Таргетная терапия или облучение всего головного мозга при множественных (>3 очагов) метастазах: с чего начинать лечение?

Самойленко Игорь Вячеславович – сарший научный сотрудник отделение биотерапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им.

• Н.    Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва, e-mail: I.samoylenko@ronc.ru

Барышников Кирилл Анатольевич – старший научный сотрудник отделение биотерапии опухолей ФГБУ «РОНЦ

Рак легкого, рак молочной железы и меланома относятся к ведущим онкологическим заболеваниям в отношении частоты метастатического поражения головного мозга. В структуре метастатического поражения головного мозга первое место занимает рак легкого (48%), далее следуют рак молочной железы (15%), меланома (9%). Отмечается рост заболеваемости метастатическими опухолями головного мозга. При этом увеличение частоты клинически проявляемых метастазов связано как с совершенствованием диагностики, внедрением в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и с увеличением продолжительности ремиссий и жизни больных при использовании более эффективных современных программ лечения (1, 2).

Лучевая терапия (ЛТ) на весь головной мозг является общепринятым стандартом в лечении множественных (более 3-х очагов) метастазах в головном мозге. Но эффективность ЛТ различна в зависимости от нозологической формы опухолевого заболевания и биологических характеристик опухоли. Так, если при раке молочной железы эффективность (частота полных и частичных регрессий метастазов в головном мозге) ЛТ на весь головной мозг при церебральных метастазах достигает 60%, то при меланоме не превышает 10%. При проведении ЛТ на весь головной мозг (без противоопухолевой лекарственной терапии) медиана выживаемости колеблется от 1,5–3,0 месяцев при меланоме до 4,0–6,5 месяцев при раке легкого и раке молочной железы. Большинство летальных исходов (до 70–80%) у пациентов с церебральными метастазами связано с системным прогрессированием опухолевого процесса (3, 4, 5, 6). Следует также учитывать риск когнитивных нарушений при ЛТ на весь головной мозг, который увеличивается у пациентов с более длительной выживаемостью (1 год и более), с относительно хорошим прогнозом. Многие пациенты, получающие таргетную терапию, живут более одного года. В связи с этим остается открытым вопрос о последовательности использования противоопухолевой лекарственной терапии и ЛТ на весь головной мозг у групп больных с относительно хорошим прогнозом, получающих таргетную терапию. В последние годы произошли существенные изменения в тактике лечения опухолевых заболеваний благодаря внедрению в клиническую практику таргетных препаратов, которые показали высокую эффективность в системном контроле опухо- левого процесса. Так, при немелкоклеточном раке легкого применяются ингибиторы EGFR и ALK, при раке молочной железы – ингибиторы HER2, при меланоме – ингибиторы BRAF и MEK. Однако, при этом остаются не до конца решенными вопросы об эффективности противоопухолевой лекарственной терапии в лечении метастатического опухолевого процесса в головном мозге. Это связано с относительно небольшим количеством исследований с таргетными препаратами, в которые включаются пациенты с церебральными метастазами.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО С МЕТАСТАЗАМИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Рак легкого занимает первое место среди злокачественных опухолей в структуре метастатического поражения головного мозга. Мелкоклеточный рак легкого составляет относительно небольшую группу больных (15–20%) раком легкого. У больных мелкоклеточным раком легкого частота развития метастазов в головном мозге достигает 10% при установлении диагноза заболевания, и риск опухолевого поражения головного мозга увеличивается до 80% в течение первых двух лет болезни. Основным методами лечения больных МРЛ с метастазами в головном мозге являются лучевая терапия и химиотерапия. Пациенты немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) – это гетерогенная группа больных. У 25–40% больных НМРЛ в процессе лечения выявляются метастазы в головном мозге (7). У 10% людей белой расы и у 30–50% азиатов при аденокарциноме легкого выявляются драйверные мутации гена EGFR (8). В 90% случаев – это мутации 19-го и 21-го экзонов гена EGFR (9). У больных аденокарциномой легкого с мутациями EGFR выше продолжительность жизни и частота метастатического поражения головного мозга. Чаще всего, метастазы в головном мозге множественные и имеют малые размеры, с минимальным перифокальным отеком. У пациентов с мутациями EGFR, получающих таргетную терапию, лучше показатели общей выживаемости в сравнении с пациентами раком легкого без мутаций (10). В настоящее время в клиничесокой практике используются препараты эрлотиниб и гефитиниб, которые показали высокую эффективность в лечении метастазов рака легкого в головном мозге (11). Так, во II фазе исследования препарата гефитиниб в Японии была проведена оценка эффективности лечения у 41 пациента (12). Объективный эффект в головном мозге был достигнут у 87,5% больных, с медианой времени до прогрессирования 14,5 мес. (95% CI, 10,2–18,3 мес.) и медианой выживаемости 21,9 мес. (95% CI, 18.5–30.1 мес.). В другом исследовании, эффект гефитиниба и эрлотиниба был оценен у 31 пациента НМРЛ с синхронными (выявлены при установлении диагноза рака легкого) бессимптомными метастазами в головном мозге. Контроль опухолевого роста в головном мозге (стабилизации длительностью более 6 месяцев + частичные и полные регрессии) составил 96,9%, медиана времени до прогрессирования болезни – 7,1 мес., а медиана общей выживаемости – 18,8 мес. (13).

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина проведено исследование по оценке эффективности таргетной терапии у больных НМРЛ с церебральными метастазами (14, 15). 45 больным НМРЛ c метастатическим поражением головного мозга проводилась таргетная терапия эрлотинибом или гефитинибом. У 25 больных (группа А) были выявлены драйверные мутации гена EGFR, у 20 пациентов (группа В) не было мутаций гена EGFR в опухоли. В группе А в 3 случаях (12,0%) достигнута полная регрессия метастазов в головном мозге, в 16 случаях (64,0%) – частичная регрессия. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 10 месяцев. Медиана общей выживаемости составила 17,0 месяцев. В группе В не было отмечено объективных ответов. Медиана времени до прогрессирования болезни в группе В составила 2 мес., а медиана общей выживаемости 4 мес. Различия в эффекте лечения, медиане времени до прогрессирования и общей выживаемости между группами А и В статистически значимы (р<0.05). Таким образом, было показано, что только наличие драйверных мутаций EGFR в опухоли позволяет достоверно увеличить эффективность лечения и выживаемость больных НМРЛ с церебральными метастазами при использовании ингибиторов EGFR.

Ингибитор EGFR второго поколения афатиниб также изучался у больных НМРЛ с мутациями EGFR и с метастазами в головном мозге. Эффект лечения церебральных метастазов был оценен у 35 пациентов. Все они ранее получали гефити-ниб или эрлотиниб. Объективный ответ был зарегистрирован у 35% больных, с медианой времени до прогрессирования болезни 3,7 мес. (16).

В последние годы появились ингибиторы EGFR третьего поколения – осимертиниб (AZD-9291), роцилетиниб (CO-1686), ASP-8273, HM-61713 (17–20). Предварительные результаты исследований по I/II фазам указывают на эффективность этих лекарственных препаратов при опухолевом поражении центральной нервной системы (ЦНС). Предклинические исследования показывают, что новый ингибитор EGFR AZD-3759 не является субстратом для эффлюкс-системы и значительно лучше проникает через гематоэнцефалический барьер (21). Транслокация гена ALK выявляется у 3–7% больных аденокарциномой легкого (22). Первый ингибитор ALK кризотиниб в низкой концетрации проникает через гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, он показал свою эффективность в лечении метастазов в головном мозге по данным исследований PROFILE1005 и PROFILE1007. Из 275 больных с церебральными метастазами, включенных в эти исследования, 166 ранее уже получали лечение по поводу метастатического поражения головного мозга. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 7 мес. у ранее нелеченых больных и 13,2 мес. у больных, ранее уже получавших лечение по поводу метастатического поражения головного мозга (23). При дальнейшем анализе было показано, что больные, которые не прерывали лечение кризотинибом в связи с прогрессированием опухолевого процесса в головном мозга и получили дополнительно локальное лечение, жили значительно дольше пациентов, прервавших лечение кризотинибом. В другом исследовании, в которое были включены 90 пациентов ALK-позитивным НМРЛ с метастазами в головном мозге, больные получали в первой линии лечения кризотиниб (84 пациента), а в дальнейшем, при прогрессиовании болезни, 41 пациент получил терапию ALK-ингибиторами второго поколения (серитиниб – 21, бригатиниб – 16, алектиниб – 2, X-396–2). 84 из 90 больных получили при прогрессировании опухолевого процесса в головном мозге лучевую терапию. Медиана общей выживаемости больных составила 49,5 мес. (24).

Агрессивная биология опухоли, низкий уровень концетрации кризотиниба в ЦНС являются одними из причин для поиска более эффективных новых препаратов (25). Серитиниб и алектиниб являются ингибиторами ALK второго поколения и могут применяться для преодоления лекарственной устойчивости к кризотинибу (26, 27). Так, при лечении серитинибом 14 пациентов с церебральными метастазами у 7 пациентов была достигнута регрессия опухоли и у трех пациентов стабилизация болезни (28). В отличие от кризотиниба и серитиниба алектиниб не является субстратом для эффлюкс-системы, что существенно увеличивает его концетрацию в ЦНС (29). В исследовании I/II фазы алектиниб изучался у больных (21 пациент с бессимптомными метастазами в головном мозге), прогрессирующих на фоне терапии кризотинибом (30). У 11 пациентов (52,4%) достигнут объективный эффект в головном мозге (шесть полных регрессий, пять частичных регрессий). Бригатиниб – это еще один ALK ингибитор, который показал эффективность в лечении церебральных метастазов в фазе I / II клинических испытаний (31). У 13 пациентов были измеряемые метастазы в головном мозге. У девяти больных (69%) было достигнуты регрессии церебральных метастазов, включая четыре полные регрессии (32). Медиана времени до прогрессирования метастазов головном мозге составила 97 недель. В настоящее время проходит II фаза клинических испытаний этого препарата с включением в исследование пациентов с метастазами в головном мозге (32).

