Таргетная терапия в лечении HER2-позитивного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее изученных онкологических заболеваний. Несмотря на успехи в его лечении, проблемы резистентности РМЖ к методам терапии остаются нерешенными. Известно, что лучевая терапия, а также химио- и гормонотерапия могут инициировать или усиливать экспрессию белков и связанные с ними механизмы, защищающие злокачественную клетку от гибели [5]. Одним из таких белков является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). В норме он регулирует межклеточное и клеточно-стромальное взаимодействие через трансдуктальную систему, контролирует клеточную выживаемость и пролиферацию, ангиогенез, адгезию [3]. Главный интерес вызывает EGFR тип 2 (HER2). Опухоли молочной железы с явлениями гиперэкспрессиии HER2 фактора отличаются агрессивным течением, ранним ме- тастазированием, в том числе и в головной мозг, резистентностью к химио- и гормонотерапии [2]. Первым таргетным препаратом, эффективно используемым для лечения HER2-позитивного РМЖ, стал Трастузумаб (герцептин). Герцептин – гуманизированное моноклональное антитело, которое высокоизбирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора HER2.

В настоящее время в России разрешено применение герцептина при метастатическом раке молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии, в комбинации с паклитакселом или доцетакселом. Комбинация герцептина и ингибиторов ароматазы одобрена для лечения больных МРМЖ с положительным статусом HER2 и гормональных рецепторов в постменопаузе. При ранних стадиях заболевания

Трастузумаб может применяться после стандартной (адъювантной) химиотерапии.

Проведено большое количество исследований по оценке эффективности герцептина при МРМЖ в монорежиме, в комбиниции с химио- и гормонотерапией. H0649g – одно из первых исследований по изучению монотерапии Трастузумабом, в которое были включены 222 пациентки. Независимой экспертной комиссией зарегистрировано 8 (4 %) случаев полной и 26 (12 %) случаев частичной ремиссии. Медиана времени до прогрессирования составила 3,1 мес, до развития резистентности – 2,4 мес, медиана выживаемости – 13 мес. В случаях положительного ответа на герцептин медиана времени до развития резистентности среди 34 пациенток составила 11 мес [7].

В ходе рандомизированного многоцентрового исследования H0648g выделено 469 больных, которым назначалась либо изолированная химиотерапия, либо в сочетании с Трастузумабом. Схема химиотерапии зависела от наличия или отсутствия предшествующей адъювантной терапии антрациклинами. При добавлении Трастузумаба к химиотерапии наблюдалось увеличение времени до прогрессирования – 7,4 против 4,6 мес (p<0,001), времени до развития резистентности – 6,9 против 4,5 мес (p<0,001), медианы выживаемости – 25,1 против 20,3 мес (p=0,046) [24].

Эффективность и безопасность комбинации Трастузумаба и таксанов подтверждены в исследованиях III фазы (M77001). В сравнительном исследовании изучена эффективность комбинации Трастузумаба + доцетаксел и монотерапии доцетакселом в качестве первой линии лечения. При использовании комбинации герцептин + доцетаксел наблюдалось улучшение следующих показателей (по сравнению с монотерапией доцетакселом): медиана времени до прогрессирования – 10,6 против 5,7 мес (p=0,0001), медиана выживаемости – 30,5 против 22,1 мес (p=0,0062). Медиана выживаемости в группе Трастузумаб + доцетаксел составила 30,5 мес, в группе доцетаксела с последующим назначением Трастузумаба после прогрессирования – 24,5 мес (48 % пациенток перешли на терапию герцептином), в группе монотерапии доцетакселом – 19,1 мес [24].

Доказано увеличение кардиотоксичности при совместном применении Трастузумаба с антра-циклинами, в связи с чем данная комбинация не разрешена FDA. Однако частота ответа достаточно высока, поэтому проведена серия исследований по изучению эффективности и безопасности данной комбинации препаратов. В аспекте безопасности для сердечной деятельности липосомальный доксорубицин обладает неоспоримым преимуществом по сравнению с обычным доксорубицином, что позволяет использовать его в комбинации с герцептином [27]. Высокоэффективным оказался режим комбинации винорелбина и герцептина в I линии терапии МРМЖ. Частота объективного ответа составила 78 % (82 % – у HER3+, 58 % – у HER2+) [14].

