рапортуют, что наибольшая концентрация сосудисто-эндотелиального фактора роста была выявлена в эпикардиальной жировой ткани в сравнении с тимальной жировой тканью, подкожным жиром и даже периферической кровью [13]. Другие исследования показывают, что повышенные значения VEGF могут указывать на более выраженное эпикардиальное ожирение [14]. В настоящее время роль VEGF в процессах воспаления до конца не определена, авторы некоторых исследований указывают на важную, но в то же время неоднозначную роль VEGF как медиатора внутрисосудистого воспаления [15].

Особый интерес представляет изучение VEGF в качестве биомаркера компенсаторно-адаптационных и дезадаптационных механизмов ремоделирования миокарда.

Наличие противоречивых данных в существующей научной литературе послужили основанием для проверки гипотезы о связи VEGF со структурно-функциональными изменениями постинфарктного миокарда.

Цель исследования: выявить связь сывороточной концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста с структурно-функциональным состоянием миокарда у пациентов в постинфарктном периоде на этапе реабилитации.

Материалы исследования

Обследовано 94 пациента через 6 недель после перенесённого инфаркта миокарда со стентированием коронарных артерий ad hoc. Средний возраст пациентов составил 56,0 ± 9,4 года, преобладали мужчины – 66 (70,2 %) человек. Все пациенты находились на стандартной терапии после перенесенного инфаркта миокарда согласно действующим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ.

Контрольную группу составили 10 добровольцев без соматической патологии. Средний возраст контрольной группы составил 51,4 ± 2,4 года.

Все участники исследования подписывали информированное согласие. Исследование соответствовало этическим принципам Хельсинской декларации и одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета (заключение №12 от 05 декабря 2020 года).

Сопутствующая патология представлена в виде контролируемой гипертонической болезни в 79,8 % (n = 75) случаев, сахарного диабета 2 типа – в 13,8 % (n = 13) случаев. 11 % пациентов имели III ФК хронической сердечной недостаточности, 29 % – II ФК, 60 % имели I ФК. 87,2 % (n = 82) пациентов имели I стадию сердечной недостаточности, 12,8 % (n = 12) – IIA стадию (застой по малому кругу кровообращения), признаков правожелудочковой недостаточности у пациентов выявлено не было. Избыточная масса тела выявлена у 42,5 % (n = 40) пациентов, ожирение I степени – у 34 % (n = 32). Нормальная масса тела была у 23,5 % (n = 22) пациентов.

Структурно-функциональное исследование сердца (эхокардиография) проводилось в покое на аппарате Toshiba Xario SSA-660A (Япония). Эпикардиальный жир определялся как эхонегативное пространство между стенкой миокарда и висцеральным листком перикарда, визуализировался за свободной стенкой правого желудочка в В-режиме с использованием парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка (ЛЖ) в конце систолы.

Сывороточная концентрация VEGF-A оценивалась с использованием набора реактивов Вектор-Бест (Россия) (чувствительность – 10 пг/мл, диапазон измерений – 0–2000 пг/мл) на иммуноферментном анализаторе Hospitex diagnostics Plate Screen (Италия).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программ STATISTICA 12 и Microsoft Excel. Показатели представлены данными среднего и стандартного отклонения (M ± SD). Качественные показатели представлялись в виде доли (%) от общего числа пациентов по выборке или в соответствующей группе. Для сравнения показателей двух групп использовались тест Вилкоксона, тест Манна – Уитни и его модификация U-тест Манна – Уитни. В случае распределения, близкого к нормальному, для сравнения двух выборок использовали также критерий Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с использованием ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В настоящее время рядом исследователей за пороговые значения VEGF принята концентрация в сыворотке крови – 300 пг/мл [16, 17]. Полученные нами данные показали достоверные различия по уровню VEGF между пациентами с ИБС и здоровыми лицами – 365,7 ± 263,2 vs. 184,3 ± 184,2 пг/мл (p = 0,02) соответственно, что согласуется с данными литературы [5].

Учитывая отсутствие общепринятых пороговых значений, в рамках нашего исследования по сопоставлению параметров сердца и данного биомаркера, все пациенты были разделены на две группы по концентрации VEGF по медиане: 1 группа – менее 289 пг/мл (n = 47), 2 группа – более 289 пг/мл (n = 47). Сравнительная характеристика между группами 1 и 2 отображена в таблице 1.

Таблица 1. Постинфарктный миокард и сосудисто-эндотелиальный фактор роста (M ± SD)

Table 1. Postinfarction myocardium and vascular endothelial growth factor (M ± SD)

Показатель	VEGF < 289 пг/мл (n = 47)	VEGF > 289 пг/мл (n = 47)	Контрольная группа (n = 10)
ФВ ЛЖ, %	55,6 ± 7,2*	49,4 ± 7,9*	63,5 ± 3,4
ФУ ЛЖ, %	31,4 ± 4,8*	27,1 ± 5,3*	35,74 ± 2,05
ИЛС	1,38 ± 0,41	1,46 ± 0,34	1,00 ± 0
КДР, мм	53,6 ± 4,2	52,9 ± 3,2	49,4 ± 3,0
КСР, мм	37,2 ± 4,5	38,9 ± 4,3	31,6 ± 1,2
КДО, мл	140,9 ± 25,7	134,9 ± 18,5	115,4 ± 18,0
КСО, мл	58,4 ± 18,3	65,84 ± 16,9	56,8 ± 10,8
УО, мл	82,6 ± 13,6*	69,1 ± 11,9*	75,4 ± 14,7
ИОЛП, мл/м2	30,8 ± 9,4	30,2 ± 8,1	20,5 ± 4,1
ИММЛЖ, мм/м2	114,0 ± 41,7	107,3 ± 23,4	77,82 ± 7,87
ОТС	0,42 ± 0,03	0,42 ± 0,04	0,38 ± 0,01
E/A	0,99 ± 0,44	0,97 ± 0,39	1,02 ± 0,17
E, см/с	70,4 ± 15,4	67,8 ± 20,3	76,87 ± 15,6
e` среднее, см/с	9,24 ± 2,32	8,13 ± 2,21	12,12 ± 1,93
Е/е`	7,89 ± 2,15	9,15 ± 4,16	6,46 ± 1,42
DT, мс	188,2 ± 29,3	181,8 ± 25,9	184,57 ± 17.48
IVRT, мс	87,3 ± 25,5	82,7 ± 18,9	74,43 ± 4,98

