Связь между сердечно-сосудистым риском и неалкогольной жировой болезнью печени

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.36-002.43:616.1                            

Целью данного обзора обобщение имеющихся данных об основных механизмах и корреляции НАЖБП и ССЗ, обсуждается роль НАЖБП как фактора риска ССЗ, связанного с метаболической дисфункцией, и основное внимание уделяется распространённым сердечнососудистым проявлениям у пациентов с НАЖБП.

НАЖБП с ее растущей заболеваемостью является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в развитых странах, распространенность которого составляет от 20% до 30% населения Европы. Фактически, распространенность НАЖБП, согласно исследованиям, опубликованным в период с 2016 по 2019 год, составила 38%, что представляет собой увеличение более чем на 50% за последние 3 десятилетия и НАЖБП стала ведущей причиной хронических заболеваний печени [1].

По данным Bellentani S. пациенты с ожирением от 25% до 90% имеют НАЖБП, а также 70% пациентов с сахарным диабетом (СД) [2].

Данная патология печени имеет широкий спектр заболеваний: от простого стеатоза печеночной ткани до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, причем если простой стеатоз, как правило, является стабильным состоянием, но стеатогепатит может прогрессировать до цирроза печени [3].

Печеночная недостаточность как финальный результат при НАЖБП по данным Hyogo H. является вторым по распространенности показанием к трансплантации печени в США [4].

НАЖБП диагностируется в основном у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет. Хотя распространенность НАЖБП выше у мужчин, но более быстрое прогрессирование до цирроза печени отмечается у женщин [5].

В 2002 г была установлена корреляция между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и патологией печени. У пациентов с бивентрикулярной сердечной недостаточностью при нарушении сердечного выброса и перфузии печеночной ткани могут приводить к ишемическим повреждениям печени. Это объясняется тем, что даже незначительные изменения в работе сердца могут влиять на печень [6].

Необходимо рассматривать взаимосвязь между изменениями в сердце и печени с двух точек зрения. С одной стороны, в печени происходят изменения, вызванные первичным поражением миокарда и сопутствующими нарушениями центральной гемодинамики, кислородным голоданием и гуморальными изменениями [7].

С другой стороны, патология печени может играть ключевую роль в возникновении или обострении уже существующих сердечно-сосудистых нарушений, что, в свою очередь, сказывается на прогнозе состояния пациента [8].

Патогенез взаимовлияния НАЖБП и атеросклеротически обусловленных сердечнососудистых заболеваний. Как печеночный компонент метаболического синдрома, НАЖБП также тесно ассоциированна с другими клиническими проявлениями метаболического синдрома [9].

Распространенность НАЖБП превышает 75% в популяциях с распространенным ожирением, метаболическим синдромом и СД 2 типа, которые характеризуются резистентностью к инсулину [10].

НАЖБП играет важную роль в фиброзе печени, приводя к развитию звездчатых клеток печени с глюкозой или вызывая чрезмерную стимуляцию инсулином фактора роста соединительной ткани [11].

Метаболические нарушения, такие как ожирение, резистентность к инсулину, СД 2 типа и гипертриглицеридемия, тесно связаны с НАЖБП; поэтому стеатоз печени считается проявлением метаболического синдрома в печени [12].

НАЖБП обнаруживается у 30-75% пациентов с СД 2 типа в зависимости от возраста и этнической принадлежности [13, 14].

Инсулинорезистентность способствует развитию НАЖБП. СД 2 типа и инсулинорезистентность способствуют липолизу в жировой ткани и приводят к высвобождению свободных жирных кислот и их накоплению в печени, и, как следствие, к развитию гепатостеатоза [14].

СД 2 типа является существенным фактором риска, который приводит к прогрессированию в спектре от НАСГ до цирроза печени. Данные показывают, что ожирение и СД 2 типа также являются факторами риска гепатоцеллюлярной карциномы [15].

Более того, выявлено, что СД является независимым фактором риска печеночной смертности, а также общей смертности при НАЖБП [16].

Резистентность к инсулину имеет прогностическое значение для фиброза [1 7], хотя есть исследования, выражающие противоположное мнение [18].

Резистентность к инсулину является независимым фактором риска в прогнозировании фиброза печени [19].

Индекс инсулинорезитсентности HOMA-IR является независимым фактором риска фиброза печени. В настоящее время фиброз печени также признан важным маркером смертности при НАЖБП. Пациенты с НАЖБП и высокой инсулинорезистентностью будут приоритетными кандидатами на биопсию печени по сравнению с другими случаями. Включение пациентов с НАЖБП с высоким уровнем HOMA-IR в программы более тщательного наблюдения будет эффективным для снижения показателей смертности и заболеваемости [19].

Метаболизм холестерина играет решающую роль в патогенезе как НАЖБП, так и атеросклероза [20].

Печень является основным органом для метаболизма холестерина. Аномальный метаболизм холестерина в печени не только приводит к НАЖБП, но и стимулирует развитие атеросклеротической дислипидемии. Печень является не только важным органом для синтеза холестерина, но и для экспорта холестерина. Экспорт холестерина из печени необходим для поддержания гомеостаза холестерина в печени. Нарушение гомеостаза холестерина в печени приводит к НАЖБП и атеросклеротическим сердечно сосудистым заболеваниям. Уровень холестерина в гепатоцитах представляет собой динамическое равновесие между эндогенным синтезом, усвоением, этерификацией и выведением. Этот процесс включает преобразование холестерина в нейтральные эфиры холестерина, которые могут накапливаться в цитозольных липидных каплях или секретироваться в качестве основного компонента плазменных липопротеинов, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПНОП), хиломикроны, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины низкой плотности(ЛПНП). Все живые клетки могут синтезировать холестерин, и печень человека обеспечивает около 50% от общего синтеза. Биосинтез холестерина — это огромный энергозатратный процесс, требующий большого количества ацетил-КоА, кислорода, АТФ, НАДФН и НАДН. Этот процесс включает согласованные действия более 20 ферментов, большинство из которых расположены в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭР) гепатоцитов. 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктаза (HMGCR) является ключевым ферментом, катализирующим холестерин. АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1), ABCG5/ABCG8 и цитохром P450 7A1 (CYP7A1) идентифицированы как ключевые белки, опосредующие экспорт холестерина из печени. Холестерин является высоко гидрофобным липидом, не растворимым в воде, и требует специализированных механизмов для перемещения между органеллами, что включает везикулярные или невезикулярные пути транспорта. Следует отметить, что невезикулярный транспорт является основным механизмом транспорта холестерина и опосредуется диффузными белками-переносчиками, которые имеют гидрофобные полости для связывания холестерина и переноса его через водный цитозоль. Следовательно, нарушение регуляции этих переносчиков усиливает накопление и токсичность. Патологическим признаком является накопление липидов в гепатоцитах, что позволяет предположить наличие тесной связи между аномальным липидным метаболизмом и НАЖБП. При НАЖБП дислипидемия проявляется в виде повышенного уровня триглицеридов (ТГ) и холестерина ЛПНП в сыворотке и сниженного уровня холестерина ЛПВП, которые являются ключевыми факторами риска ССЗ. ССЗ являются основной причиной смертности у пациентов с НАЖБП. Типы дислипидемии оказывают значительное влияние на распространенность НАЖБП. Наиболее распространенной формой дислипидемии у пациентов с НАЖБП является атерогенная дислипидемия, которая характеризуется гипертриглицеридемией, низким уровнем ХС ЛПВП и высоким уровнем ХС ЛПНП [21, 22].

Смешанная гиперлипидемия отмечается у 50% пациентов с НАЖБП. Изолированная гипертриглицеридемия наблюдается у 27% пациентов с НАЖБП, а гиперхолестеринемия — у 17% [23].

Анализ липидных фракций у пациентов с НАЖБП и выявил тенденцию к повышению уровня ТГ и снижению уровня ЛПВП в атерогенном липидном профиле [24].

Существует тесная связь между инсулинорезистентностью и метаболической дислипидемией при СД 2 типа. Инсулинорезистентность способствует увеличению потока свободных жирных кислот (СЖК). Повышенный уровень СЖК увеличивает выработку ТГ и ЛПОНП, а также запускает окислительный стресс и перекисное окисление липидов, все из которых тесно связаны с развитием НАЖБП [25].

Следовательно, эта физиологическая дисфункция также увеличивает риск атерогенеза, тем самым предрасполагая пациентов к атеросклероз-ассоциированным сердечнососудистым событиям. Субклиническое воспаление также играет важную роль в патогенезе НАЖБП. Патогенез НАЖБП до конца не изучен. Механизм прогрессирования обычно объясняется классической теорией патогенеза НАЖБП «множественных ударов», которая гласит, что накопление липидов запускает гепатостеатоз, приводя к множественным повреждениям, включая секрецию адипокинов, воспаление, липотоксичность и нарушение регуляции метаболизма глюкозы и липидов, что в конечном итоге может вызвать НАСГ и цирроз [26, 27].