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАЗАМИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Рак молочной железы является второй ведущей причиной метастатического поражения головного мозга. Риск опухолевого поражения головного мозга зависит от подтипа рака молочной железы. У пациентов с тройным негативным под-тпом рака молочной железы, как правило, церебральные метастазы выявляются раньше, часто сочетаются с одновременным прогрессированием болезни экстракраниально (33, 34). У пациентов с гиперэкспрессией HER2, которые получают таргетную терапию трастузумабом, клиника метастатического поражения ЦНС появляется сравнительно позже в процессе болезни, и часто сочетается с стабильным течением болезни экстракраниально. Приблизительно у 30%-55% пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы выявляются метастазы в головном мозге (35, 36). Такая высокая частота опухолевого поражения головного мозга при этом подтипе рака молочной железы обусловлена двумя основными причинами. Во-первых, анти-HER2-препараты, такие как трастузумаб, являются эффективными в контроле системного опухолевого процесса, увеличивают продолжительность жизни пациентов, а также, возможно, воздействуют на бессимптомные метастазы в головном мозге, отттяги-вая появление клинических симптомов на более поздний период. Во-вторых, моноклональные антитела, в том числе, трастузумаб, плохо проникают в ЦНС, особенно в случае неповрежденного гематоэнцефалического барьера, что при- водит к появлению новых метастазов в головном мозге без прогрессирования заболевания экстракраниально (37). При отсутствии метастатического поражения головного мозга концентрация трастузумаба в ЦНС намного ниже по сравнению с концентрацией в плазме крови (38). Однако у больных с метастазами в головном мозге, исследования с использованием меченого радионуклидами трастузумаба показали увеличение его биодоступности в ЦНС (39, 40). В нескольких ретроспективных исследованиях показано улучшение отдаленных результатов при использовании трастузумаба после лучевой терапии на область головного мозга (41). В одном из таких ретроспективных исследований, медиана общей выживаемости пациентов с HER2-позитивным РМЖ и метастазами в мозге была 21 месяц, в случае использования на первом этапе лечения лучевой терапии, а в последующем трастузумаба, по сравнению с 9 месяцами при сочетании лучевой терапии с последующей химиотерапией (41). Две трети больных с метастазами в мозге погибают от прогрессирования системного опухолевого процесса, и более эффективный контроль первичного рака и экстракраниальных метастазов может также быть причиной увеличения выживаемости при использовании трастузумаба. Таким образом, для пациентов с изолированным прогрессированием болезни в ЦНС, возможно продолжение терапии моноклональными антителами, в сочетании с локальным лечением опухолевого процесса в головном мозге, пока сохраняется контроль экстракраниального опухолевого процесса. Двойной ингибитор HER1 и HER2 лапатиниб в сочетании с капецитабином одобрен для лечения больных с HER2-позитвным метастатическим раком молочной железы, у которых отмечено прогрессирование болезни на фоне терапии трастузумабом (42). Лапатиниб является малой молекулой, но его биодоступность в ЦНС ограничена белками резистентности рака молочной железы и P-гликопротеинами эффлюкс-системы (43). У больных с гиперэкспрессией HER2 в случае прогрессирования болезни в виде метастатического поражения ЦНС возможно применение комбинированного режима капецитабин + лапатиниб (44). В исследование LANDSCAPE было включено 45 больных (45). Объективный эффект (полные и частичные регрессии) в головном мозге был достигнут у 66% пациентов (у 21 больного – >80% уменьшение размеров метастазов в мозге). Объективный эффект в экстракраниальных метастазах составил 44%. На втором этапе лечения, при прогрессировании опухолевого процесса в головном мозге, проводилась лучевая терапия. Проведение лучевой терапии было отложено в среднем на 8,7 мес. Медиана общей выживаемости составила 17 мес. В РОНЦ им. Н. Н. Блохина комбинированный режим лечения капецитабин + лапатиниб также изучался у больных с гиперэкспрессией HER2 и c метастатическим поражением головного мозга (46, 47). Эффект лечения был оценен у 20 больных. Все больные ранее, до выявления метастазов в головном мозге, получали таргетную терапию трастузумабом. У 13 больных из 20 выявлялись метастазы в других органах, экстракраниально. В 3 случаях (15,0%) достигнута полная регрессия в головном мозге, в 7 случаях (35,0%) – частичная регрессия, в 8 случаях (40,0%) – стабилизация болезни. При оценке эффективности лечения метастазов в других органах (у 13 больных из 20) зарегистрировано 5 частичных регрессий (38,5%) и 6 стабилизаций (46,2%). Медиана времени до прогрессирования болезни составила 8 месяцев. При прогрессировании болезни больным проводилась лучевая терапия. Медиана общей выживаемости составила 17,5 месяцев.

В настоящее время в мире проводятся рандомизированные исследования с целью оценки эффективности лучевой терапии и радиохирургии в сочетании с лапатинибом в лечении больных с метастазами HER2-позитивного РМЖ в головном мозге (NCT01622868).

В последние годы в практику вошли новые препараты для лечения HER2-позитивного рака молочной железы: перту-зумаб и трастузумаб эмтанзин (T-DM1). В настоящее время проводятся исследованию по изучению эффективности этих таргетных препаратов у больных РМЖ с церебральными метастазами (48, 49). Так, в одной из последних публикаций на конгрессе ASCO 2016 года были представлены предварительные результаты исследования T-DM1 у больных HER2-по-зитивным раком молочной железы с прогрессированием опухолевого процесса в головном мозге, получавших ранее локальное лечение (лучевую терапию), различные схемы химиотерапии, таргетную терапию. В 30% случаев (у 3 из 10 больных) была достигнута частичная регрессия метастазов в головном мозге (49).

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ С МЕТАСТАЗАМИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Таргетные препараты эффективны в лечении метастатической меланомы. Чаще всего у больных меланомой выявляются мутации BRAF, CKYT и NRAS (50). Наличие этих мутаций увеличивает риск метастатического поражения ЦНС у больных диссеминированной меланомой. В исследовании 2012 года было отмечено повышение частоты метастазов меланомы в головном мозге у больных с мутациями BRAF и CKYT (24% и 23%, соответственно), по сравнению с подтипом меланомы без мутаций (12%) (51). Мутация BRAF выявляется примерно у 50% больных метастатической меланомой кожи и играет важную роль в пути MAPK (RAS-RAF-МЕК ERK). Дабрафениб и Вермурафениб – препараты, эффективные в лечении больных метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K. В I фазе исследования препарата дабрафениб у 8 из 10 пациентов с бессимптомными метастазами в головном мозге был отмечен объективный эффект (4 полные регрессии и 4 частичных регрессии) (52). Это первоначальное наблюдение в дальнейшем реализовалось в мультицентро-вое исследование II фазы по изучению дабрафениба среди 172 больных с бессимптомным метастатическим поражением головного мозга и с наличием мутаций BRAF V600E или BRAF V600K в опухоли (BREAK MB) (53). Группа A состояла из 89 пациентов, которые никогда не получали какого-либо локального лечения, а группу B составили 83 больных с ранее проведенной лучевой терапией по поводу метастатического поражения головного мозга. В группах A и B у пациентов с мутацией BRAF V600E была достигнута регрессия метастазов в головном мозге у 39% и 31% больных, соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группах А и В составила 16,1 и 16,6 недель, соответственно, а медиана выживаемости – 33.1 и 31,4 недели, соответственно. У пациентов с мутацией BRAF V600K эффект лечения метастазов в головном мозге оказался ниже, 7% (у 1 из 15 пациентов) и 22% (у 4 из 18 пациентов) в группах A и B, соответственно. Таким образом, это исследование показало, что дабрафениб эффективен у больных с BRAF-мутированной меланомой с церебральными метастазами, в особенности у пациентов с BRAF V600E мутацией. Токсичность лечения оказалсь приемлимой. В РОНЦ им. Н. Н. Блохина эффект таргетной терапии дабра-фенибом оценен у 4 больных BRAF-мутированной меланомой с метастатическим поражением головного мозга. У 3 пациентов достигнута частичная регрессия в головном мозге, у 1 пациента – стабилизация болезни. У 3 пациентов длительность ремиссии составила 4 мес., у одного пациента – 7 мес. У 3 больных из 4 определялись также метастазы в других органах. При оценке эффекта в экстрацеребральных очагах зарегистрирована 1 полная регрессия, 1 частичная регрессия и 1 стабилизация. Исследование в настоящее время продолжается.

Пока в литературе нет данных об эффективности комбинированной таргетной терапии с включением ингбитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба у больных BRAF-мутированной меланомой с метастатическим поражением головного мозга, хотя эта схема лечения показала высокую эффективность и зарегистрирована для лечения больных диссеминированной меланомой с мутацией BRAF.