Примечание: * – статистически достоверные различия между группами пациентов (p < 0,05). ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, ФУ ЛЖ – фракция укорочения левого желудочка, ИЛС – индекс локальной сократимости, КДР – конечно-диастолический размер, КСР – конечно-систолический размер, КДО – конечно-диастолический объём, КСО – конечно-систолический объём, УО – ударный объём, ИОЛП – индексированный объём левого предсердия, ИММЛЖ – индексированная масса миокарда левого желудочка, ОТС – относительная толщина стенки, E/A – отношение максимальной скорости кровотока раннего диастолического наполнения к максимальной скорости кровотока позднего наполнения ЛЖ, Е – максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ, e` среднее – усредненная скорость раннего диастолического движения кольца митрального клапана, E/e` – давление наполнения ЛЖ, DT – время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ, IVRT – время изоволюметрического расслабления ЛЖ.

Как видно из таблицы 1, пациенты с концентрацией VEGF более 289 пг/мл характеризовались достоверно меньшей ФВ ЛЖ по сравнению с пациентами, у которых концентрация была менее 289 пг/мл, – 49,4 ± 7,9 vs. 55,6 ± 7,2 %. Такая же направленность различий отмечалась относительно ФУ левого желудочка – 27,1 ± 5,3 vs. 31,4 ± 4,8 %. В поддержку гипотезы о взаимосвязи VEGF и систолической функции ЛЖ говорят достоверно (p < 0,01) более низкие значения ударного объёма у пациентов со значениями VEGF выше медианных – 69,1 ± 11,9 vs. 82,6 ± 13,6 мл. В отличии от КДО наблюдалась тенденция к увеличению КСО у пациентов с повышенными значениями VEGF (p = 0,07), что также может указывать на нарушенную сократительную способность ЛЖ. По данным литературы, в экспериментальных работах на крысах было показано, что внутривенное введение VEGF дозозависимым образом снижает сердечный выброс и ударный объём ЛЖ [18], что может указывать на кардиодепрессив-ный эффект повышенных концентраций VEGF в периферической крови.

При проведении однофакторного корреляционного анализа не было выявлено прямой взаимосвязи между ФВ ЛЖ и концентрацией VEGF, однако была выявлена отрицательная слабая корреляционная связь между фракцией укорочения и концентрацией VEGF (r = –0,31, p < 0,05). Редкие работы освещают вопрос взаимосвязи функции левого желудочка и концентрации VEGF, так Cesar Rios-Navarro и соавторы [19] продемонстрировали обратную корреляционную связь VEGF-A и систолической функции ЛЖ в эксперименте с мышами, однако следует отметить, что данная взаимосвязь была обнаружена только при инфаркте миокарда с последующей реперфузией. В другой работе, где изучалась связь VEGF со структурно-функциональными параметрами миокарда у пациентов с ГКМП, также были выявлены повышенные значения VEGF у пациентов со сниженной ФВ, ФУ ЛЖ [20].

Таким образом, выявленные в ходе исследования значения VEGF выше медианных ассоциировались с меньшей ФВ ЛЖ и ФУ ЛЖ, что косвенно может свидетельствовать о более выраженной экспрессии VEGF у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ. Результаты исследования согласуются с данными других исследователей [20, 21].

Оценивая параметры диастолической дисфункции ЛЖ в группах с разным содержанием VEGF, не было выявлено достоверных различий у пациентов после перенесённого инфаркта миокарда (табл. 1). Данный факт представляет особый интерес, учитывая многочисленные работы, демонстрирующие усугубление диастолической дисфункции у пациентов, принимающих анти-VEGF препараты (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб и др.) [22, 23].

Доказано, что эпикардиальная жировая ткань активно участвует в процессах клеточного воспаления в миокарде [25] и, учитывая доказанную провоспалительную активность VEGF [15], можно предположить взаимосвязь толщины эпикардиального жира и содержания VEGF в периферической крови у пациентов с ИБС. В литературе существуют противоречивые данные о наличии взаимосвязи между содержанием VEGF и объёмом эпикардиальной жировой ткани [14, 26].

В рамках нашего исследования, оценивая группы с содержанием VEGF выше и ниже медианных значений (289 пг/мл) относительно толщины эпикардиального жира, не было выявлено значимых различий – 3,88 ± 1,33 vs. 4,08 ± 1,17 мм соответственно. Корреляционных взаимосвязей между содержанием VEGF и толщиной эпикардиальной жировой ткани не было выявлено ни среди пациентов, ни в контрольной группе. Таким образом, наши данные согласуются с данными литературы, где не было выявлено достоверной взаимосвязи между объёмом эпикардиальной жировой ткани и VEGF.

Выводы

• 1.    Повышенные значения VEGF у пациентов с ишемической болезнью сердца на 6 неделе реабилитации сопровождались систолической дисфункцией левого желудочка в отличие от диастолической.

• 2.    Не выявлено прямой взаимосвязи между толщиной эпикардиального жира и содержанием VEGF в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца.