Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту - субъединицы рецептора инсулина - новый класс сахароснижающих средств

Распространенность СД во всем мире достигла эпидемических уровней и продолжает неуклонно возрастать. В настоящее время СД и его осложнения — в числе первых трех причин смертности после сердечно-сосудистых и онкологичес- ких заболеваний [2]. Такие темпы роста распространенности СД 2-го типа и его осложнений возможно связаны с недостаточной эффективностью существующих сахароснижающих средств. Высокая социальная значимость СД и недостаточный контроль гликемии диктуют необходимость поиска новых классов сахароснижающих средств.

Существующие в настоящее время гипогликемические средства представлены инсулинами и пероральными сахароснижающими средствами. Число больных СД типа 2, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД типа 1, и может достигать 30 % от всех пациентов с СД типа 2. Применение инсулина требует обучения больных, строгого самоконтроля гликемии и сопряжено с риском развития серьезного осложнения — гипогликемии и гипогликемической комы. Препараты сульфонилмочевины и несульфонилмочевинные секретагоги (меглитиниды) улучшают уровень гликемии путем стимуляции секреции инсулина панкреатическими β-клетками [9], при этом повышение уровня циркулирующего инсулина частично покрывает инсулинорезистентность периферических тканей. Известно, что со временем у пациентов, получающих монотерапию препаратами сульфонил-мочевины, наблюдается прогрессирующая потеря гликемического контроля. В связи с этим обсуждается проблема истощения функции β-клеток поджелудочной железы при длительном приеме препаратов сульфонилмочевины [16]. Побочные эффекты препаратов сульфонилмочевины и мег-литинидов включают увеличение веса [23, 26, 29] и гипогликемию [14, 26, 29]. Увеличению массы тела уделяется значительное внимание, учитывая то, что часто до начала терапии у пациентов наблюдается ожирение. Риск гипогликемии становится более значимым при достижении пациентами целевых уровней гликемии [16]. Частота возникновения этих побочных эффектов меньше у меглитинидов, чем у препаратов сульфонилмоче-вины. Меглитиниды имеют более гибкий режим дозирования, чем другие пероральные препараты, так как принимаются малыми дозами перед каждым приемом пищи. Их стоимость значительно выше, чем стоимость препаратов сульфонил-мочевины [16], что существенно ограничивает их применение в РФ и других странах, а необходимость частого приема этих препаратов в течение дня снижает комплаентность пациентов [10].

Метформин, единственный бигуанид, применяемый в настоящее время, действует в первую очередь за счет уменьшения продукции глюкозы печенью и оказывает сравнительно меньшее влияние на увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину. Исследования с использованием радиоактивных изотопов показывают, что уменьшение продукции глюкозы печенью происходит, в первую очередь, за счет ингибирования глюконеогенеза [10, 24]. Так как метформин действует за счет снижения глюконеогенеза печенью, он является в основном антигипергликемическим препаратом, чем гипогликемическим, таким как инсулин и препараты сульфонилмочевины [10]. Наиболее частые нежелательные реакции на метформин возникают со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, анорексия, диарея. Некоторые пациенты также описывают металлический привкус во рту [8]. Лактоацидоз — редкое, но потенциально опасное осложнение, возникающее на фоне приема метформина. Из-за риска развития лактоацидоза некоторые противопоказания, такие как нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, дегидратация злоупотребления алкоголем, ограничивают применение этого препарата [18, 22]. Тиазолидиндионы — активаторы ядерного фактора транскрипции PPAR-γ и модуляторы активности генов, регулирующих углеводный и липидный обмены (13). Увеличение веса и отеки на фоне применения тиазолидиндионов ограничивают их широкое применение у пациентов с сердечной недостаточностью [19]. В 2007 году было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидинди-онов. Частота переломов предплечья, плеча, бедренной кости выше у женщин, получающих ро-сиглитазон, чем у тех, кто получал метформин или глибурид [25]. Было обнаружено, что женщины, получавшие пиоглитазон, более вероятно имели длительно заживающие переломы, чем получающие сравниваемый препарат или плацебо в течение максимального периода 3—5 лет [28].

Ингибиторы альфа-глюкозидаз, например акарбоза, замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, то есть препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими [11, 15]. Эту группу пероральных сахароснижающих средств считают менее эффективной, чем другие [13, 21, 27]. Побочные эффекты включают метеоризм и часто приводят к прекращению использования препарата. Вследствие низкой эффективности и большой частоты побочных реакций ингибиторы α-гликозидаз не имеют широкого применения [16].