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина проводится исследование по изучению комбинированной таргетной терапия с включением ингбитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK трамети-ниба у больных меланомой с мутацией BRAF V600 и c метастатическим поражением головного мозга. Эффект лечения оценен у 11 пациентов с церебральными метастазами меланомы. У всех 11 больных (100%) выявлялись метастазы в других органах, экстракраниально. В 4 случаях (36,3%) достигнута частичная регрессия метастазов в головном мозге, в 3 (27,3%) случаях – стабилизация болезни. При оценке эффективности лечения метастазов в других органах зарегистрировано 6 частичных регрессий (54,5%) и 3 стабилизации (27,3%). Медиана времени до прогрессирования болезни составила 5,0 месяцев. Медиана общей выживаемости составила 8,0 месяцев.

Другой ингибитор BRAF вемурафениб изучался в одном из исследований у 24 ранее нелеченых пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и с наличием мутации BRAF V600 (54). При оценке эффекта у 7 из 19 пациентов с измеряемыми церебральными метастазами отмечена регрессия опухоли более чем на 30% и у трех была достигнута частичная регрессия. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 3,9 и 5,3 месяца, соответственно. Первые результаты исследования по II фазе по оценке эффективности вемурафениба у 146 пациентов диссеминированной меланомой с мутацией V600 BRAF и с метастазами в головном мозге были представлены в 2013 году (55). Группа 1 состояла из 90 пациентов с впервые выявленными метастазами меланомы в головном мозге, а в группу 2 были включены 56 пациентов с церебральными метастазами меланомы, у которых было отмечено прогрессирование после предшествующей локальной терапии. В обеих группах был достигнут примерно одинаковый эффект в головном мозге, 18% и 20%, соответственно. Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость составили 3,7 и 6,5 мес. в группе 1, и 4.0 и 6,4 мес. в группе 2, соответственно.

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина также проводится исследование по изучению ингбитора BRAF вемурафениба у больных меланомой с мутацией BRAF V600 и c метастатическим поражением головного мозга. Эффект лечения оценен у 18 пациентов с церебральными метастазами меланомы. У всех 18 больных (100%) выявлялись также метастазы в других органах. В 1 случае (5,6%) достигнута полная регрессия в головном мозге, у 7 больных (38,9%) достигнута частичная регрессия в головном мозге, у 9 (50,0%) – стабилизация болезни. При оценке эффекта лечения метастазов в других органах зарегистрировано 12 частичных регрессий (66,6%) и 6 стабилизаций (33,4%). Медиана времени до прогрессирования болезни составила 6,0 месяцев. Медиана общей выживаемости составила 8,0 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таргетная терапия улучшила выживаемость пациентов НМРЛ, раком молочной железы и меланомой с драйверными мутациями. У пациентов с метастазами в головном мозге таргетные препараты позволяют не только контролировать системный опухолевый процесс, но и достичь эффекта в лечении церебральных метастазов. Эффективность таргетной терапии при метастатическом поражении головного мозга по литературным данным, а также по результатам собственных исследований, достигает: 50–66% при HER2-позитивном раке молочной железы с медианой выживаемости больных до 17,5 месяцев, 30–44,5% при меланоме с мутацией V600E BRAF с медианой выживаемости больных до 8,0 месяцев, 76–87% при аденокарциноме легкого с мутациями EGFR с медианой выживаемости больных до 18–22 мес., 55–69% при аденокарциноме легкого с транслокацией ALK с медианой выживаемости от 15 мес. до 49,5 мес. На основании данных этих исследований можно предложить проведение таргетной терапии в качестве первой линии лечения как одну из возможных опций в лечении больных с множественным метастатическим поражением головного мозга. Новые таргетные препараты также показали обнадеживающие результаты в лечении метастазов в головном мозге, несмотря на наличие гематоэнцефалического барьера и эффлюкс-системы. За последние годы значительно улучшилось понимание биологии и механизмов метастатического поражения головного мозга, работы гематоэнцефалического барьера, проникновения противоопухолевых препаратов в ЦНС. В будущем, с появлением новых мишеней, активно развивающаяся таргетная терапия будет играть все более возрастающую роль в лечении церебральных метастазов (56, 57).