Кроме того, была изучена эффективность комбинации герцептина и кселоды. Время до прогрессирования составило 8,2 мес, в сравнении с применением кселоды в монорежиме – 5,6 мес, общая выживаемость – 25,5 и 20,4 мес, эффективность – 48,1 % и 27 % соответственно [19]. Международная группа по исследованию РМЖ (BCIRG) изучила эффективность комбинации доцетаксел + Трастузумаб с цисплатином или карбоплатином у больных с РМЖ HER2+. Больные получали в среднем по 6 курсов лечения, включающего доцетаксел и циспластин или карбоплатин в стандартном режиме. Частота объективного ответа составила 79 % и 56 %, медиана времени до прогрессирования – 9,9 и 12,7 мес соответственно [20].

Эффективность Трастузумаба при одновременном назначении с анастрозолом по сравнению с монотерапией анастрозолом (в качестве терапии I линии или гормональной терапии II линии) оценивали у больных с МРМЖ в рандомизированном открытом мультицентровом исследовании III фазы TAnDEM. Медиана выживаемости без прогрессирования была значительно выше среди больных, получавших Трастузумаб + анастрозол, по сравнению с теми, кто получал монотерапию анастрозо-лом – 4,8 мес по сравнению с 2,4 мес (p=0,0016). У больных (n=103), получавших Трастузумаб + анастрозол, отмечалось значительное увеличение медианы общей выживаемости (на 11,3 мес) по сравнению с теми, кто получал только анастро-зол [15]. Таким образом, полученные результаты позволили продолжить изучение использования герцептина в других режимах.

Следующим этапом в изучении таргетной терапии стало применение Трастузумаба в адъювантном режиме. Следует отметить 4 исследования:

NSABPB-31, BCIRG 006, NCCTG 9831, HERA Trial [10, 22, 23, 26]. Последнее является самым крупным, в него было включено 5102 больных. Это женщины с ранними стадиями HER2-позитивного РМЖ после оперативного лечения в комбинации с лучевой терапией или без нее и проведения не менее 4 курсов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Целью исследования была оценка преимуществ использования герцептина в качестве адъювантной терапии больных ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER2. Комбинированный промежуточный анализ исследований NSABR В-31 и NCCTD № 9831 основан на 619 событиях (3969 пациенток) [23]. В исследовании В-31 сравнивалась эффективность и безопасность режима АC, 4 курса, с последующим назначением паклитаксела каждые 3 нед, 4 курса (1-я группа), против аналогичного режима химиотерапии в комбинации с герцептином (еженедельный режим в течение года) (2-я группа). В исследовании NCCTD 9831 сравнивались три режима: группа А – комбинация АC, 4 курса, с последующим назначением паклитаксела еженедельно, 12 нед; группа В – аналогичный режим химиотерапии с последующим назначением герцептина в еженедельном режиме в течение года; группа С – аналогичный режим химиотерапии, однако герцептин назначался одновременно с паклитакселом (в еженедельном режиме 1 год). При комбинированном анализе 1-я группа и группа А входили в контрольную группу, 2-я группа и группа С – в группу терапии герцептином [21]. В международном многоцентровом рандомизированном исследовании BCIRG 006 (n=3222) контрольная группа получала адъювантную химиотерапию в режиме AC, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела, 4 курса (АC-Д); 2 группы – терапию с герцептином – АC, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела и герцептина в течение года (АC-ДГ) или доцетаксел + карбоплатин + герцептин (ДКГ) в течение года у больных с N+ или N– высокого риска [1, 4]. Проведенные ис- следования показали, что применение Герцептина в адъювантном режиме позволяет достоверно увеличить общую и безрецидивную выживаемость (таблица).

Нерешенными остаются вопросы оптимизации схем химиотерапии в комбинации с герцептином, назначение его параллельно либо последовательно с цитостатическими препаратами, длительность адъювантного применения Трастузумаба, проблемы резистентности. Таким образом, полученные результаты позволили продолжить исследования по изучению использования Герцептина в лечении ранних форм РМЖ.

Актуальным остается вопрос неоадъювантного применения Герцептина в лечении раннего РМЖ. В 2007 г. на ASCO доложены предварительные результаты международного рандомизированного исследования NOAH (NeOAdjuvantHerceptin). В исследование включены 228 больных местнораспространенным РМЖ с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ – 3+ или FISH+), подтвержденной в центральной лаборатории. Больные с гиперэкспрессией HER2 получали 3 курса химиотерапии АТ (доксорубицин + паклитаксел) + 4 курса монотерапии паклитакселом + 3 курса CMF с (n=115) или без (n=113) герцептина, каждые 3 нед в течение года) до операции. Кроме того, в исследовании была контрольная группа больных (n=99) с местнораспространенным HER2-отрицательным РМЖ (с аналогичной химиотерапией). Добавление Герцептина к химиотерапии при местнораспространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER2 позволило значительно увеличить не только общую эффективность – 81 % против 73 %, но и частоту полной морфологической ремиссии – 43 % против 23 % (р=0,002). У больных с HER2-отрицательным РМЖ общая эффективность составила 66 %, частота полной морфологической ремиссии –17 % [10–12].

Проведено исследование по изучению тройной комбинации с включением доцетаксела, карбоплатина и герцептина в стандартных дозах каждые 3

результаты адъювантного применения Трастузумаба

Таблица

нед при местнораспространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER2 у 40 больных. Все больные получали 6 курсов химиотерапии. Частота полной морфологической ремиссии в первичной опухоли и аксиллярных лимфоузлах составила 41 % [9]. В исследование W. Lybaert et al. [18] включена 71 больная местнораспространенным РМЖ с гиперэкспрессией HER2. В режим лечения входило проведение 6 курсов химиотерапии: капецитабин + доцетаксел ± герцептин каждые 3 нед (46 больных получали лечение без герцептина, 25 – с герцептином). Клиническая эффективность в группе терапии без герцептина составила 91 %, в группе с герцептином – 100 %. Частота полной морфологической ремиссии в группе без герцептина – 9 %, в группе с герцептином – 45 %.

Активно изучается необходимость интенсификации режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с герцептином при местнораспространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER2. В клинике MD Anderson проведено небольшое рандомизированное исследование, в котором больные получали паклитаксел 4 цикла, затем 4 цикла FECс/ без трастузумаба в еженедельном режиме. Первый промежуточный анализ выполнен после набора 42 больных, частота полной морфологической ремиссии в группе терапии с герцептином составила 65 % против 23 % в контрольной группе. С учетом впечатляющих результатов, полученных в группе с герцептином, набор пациентов в контрольную группу был закрыт из этических соображений. В дальнейшем были включены еще 22 больные, получавшие химиотерапию в комбинации с герцептином. Общая частота полного морфологического регресса опухоли у больных, получавших химиотерапию в комбинации с герцептином, составила 60 % [6]. В другом исследовании изучалась комбинация доцетаксела и винорелбина каждые 2 нед с профилактикой Г-КСФ и антибиотиками + герцептин в еженедельном режиме. В исследование была включена 31 больная РМЖ IIb–III стадий с гиперэкспрессией HER2, которые получали 6 циклов химиотерапии, затем выполнялась операция, в качестве адъювантной химиотерапии применялся режим АС 4 курса. Лучевая терапия назначалась после завершения адъювантной химиотерапии по клиническим показаниям. Общая клиническая эффективность составила 94 %, полный морфологический регресс опухоли – 39 %. При медиане наблюдения 25 мес безрецидивная и общая выживаемость составила 83,9 % и 96,8 % соответственно [16]. Также проведено исследование по изучению эффективности комбинации Трастузумаба (еженедельно) с винорельбином при РМЖ II–III стадий с гиперэкспрессией HER2. Лечение получали 39 больных в течение 12 нед. Частота объективного клинического эффекта составила 88 %, полная морфологическая ремиссия –19 % [13].

В настоящее время таргетная терапия является наиболее перспективным направлением в онкологии, так как с ее помощью удается реализовать воздействие на определяющие механизмы развития опухолевого процесса с минимизацией повреждений здоровых тканей. В мире разработан ряд новых таргетных препаратов для лечения РМЖ, среди них лапатиниб, пертузумаб, T-DM1, нератиниб, афатиниб. В настоящее время продолжается одно из крупных исследований Cleopatra по мультитаргетной терапии герцептина в сочетании с пертузумабом [25]. Промежуточный анализ показал высокую эффективность данной схемы в лечении МРМЖ в первой линии химиотерапии. Продолжаются исследования по изучению T-DM1 в сочетании с пертузумабом, лапатиниб + капецита-бин в исследовании EMILIA [8, 17]. Продолжаются исследования I и II фазы по изучению нератиниба и афатиниба в сочетании с химио-, гормоно- и таргет-ной терапией. С учетом тяжести патологии РМЖ эти исследования имеют огромное значение, и их результатов ждут тысячи пациентов и врачей. В рамках исследований, проводимых в центре, разрабатываются оптимальные схемы полихимиотераии в комбинации с Трастузумабом для лечения больных местнораспространенным РМЖ, исследуется рациональность длительного использования герцептина в адъювантном режиме, комбинации его с другими таргетными препаратами. Одним из основных направлений выбрана разработка высокоэффективных схем лечения местнораспространенных HER2-позитивных форм РМЖ с применением химиотерапии, Трастузумаба и нетрадиционных схем лучевой терапии. Надеемся, что полученные результаты позволят улучшить показатели безрецидивной, общей выживаемости, повысить качество жизни пациентов.