В связи с недостаточным контролем гликемии у больных СД 2-го типа при использовании традиционных средств, наличием ряда ограничений к применению имеющихся сахароснижающих средств актуален поиск новых препаратов для лечения этой патологии. В настоящее время изучаются новые сахароснижающие средства, такие как аналоги глюкагоноподобного пептида-1 GLP-1, ингибиторы DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase-IV) и аналоги амилина. В России зарегистрирован только аналог GLP-1 эксенатид, применяющияся только парентерально в связи с тем, что разрушается в ЖКТ.

Одним из новых направлений в фармакологии является фармакология сверхмалых доз анти- тел (СМД) к эндогенным регуляторам функции. Использование СМД в терапевтической практике представляется перспективным направлением по целому ряду причин. Во-первых, в силу того, что позволяет использовать в качестве лекарственного средства антитела к известным антигенам с хорошо изученной активностью и в значительной мере облегчает процесс фармакологического скрининга. Во-вторых, антитела к эндогенному регулятору воспроизводят его активность в позитивном, модифицированном виде, оказывая щадящий эффект. В-третьих, исследования показали, что антитела в сверхмалых дозах не вызывают привыкания и пристрастия [3, 4, 6]. У всех СМД антител был выявлен высокий уровень безопасности [5].

Новым препаратом для лечения нарушений углеводного обмена, созданным на основе антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина, является «Батион» (НПФ «ОАО «Материа Медика Холдинг»). Препарат оказывает модулирующее действие на активность рецептора инсулина, а именно на активность С-концевого фрагмента β-субъединицы ИР, являющегося сайтом прикрепления Shc [20], связанного с активацией ряда субстратов, вовлеченных в становление инсулинорезистентного статуса [7, 12].

Эффективность нового гипогликемического на основе СМД антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина препарата «Батион» у больных с СД 2-го типа изучалась в пилотном исследовании в клинике ВогГМУ на кафедре клинической фармакологии.

В исследовании было включено 10 пациентов в возрасте (58,6 ± 5,4) лет с установленным диагнозом сахарного диабета 2-го типа (согласно критериям ВОЗ, 1999) давностью не менее 3 месяцев, средней степени тяжести без осложнений или с начальной стадией диабетической ретинопатии, имеющих уровень гликозилированного гемоглобина (7,37 ± 0,28) %, добровольно подписавших согласие на участие в исследовании. В течение 3 месяцев пациенты принимали батион по 2 таблетки 4 раза в сутки.

Результаты исследования установили наличие гипогликемической активности у препарата «Батион». После 3 месяцев терапии батионом по 2 таблетки 4 раза в день произошло снижение уровня HbA1c на 0,86 % ( р < 0,05) по сравнению с исходными значениями, достигнув уровня (6,51 ± 0,30) %. Через три месяца применения ба-тиона гликемия натощак достоверно снизилась на 23,5 % от исходного ( р < 0,05) и достигла уровня (5,48 ± 0,32) ммоль/л. Постпрандиальная гликемия снизилась достоверно на 18,5 % по сравнению с исходными показателями ( р < 0,05) и составила (7,55 ± 0,32) ммоль/л. Все пациенты достигли компенсации углеводного обмена через 3 месяца терапии [1].

Функциональная активность бета-клеток поджелудочной железы в ходе терапии батионом изменялась недостоверно во всех исследуемых группах. В результате терапии батионом мы выявили достоверную динамику индекса НОМА-IR. После проведенного лечения достигнуто достоверное снижение индекса HOMA—IR на 47,5 % по сравнению с исходными значениями ( р < 0,05).

По результатам нашего исследования было продемонстрировано положительное влияние ба-тиона на все характеристики липидного профиля. Через 3 месяца терапии вес пациентов в целом снизился на 4,8 % ( р < 0,05). Соответственно таким же образом изменился ИМТ. Важно отметить, что произошло перераспределение отложений жира в сторону уменьшения висцерального ожирения. Об этом свидетельствует уменьшение окружности талии на 4,3 % и отношения окружность талии/ окружность бедра на 1,8 % ( р < 0,05).

Все пациенты достигли низкого риска ангиопатии по уровням общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП [1]. Мы получили достоверное снижение общего холестерина через три месяца терапии батионом на 18,9 %, ЛПНП на 34,4 %, триглицеридов на 18,8 % через 3 месяца терапии ( р < 0,05) по сравнению с исходными значениями. Отмечалось достоверное повышение ЛПВП на 34,8 % по сравнению с исходными значениями ( р < 0,05).

Таким образом, пилотное исследование установило наличие гипогликемической активности представителя нового класса сахароснижающих средств, содержащих сверхмалые дозы антител с С-концевому фрагменту β-субъедини-цы рецептора инсулина, — батиона у больных СД 2-го типа, связанной с улучшением чувствительности периферических тканей к действию инсулина. Терапия батионом сопровождалась также улучшением показателей липидного обмена у больных СД 2-го типа.