Цитокины играют важную роль в качестве медиаторов воспаления, фиброза и цирроза при НАЖБП [28].

В предыдущих исследованиях Auguet T. и Hou X. et al. сообщалось о нескольких воспалительных медиаторах, участвующих в развитии и прогрессировании НАЖБП, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), С-реактивный белок (СRP) и инфламмасома NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) [29, 30].

Некоторые из этих воспалительных медиаторов с иммуномодулирующими функциями можно использовать в качестве биомаркеров для оценки тяжести и прогнозирования НАЖБП [29].

Однако также, сообщалось о непоследовательной связи между воспалительными цитокинами и НАЖБП. Обнаружены положительные связи между воспалительными цитокинами и НАЖБП [30, 31], в то время как в других исследованиях обнаружены отрицательные или нулевые связи [32, 33].

Высокочувствительный С-реактивный белок (Hs-CRP) повышен у пациентов, страдающих НАЖБП, даже в молодом возрасте, поэтому указанный протеин может быть маркером данной патологии печени [29].

В тоже время Hs-CRP не связан с тяжестью НАЖБП или НАСГ [34,35]. Субклиническое воспаление также играет основную роль в патофизиологии атеросклероза. Hs-CRP является более сильным предиктором сердечно -сосудистого риска, чем ЛПНП-Х (липопротеины низкой плотности) [36 ].

Оксидантный стресс и хроническое воспаление, связанное с выработкой цитокинов, включая ИЛ-6, ФНО-α, прокоагулянтные факторы и адипоцитокины, также участвуют в патогенезе НАЖБП [37].

Эти факторы риска также тесно связаны с атеросклерозом. У пациентов с НАЖБП наблюдается ряд нетрадиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая гиперурикемию и гиповитаминоз D [38].

Кроме того, существуют общие генетические факторы между НАЖБП и ишемической болезнью сердца, например: полиморфизм гена, кодирующего адипонектин (ADIPOQ), рецептора лептина (LEPR), аполипопротеина C3 (APOC3), рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), белков, связывающих регуляторные элементы стеролов (SREBP), члена 2 суперсемейства трансмембранных белков 6 (TM6SF2), микросомального белка переноса триглицеридов (MTTP), TNF-α и супероксиддисмутазы марганца (MnSOD) [39].

Эти механизмы подтверждают то, что адипокины и цитокины активно принимают участие в формировании и прогрессировании ССЗ у лиц с НАЖБП. Таким образом, снижение выработки адипонектина, обладающего антифиброзными, противовоспалительными и антиатерогенными свойствами, в сочетании с повышением синтеза лептина, который оказывает противоположное действие, способствует переходу стеатоза печени в стеатогепатит и повышает риск развития ССЗ у пациентов с НАЖБП. Связь между сердечно-сосудистым риском и НАЖБП. У лиц с НАЖБП риск сердечнососудистых событий в течение 10 лет был выше, чем у здоровых лиц. НАЖБП считается фактором, способствующим развитию ССЗ. НАЖБП обусловлена, с нарушением липидного обмена, окислительным стрессом, нарушением кишечной микробиоты, хроническим воспалением, инсулинорезистентностью и эндотелиальной дисфункцией, и эти факторы также связаны с ССЗ (Рисунок 1, 2) [40, 41].

Рисунок  1. Связь между НАЖБП и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями

Рисунок 2. Связь между ожирением, сахарным диабетом и ССЗ, и НАЖБП [41, 48]

Средние показатели сердечно-сосудистого риска по шкале Фрамингема у пациентов с НАЖБП и без гепастеатоза печени составили 16,0% и 12,7% для мужчин, а для женщин — 6,7% и 4,6% соответственно [42].

В метаанализе 34 исследований (164 494 участников), указывает на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП, хотя распространённость НАЖБП не связана со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе. Данные этого исследования показывают, что НАЖБП является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний [43].

Однако НАЖБП тесно ассоциирует с метаболическим синдромом. Поскольку важно отметить, что чрезвычайно сложно разделить компоненты метаболического синдрома в статистическом анализе, предполагают, что высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов с НАЖБП является следствием не заболевания печени, а метаболического синдрома [44].

НАЖБП является печеночным проявлением метаболического синдрома и может предсказывать развитие диабета 2 типа независимо от ожирения и возраста [44].

Инсулинорезистентность является ключевым патогенным фактором НАЖБП и диабета 2 типа. Наличие НАЖБП увеличивает риск развития диабета 2 типа в два раза в течение медианного периода в пять лет [45]. У 78% пациентов с НАЖБП развивается диабет 2 типа или нарушается толерантность к глюкозе [46]. У пациентов с НАЖБП и диабетом риск ССЗ повышается в 2-4 раза [47].

Ожирение, СД 2 типа и ССЗ находятся в тесной взаимосвязи и оказывают влияние друг на друга, а также на НАЖБП. Тем не менее, каждое из этих метаболических расстройств обладает своими специфическими характеристиками, что позволяет выделить различные подтипы пациентов. Эти подтипы требуют персонализированного и междисциплинарного подхода для эффективного лечения (Рисунок 2) [48].

Следует отметить, что метаанализ показывает, что НАЖБП также связана с примерно двукратным повышением риска возникновения метаболического синдрома [49]. В метаанализе 37 исследований, включающих 172 573 пациентов с метаболическим синдромом, был обнаружен относительный риск сердечно-сосудистых событий чем в полтора раза выше у пациентов с метаболическим синдромом, чем в здоровой группе [50]. В другом мета анализе, включавшем 16 наблюдательных исследований с 34 043 пациентами с НАЖБП, авторы пришли к выводу, что наличие НАЖБП давало ОШ 1,64 для фатальной и нефатальной частоты сердечно-сосудистых событий, и риск, по-видимому, увеличивался с большей тяжестью НАЖБП [51]. Все больше исследований указывают на наличие связи между НАЖБП и ишемической болезнью сердца [52, 53]. По оценкам, рак и сердечнососудистые заболевания являются основными причинами смерти у пациентов с НАЖБП [54]. В исследование влияет ли НАЖБП на ишемическую болезнь сердца (ИБС) показано, что cтеноз коронарных артерий был тесно связан с жировой дистрофией печени в зависимости от степени тяжести, а также НАЖБП была значимым независимым фактором риска ИБС [55].

Отмечают наличие НАЖБП у 46,7% пациентов с острым коронарным синдромом [56].

У пациентов с НАЖБП наблюдается значительно более высокая частота кальцинированных и некальцинированных коронарных бляшек по сравнению со здоровыми людьми, независимо от частоты метаболического синдрома [57].

Опять же, резерв коронарного кровотока (РКК), измеряемый как максимальное увеличение кровотока через коронарные артерии сверх нормального объема покоя, значительно ниже у пациентов с НАЖБП, чем у здоровых лиц [58].

Продемонстрирована ассоциация НАЖБП и повышенный риск возникновения аритмий, особенно мерцательной аритмии или желудочковых тахиаритмий, которые обычно наблюдаются при диастолической дисфункции левого желудочка [59].

Артериальная гипертензия диагностируется примерно у 50% пациентов с НАЖБП [60].

НАЖБП выступает как независимый фактор риска развития артериальной гипертензии, в то время как повышение артериального давления является независимым предиктором как фиброзных изменений в печени [61], так и её стеатоза [62].

Следовательно, НАЖБП и артериальная гипертензия являются двумя коррелирующими состояниями, которые требуют комплексного терапевтического подхода. [63]. Необходимо отметить, что АГ является одним из ключевых элементов метаболического синдрома, особенно у пожилых людей [64]. Артериальная гипертензия предрасполагает к развитию гипертрофии левого желудочка и увеличивает риск разрыва бляшки. НАЖБП независимо коррелирует с атеросклерозом сонных артерий только у людей с множественными метаболическими нарушениями [65]. Повышенная артериальная жесткость, как маркер гипертрофии сердца и ранних атеросклеротических изменений, была зарегистрирована у пациентов с НАЖБП [66]. Скорость плече-лодыжечного пульсового колебания используется как простой индекс оценки артериальной жесткости [67]. Наблюдается также повышенныеплече-лодыжечные пульсовые колебания у пациентов с НАЖБП, независимо от обычных сердечно-сосудистых факторов риска и наличия метаболического синдрома [68].

Повышенная артериальная жесткость является результатом дегенерации внеклеточного матрикса эластичных артерий, апоптоза эндотелиальных клеток и диффузии макромолекул в артериальную стенку [69]. Снижение сосудистой восприимчивости приводит к увеличению сердечного выброса постнагрузки и недостаточному коронарному кровотоку [70]. В исследовании Moshayedi H. и соавторов НАЖБП была выявлена у 42,7% пациентов с ишемическим инсультом и у 22,7% участников контрольной группы в иранской популяции [71]. По оценкам, риск ишемического инсульта у пациентов с НАЖБП в 1,68 раза выше, чем в общей популяции, и это связано с наличием традиционных факторов риска сердечнососудистых заболеваний [71].

Несмотря на то, что риск развития ишемического инсульта повышен у пациентов с НАЖБП, жировая дистрофия печени не является независимым фактором риска ишемического инсульта [71]. Морфологические и функциональные изменения в сердечных миоцитах наблюдаются в случаях НАЖБП [72]. Стеатоз миокарда является хорошо известным предиктором диастолической сердечной недостаточности [73]. Диастолическая дисфункция встречается в три раза чаще у пациентов с НАЖБП, чем в общей популяции, особенно релаксация левого желудочка, коррелирующая с индексом активности НАЖБП (NAS) [74, 75]. Отмечен высокий индекс массы левого желудочка у пациентов с НАЖБП [76].

У этих пациентов наблюдается значительно большее давление наполнения левого желудочка (соотношение E/e': скорость наполнения митрального клапана [E]/скорость митрального кольца в раннюю диастолу [E/e']) [74]. Однако у пациентов с НАЖБП с ожирением, гипертонией или диабетом также наблюдается нарушение систолической функции левого желудочка [77]. Пациенты с НАЖБП, как правило, демонстрируют наличие эпикардиальной жировой ткани [78], которая действует как источник провоспалительных цитокинов и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [79]. Кроме того, НАЖБП тесно связана с повышенным риском склероза аортального клапана, который является независимым индикатором атеросклероза и увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти [80].

Пациенты с НАЖБП имеют высокий риск развития острых или хронических ССЗ с общими патогенными факторами. Поэтому необходимо оценить сердечно-сосудистый риск у пациентов с НАЖБП и определить потенциальные преимущества ранних стратегий профилактики атеросклеротически обусловленной кардиоваскулярной патологии. Необходимо рассматривать НАЖБП как мультисистемное заболевание, которое затрагивает не только печень, но и множество внепеченочных органов. Последствия болезни выходят за пределы печеночных осложнений, что подчеркивает значимость многопрофильного скрининга и индивидуализированного подхода к лечению [81].

Заключение. Связь между НАЖБП и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями изначально рассматривалась как эпифеномен, возникающий из-за схожих метаболических факторов риска. Однако на сегодняшний день многие исследования подтверждают, что независимым фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний является НАЖБП. В частности, считается, что НАЖБП активно способствует системному высвобождению проатерогенных и провоспалительных медиаторов, что в свою очередь увеличивает резистентность к инсулину и приводит к аномальным атерогенным липидным профилям, способствующим атерогенезу. Заболевания печени играют важную роль в развитии и тяжести сердечно-сосудистых заболеваний, оказывая значительное влияние на их течение. Общие факторы риска, такие как ожирение и дислипидемия, усугубляют взаимосвязь между НАЖБП и атеросклеротическими поражениями сосудов. Печень играет ключевую роль в синтезе и выведении холестерина, и её дисфункция приводит к нарушениям липидного обмена. Это, в свою очередь, способствует прогрессированию НАЖБП и развитию атеросклеротической дислипидемии, что повышает риск развития атеросклероза. Таким образом, при наличии НАЖБП ухудшение функций печени не только ухудшает метаболические процессы, но и создаёт дополнительные условия для возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, жировая дистрофия печени должна рассматриваться и как самостоятельное заболевание, и как важный фактор, влияющий на прогноз при ССЗ. Это подчеркивает необходимость комплексного подхода к диагностике и лечению пациентов с НАЖБП. Диагноз НАЖБП требует тщательной оценки сердечно-сосудистого риска и выявления субклинического атеросклероза. Это может способствовать более эффективному выявлению пациентов из группы высокого риска, которые являются кандидатами на терапевтическое вмешательство, чтобы справиться с неприемлемым глобальным бременем болезней, связанным с переплетением пандемии метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.